重组人脑利钠肽的临床应用进展

Application Progress of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide in Clinical Practice

摘要: 重组人脑利钠肽(Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide, rhBNP)是通过人工重组技术合成的一种外源性肽，可以发挥与内源性脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)相似生理作用，如促进肾脏排水排钠、扩张血管降低血压、减少心脏前后负荷、抑制肾上腺素系统从而延缓心肌重构和维持血流动力学稳定。自从rhBNP被纳入到心力衰竭防治指南以来，国内外对于其的研究不断加深，本文将简要介绍rhBNP的最新研究动态，以期为临床治疗提供借鉴。

Abstract: Recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) is an exogenous peptide synthesized through recombinant technology that can exert physiological effects similar to endogenous brain natriuretic peptide (BNP). These effects include promoting renal water and sodium excretion, dilating blood vessels to lower blood pressure, reducing cardiac preload and afterload, inhibiting the adrenergic system to delay myocardial remodeling, and maintaining hemodynamic stability. Since the inclusion of rhBNP in the guidelines for the prevention and treatment of heart failure, research on it has deepened both domestically and internationally. This article will briefly introduce the latest research dynamics of rhBNP, aiming to provide a reference for clinical treatment.

1. 引言

人工合成的rhBNP (由DNA重组技术制造)具有与天然BNP相似的氨基酸顺序、结构形态及功能特性。它的主要作用机制是通过与体内相应的受体结合，提高环磷酸鸟苷浓度，从而调节血管系统和心脏血流动力学的失衡，提高心脏泵血能力，抑制交感神经兴奋性和心肌重塑。此外，它还能开放心肌细胞上的三磷酸腺苷敏感性钾通道(ATP-Sensitive Potassium Channel, KATP)，从而促进线粒体代谢，提高心肌细胞对ATP的利用 [1] [2] 。rhBNP又称奈西立肽，自2001年起已获美国联邦药品管理局(FDA)批准用于治疗急性失代偿充血性心力衰竭，并于2005年被欧洲心脏病学会(ESC)在急性失代偿性心力衰竭治疗指南中推荐。在我国，rhBNP于2017年7月被纳入《中国国家报销药品目录》，之后在全国范围内的心衰患者中得到广泛应用(用法用量：负荷剂量1.5~2.0 μg/kg静脉注射，维持剂量0.0075~0.01 μg/kg∙min持续静脉滴注3天)。近年来也逐渐有研究报道了rhBNP在改善心脏手术患者的预后、抑制术后炎症反应、保护心衰患者肾功能等方面的作用 [3] 。本文主要探讨目前rhBNP在心力衰竭治疗中的研究进展，以及rhBNP在心脏手术围术期、联合用药中的临床应用。

2. rhBNP在心脏手术围术期中的应用

2.1. 降低术后心房颤动发生率

术后心房颤动(Postoperative Atrial Fibrillation, POAF)是一种常见心脏手术患者术后并发症，也是目前最常见的继发性心房颤动，约有三分之一的心脏手术患者术后会出现POAF [4] [5] 。Yangyan Wei [6] 等人在一项回顾性分析中纳入了1153例行冠状动脉旁路移植术(Coronary Artery Bypass Grafting, CABG)的患者，将患者分为接受rhBNP治疗组和未接受rhBNP治疗组，结果显示接受rhBNP治疗组的POAF发生率明显低于未接受rhBNP治疗组(18.9% vs.37.2%, OR = 0.393, 95% CI 0.183~0.845, P = 0.017)，且rhBNP与术后低血压、死亡率或室性心律失常无关。申恂 [7] 等人的研究也表明rhBNP治疗心力衰竭伴房颤效果确切，可促进房颤心律转为窦性心律，不良反应发生率低。尽管目前研究存在样本量小、随访时间较短等局限性，但仍为rhBNP在临床上的应用提供了新的方向，关于rhBNP预防POAF发生、转复窦律的确切功能值得进一步研究。

2.2. 保护心脏术后患者肾功能

Vandeursen [8] 等人曾将7141名心衰患者随机分配到接受rhBNP治疗组和安慰剂治疗组，记录入院至出院后30天的血肌酐值，结果显示rhBNP组和安慰剂组住院期间肾功能恶化的风险相似(rhBNP组14.1%，对照组12.8%)，表明标准剂量和小剂量rhBNP可能对肾功能没有影响。但随着rhBNP近年在临床的广泛应用，其保护术后肾功能的作用也逐渐被人发现。急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是CABG的常见并发症。胡星 [9] 等的研究纳入了123例接受CABG或OPCABG手术的患者，观察组在术后予持续静泵rhBNP 48小时。结果显示，观察组术后AKI发生率较对照组显著降低(观察组48.1%，对照组70.4%)。Wang [10] 等对1965名CABG术后患者的研究显示，rhBNP可促进术后患者肌酐清除，增加尿量，从而保护其肾功能。冯俊 [11] 等人对急性心肌梗死并行直接经皮冠状动脉介入术(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)患者的研究显示，术前静脉应用rhBNP的患者48、72小时肾小球滤过率明显高于对照组患者，证实了rhBNP对心脏手术患者具有良好的肾脏保护作用。赵玲 [12] 等人进一步研究发现，急诊PCI即刻开始使用rhBNP的患者术后48小时、1周的尿素氮和血肌酐水平显著低于PCI术后24小时开始使用rhBNP的患者，说明早期使用重组人脑利钠肽能更加显著改善PCI患者的肾功能指标。

3. 心力衰竭治疗中的应用

3.1. 急性心力衰竭治疗中的应用

Wang [13] 及其团队在研究中纳入了136名急性心肌梗死患者，将他们随机分为两组。对照组患者均接受常规治疗，包括抗血小板药物、肝素或低分子肝素抗凝、他汀类药物、硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂。实验组患者在常规治疗基础上，接受了rhBNP治疗，给药剂量为1.5 μg/kg，以匀速静脉注射90秒，然后以0.0075~0.0150 μg/(kg∙min)的速度持续静脉滴注72小时。研究结果显示，在治疗前，两组患者的血管扩张功能(Flow-Mediated Dilation, FMD)、血清一氧化氮(NO)和内皮素-1水平没有显著差异；而在治疗后，实验组的FMD水平和血清NO水平均明显高于对照组，内皮素-1水平低于对照组，且具有统计学意义。急性心肌梗死病理机制主要是由冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致冠状动脉内血栓形成，进而诱发心肌急性缺血、缺氧、坏死，并伴有炎症细胞的浸润 [14] 。冠状动脉内皮功能受损是急性心肌梗死的最初诱因，血管内皮功能可维持血管环境的稳定，降低血小板聚集和血栓形成率。急性心肌梗死患者发生心力衰竭时，机体的氧化应激反应会增强。NO是体内氧化还原反应的参与者之一，它能增强纤溶酶原激活剂的活性，扩张血管；内皮素-1则是一种由血管内皮细胞产生的强效血管收缩肽，其浓度可用来评估血管壁受损的情况 [15] 。Wang等的研究证实了rhBNP可通过改善FMD、增加血液中NO的含量、降低内皮素-1的水平，从而改善急性心肌梗死患者的血管内皮功能。这一研究发现对临床上急性心梗患者的心衰治疗、预后改善具有重大意义。

3.2. 慢性心力衰竭治疗中的应用

过去的研究表明 [16] ，短期使用rhBNP对急性失代偿性心衰患者有好处，但无法明显改善预后。但近年对实验性慢性心力衰竭大鼠研究结果表明 [17] ，皮下注射低剂量或高剂量rhBNP1个月后，大鼠的血流动力学得到改善，射血分数显著增加，这提示rhBNP对慢性心衰也有一定治疗效果。Li [18] 等人的研究将102名慢性心力衰竭患者随机分为对照组和观察组，每组51人。对照组患者接受为期3天的标准心衰治疗，包括口服酒石酸美托洛尔片、螺内酯等，而观察组患者则在相同的时间段内接受rhBNP注射，同时接受标准心衰治疗。结果表明，rhBNP在心力衰竭的总体临床疗效和生活质量方面均优于标准心衰治疗，并进一步显著改善了心脏和炎症生物标志物，如血清超敏C反应蛋白、氨基末端脑利钠肽前体和肌钙蛋白I水平。此外，心脏功能也得到了改善，左心室射血分数和每搏量明显增加。且两组患者的不良反应发生率并无显著差异。尽管此项研究取得了颇具临床意义的结果，但仍有一些局限性需要强调。首先，rhBNP仅用于少数LVEF降低(即£40%)的患者。其次，用药时间短(即3天)，且没有随访，缺乏3天后的安全性和有效性数据。总之，rhBNP是一种很有前景的慢性心衰治疗方法，仍需要进行大型多中心随机对照试验，研究rhBNP对慢性心衰患者的安全性和有效性。

4. 药物的联合应用

4.1. rhBNP联合托伐普坦治疗重症心力衰竭

托伐普坦是非肽类血管加压素V2受体拮抗剂，作为一种新型的利尿剂，可作用于肾小管远端且不增加利尿过程中的电解质流失。Yang [19] 等的研究探讨了rhBNP联合托伐普坦对重症心力衰竭患者心、肾功能和血清炎症因子的影响。这项回顾性研究纳入了90名重症心力衰竭患者，使用托伐普坦片治疗的患者被分配到对照组，使用rhBNP联合托伐普坦治疗的患者被分配到观察组。两组患者治疗后炎症因子水平均有所下降，观察组的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-33和细胞间粘附因子-1水平低于对照组。观察组的口干、恶心、多尿、低血压和头痛等不良反应发生率低于对照组，且治疗后肾功能总体上没有恶化，证实了rhBNP联合托伐普坦片的安全性。分析表明，rhBNP联合托伐普坦能迅速改善重症心衰患者的呼吸困难，增加尿液排泄，减轻患者体重，改善高血容量的症状和体征。与单独使用托伐普坦相比，联合用药可取得更好的临床疗效。

4.2. rhBNP联合硝普钠治疗急性心力衰竭

硝普钠作为一种血管扩张剂，可快速释放NO并降低血压。Wei [20] 等证实了rhBNP在急性心力衰竭的短期疗效方面优于硝普钠，并报道rhBNP可改善血流动力学和心功能、降低炎性细胞因子水平。此外，Peng Yang [21] 等的研究表明，与单用硝普钠或rhBNP相比，rhBNP与硝普钠联合用药可提高患者尿量，从而降低肺动脉压、减轻心脏前后负荷、改善心功能分级、抑制炎性细胞因子的表达、发挥抗炎作用、加速心肌损伤后的愈合、迅速改善呼吸困难，进而缓解临床症状。与此同时，联合疗法的不良反应发生率明显较低。总之，与单用硝普钠相比，rhBNP联合硝普钠治疗急性心力衰竭更有效，联合疗法有进一步应用于临床的潜力。

4.3. rhBNP联合左西孟旦治疗急性心力衰竭

左西孟旦是一种钙离子增敏剂，可增加心肌收缩力，提高心输出量，从而缓解心力衰竭症状。周波 [22] 等采取随机单盲研究共纳入了100例急性心衰患者，患者被随机分为对照组、左西孟旦组、rhBNP组和联合治疗组(每组25例)，主要观察各组患者的NYHA分级。结果显示，在开始给药后的第1天、3天、5天和9天，联合组的临床有效性显着高于对照组。与单药组相比，虽然联合组的治疗优势在第3天达到最大值后开始降低，但6月后的随访联合治疗组在再住院率方面仍比对照组及单药组更低。这表明相对于单独应用rhBNP或左西孟旦，联合用药能改善急性心力衰竭患者的远期预后。

5. 结语

BNP作为心衰发病机制中的关键神经体液因子，其重要性不容忽视。BNP能降低心脏的前后负荷、促进排水排钠，拮抗肾素–血管紧张素系统和交感神经系统的过度激活，且BNP不影响心率及心肌收缩力，因此不会增加心脏做功和心肌耗氧量，这些特点使之在心衰治疗比传统药物更具优势。rhBNP可弥补心衰失代偿时内源性BNP的不足，在心衰治疗中发挥重要作用。随着研究的不断深入，rhBNP在保护肾功能、预防术后房颤以及联合其他药物增强治疗效果等方面的作用被逐渐发现，有望在临床上获得更广泛应用。

NOTES

^*通讯作者。