摘要: 目的：构建住院老年患者轻度认知功能障碍的临床预测模型，对早期轻度认知功能障碍患者识别提供依据。方法：便利抽样法选取2022年1月~2023年4月在新疆医科大学第一附属医院住院的老年患者1019例，将其按7:3比例随机分为建模队列(n = 713)和验证队列(n = 306)，采用一般资料、体格检查、量表评定，MCI相关指标诊断对其进行调查。随机森林算法结果进行重要性变量排序，构建LASSO回归分析建模队列，基于logistic回归结果构建住院老年患者MCI的列线图，同时对模型进行校准，同时验证模型效益。结果：本研究MCI检出率21.6% (220/1019)，男性22.5% (106/472)、女性20.8% (114/547)，单因素分析得到17个差异变量，LASSO回归分析当lambda.min值为0.005607618时误差最小，对应的影响因素数目为8个，重要性排序居前8位的自变量为年龄、日常生活能力评分、文化程度、Morse跌倒风险评分高风险、营养风险、用药种数、吸烟、职业，多因素逐步logistics回归，最终得到3个影响因素：年龄、日常生活能力评分、文化程度(P < 0.05)。构建住院老年MCI患者的临床预测模型并绘制列线图。构建训练组和验证组列线图的ROC曲线AUC大小分别为0.933 (95% CI: 0.913~0.953)和0.929 (95% CI: 0.896~0.961)，通过Hosmer-Lemeshow检验显示训练组P = 0.919，验证组P = 0.726 (均 > 0.05)，两组拟合优度较好，该列线图模型具有良好的校准度。结论：基于住院老年患者MCI的影响因素构建临床预测模型，年龄增加、日常生活能力下降、受教育年限较少(3项指标)明显增加老年人发生MCI的风险。经过系列验证提示该模型的训练组和验证组均具有净收益范围，一致性和预测效能较好，为临床医务人员早期筛查MCI提供依据。
Abstract:
Objective: To construct a clinical prediction model of mild cognitive dysfunction in hospitalized elderly patients, and to provide evidence for early identification of patients with mild cognitive dysfunction. Methods: A total of 1019 elderly patients hospitalized in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2022 to April 2023 were randomly divided into a modeling cohort (n = 713) and a validation cohort (n = 306) according to a ratio of 7:3 by convenient sampling method. General data, physical examination, scale evaluation and MCI related index diagnosis were used to investigate the patients. Rank the importance variables of the results of random forest algorithm, build a LASSO regression analysis modeling cohort, and build a Normogram of MCI for hospitalized elderly patients based on the logistic regression results. At the same time, calibrate the model and verify the benefit of the model. Results: In this study, the detection rate of MCI was 21.6% (220/1019), male 22.5% (106/472), female 20.8% (114/547). Univariate analysis obtained 17 difference variables, and LASSO regression analysis had the smallest error when lambda.min value was 0.005607618. The corresponding number of influencing factors is 8, and the top 8 independent variables in the order of importance are age, daily living ability score, education level, Morse fall risk score, high risk, nutritional risk, number of drugs, smoking and occupation. Multi-factor logistics regression is carried out, and finally 3 influencing factors are obtained: Age, daily living ability score, education level (P < 0.05). The clinical prediction model of hospitalized elderly patients with MCI was constructed and the nomogram was drawn. The ROC curve AUC sizes of the training group and the verification group were 0.933 (95% CI: 0.913~0.953) and 0.929 (95% CI: 0.896~0.961), respectively. Hosmer-Lemeshow test showed that P = 0.919 in the training group. Verification group P = 0.726 (all > 0.05), the two groups of goodness of fit is good, the column-line model has a good calibration degree. Conclusion: A clinical prediction model was built based on the influencing factors of MCI in hospitalized elderly patients. The risk of MCI in elderly patients was significantly increased by increasing age, decreasing ability of daily living and less years of education (3 indicators). A series of validations indicated that both the training group and the verification group of the model had a net benefit range, good consistency and prediction efficiency, which provided a basis for early screening of MCI by clinical staff.
1. 引言
随着人口老龄化一步加重，老年健康问题受到国内外专家学者的重点关注。我国痴呆患病人数占全球1/4，其中阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease, AD)占痴呆的60%~80%，是老年人失能和死亡的主要原因。最新专家共识报告 [1] ，我国60岁以上人群中有983万AD患者、3877万轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)患者，且随着人口老龄化，我国已成为全球AD患者数增速最快的国家之一，AD防治是一个世界性难题，首要原因在于难以早期发现早期诊断，我国综合医院门诊早期痴呆诊断率仅为0.1%。MCI患者是AD的高危人群，发展为AD的概率是未患MCI人群的10倍。
MCI是正常老化到痴呆之间的过渡状态，同时也是痴呆防治的重要“干预窗口期” [2] [3] 。目前针对住院老年患者MCI的风险预测模型研究较少，为了使MCI的早期预防成为可能，本研究调查住院老年患者MCI现状并分析其影响因素，构建发生MCI的风险预测模型，为医护人员进行早期筛查和干预提供参考。
2. 对象与方法
2.1. 研究对象
2022年1月~2023年4月在新疆医科大学第一附属医院老年病科住院的老年患者采用便利抽样法进行调查研究。纳入标准：1) 年龄 ≥ 60岁；2) 一般情况良好；3) 能够配合完成问卷调查。排除标准：1) 严重认知障碍无法交流；2) 有严重的心、脑血管疾病或晚期肿瘤；3) 由于视力及听力障碍无法完成调查者；4) 长期卧床者。参照《中国老年人认知障碍诊治流程专家建议》中MCI的诊断标准 [4] ，研究对象分为非MCI组(n = 799)和MCI组(n = 220)，本研究通过了新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准，所有调查对象均知情同意。
2.2. 研究方法
2.2.1. 病史资料
通过查阅病历和询问病史，记录所有受试者生化检查、住院疾病诊断资料。
2.2.2. 问卷调查
问卷包括以下内容：1) 一般人口学资料调查表：性别、年龄、文化程度、职业、婚姻、居住情况、生活方式(是否吸烟、饮酒)。2) 简易智能量表(Mini-Mental State Examination, MMSE) [5] ，评估研究对象的时间定向、地点定向、即刻记忆、注意与计算能力、语言能力及视空间能力，共30个条目，总分(范围为0~30分)，得分越低表明认知功能越差。3) 蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognition Assessment, Mo CA)，共评估8个认知领域(视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向)，用以评估患者的整体认知功能。总分(范围为0~30分)，得分越低，认知障碍越严重。4) 日常生活能力评定(Activity of Daily Living, ADL)量表 [6] ：使用Barthel指数进行日产生活能力进行了评价，共包括进食、洗澡等10项评估，总分为100分，超过60分的人群被认为基本生活可自理，低于60分认为生活需要帮助。5) Morse跌倒风险评估量表 [7] ：表该量表测试内容包括跌倒史、超过1个医学诊断、行走辅助、静脉注射治疗或留置套管针、步态、认知状态。总分125分，评分 > 45分为跌倒高风险。6) Fried衰弱量表 [8] ：包括5项内容：① 体质量下降：近半年内体质量下降 > 5% (非节食或运动)；② 步速减慢：步行4.5 m，≥7 s；③ 握力降低：男性 < 28 kg，女性 < 18 kg；④ 躯体活动下降：男性每周散步 < 2.5 h，女性每周散步 < 2 h；⑤ 疲乏：过去1周内>3 d觉得自己做任何事情都费劲或缺乏干劲。总分0~5分，0分为无衰弱，1~2分为衰弱前期，3~5分为衰弱。
2.2.3. 统计分析
SPSS25.0和R4.3.1软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用(x ± s)表示，两组间比较方差齐采用独立样本t检验，方差不齐采用独立样本t'检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。R软件进行随机森林模型分析，单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入随机森林模型，得出变量重要性评分并排序，采用套索(The Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO)回归分析进行变量选择。筛选出的变量运用多因素logistics回归进行多因素分析，采用逐步法确定住院老年患者发生MCI的危险因素，利用一致性指数(Concordance-Index, C-Index)，受试者工作特征(Receiver Operator Characteristic, ROC)曲线，ROC曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)、Calibration校正曲线及决策曲线(Decision Curve Analysis, DCA)对模型的鉴别、校准以及临床应用进行评估，并利用验证队列对模型进行验证。
3. 结果
3.1. 研究对象的一般情况
共纳入研究对象1019例，年龄60~99岁，平均年龄(73.3 ± 8.2)岁，男性472例、女性547例。住院老年患者MCI检出率为21.6% (220/1019)，男性22.5% (106/472)、女性20.8% (114/547)，依据是否患有MCI，将患者分为MCI组(n = 220)和非MCI组(n = 799)，见表1。
3.2. MCI与非MCI组患者一般资料及问卷调查、量表评估、慢性病、生化指标比较
两组患者一般资料及问卷调查中年龄MCI组82.98 ± 5.34高于正常组70.62 ± 6.75，差异有统计学意义(P < 0.001)；BMI组MCI组24 ± 4.07低于正常组25.56 ± 3.95，差异有统计学意义(P < 0.001)；文化程度文盲的MCI检出率(51.3%)高于小学(32.5%)和中学及以上(15.7%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；职业体力劳动的MCI检出率(24.5%)高于脑力劳动(14.2%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；婚姻未婚/离婚/丧偶组的MCI检出率(39.1%)高于已婚组(17.1%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；居住情况的养老院机构MCI检出率(45.9%)高于独居(20.7%)和家人合住(20.7%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；吸烟的MCI检出率(27.2%)低于不吸烟(20.1%)，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表1。量表评估中日常生活能力评分中度依赖的MCI检出率(67.3%)高于重度依赖(65.7%)、轻度依赖(30.5%)、无依赖(6.0%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；Morse跌倒风险评分高风险MCI检出率(27.2%)高于无高风险(5.9%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；Fried衰弱量表评分衰弱综合征的MCI检出率(39.6%)高于正常组(17.3%)、衰弱前期(16.2%)，差异有统计学意义(P < 0.001)，见表2。用药种数(种) MCI组6.58 ± 2.74高于正常组5.94 ± 2.42，差异有统计学意义(P < 0.001)；高血脂的MCI检出率(15.6%)低于未患高血脂(23.4%)，差异有统计学意义(P < 0.05)；冠心病的MCI检出率(24.9%)高于未患冠心病(16.4%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；脑血管病的MCI检出率(25.3%)高于未患脑血管病(18.7%)，差异有统计学意义(P < 0.05)；慢性阻塞性肺疾病的MCI检出率(30.2%)低于未患慢性阻塞性肺疾病(18.6%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；慢性肾功能不全的MCI检出率(36.3%)低于未患慢性肾功能不全(20.3%)，差异有统计学意义(P < 0.001)；营养风险的MCI检出率(34.7%)低于未患营养风险(17.0%)，差异有统计学意义(P < 0.001)，见表3。
Table 1. Comparison of general data of elderly hospitalized patients in MCI and non-MCI groups (n = 1019)
表1. MCI与非MCI组老年住院患者一般资料的比较(n = 1019)
Table 2. Comparison of scale assessment results of elderly hospitalized patients in MCI and non-MCI groups (n = 1019)
表2. MCI与非MCI组老年住院患者量表评估结果的比较(n = 1019)
Table 3. Comparison of chronic diseases among hospitalized elderly patients in MCI and non-MCI groups (n = 1019)
表3. MCI与非MCI组老年住院患者慢性病比较(n = 1019)
3.3. MCI患者影响因素的筛选
3.3.1. MCI变量的重要性排序
以MCI为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入随机森林模型。各个变量相关性见图1，方差膨胀因子(Variance Inflation Factor, VIF)均 < 2，容忍度均远 > 0.1，纳入的自变量不存在多重共线性，见图2。利用R中“Random Forest”程序包输出结果 [9] ，%IncMSE (Increase in Mean Squared Error)为精度平均减小值，%IncMSE越大，说明变量在影响因素中的重要性也越高 [10] 。随机森林模型结果显示，变量重要性从高到低依次为：年龄、日常生活能力评分、文化程度、Morse跌倒风险评分高风险、营养风险、用药种数、吸烟、职业、脑血管病、高血脂、冠心病、居住情况、BMI、婚姻、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全、Fried衰弱量表评分，见图3。
Figure 1. Correlation diagram of each variable
图1. 各个变量相关图
Figure 2. Variance inflation factor diagram
图2. 方差膨胀因子图
Figure 3. Ranking the importance of MCI affecting hospitalized elderly patients
图3. 影响住院老年患者MCI的重要性排序
3.3.2. 变量筛选
根据变量重要性排序结果，R软件中glmnet函数包对单因素分析中差异的17个变量进行套索(The Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO)方法结合既往文献证据筛选关键的影响变量 [11] ，详见图4。图中右图左侧垂直的灰线代表lambda.min，右侧垂直的灰线代表lambda.1se。在[lambda.min, lambda.1se]区间内模型的偏差变动幅度最小 [12] 。当lambda.min值为0.005607618时，误差最小所对应的影响因素数目为8个。因此，将排名居前8位的年龄、日常生活能力评分、文化程度、Morse跌倒风险评分高风险、营养风险、用药种数、吸烟、职业纳入多因素logistics回归分析。
(a)
(b)
Figure 4. Variable filtering by LASSO regression
图4. LASSO回归进行变量筛选
3.4. MCI影响因素的多因素Logistics回归分析
以MCI作为因变量，以随机森林模型筛选出的重要性居前8位为自变量，进行多因素logistics回归分析。结果显示，年龄、日常生活能力评分、文化程度是住院老年MCI患者的主要影响因素(P < 0.05)，详见图5。
Figure 5. Forest diagram of logistics regression analysis
图5. Logistics回归分析森林图
3.5. MCI风险临床预测模型列线图
列线图顶端评分标尺(默认为0~100分)，每一变量通过垂直线获得对应的积分，然后所有变量的积分累积得到总分，总分线在列线图底部的预测线上得到相应的预测风险值。见图6。
Figure 6. Nomogram of clinical prediction model of MCI in elderly hospitalized patients
图6. 老年住院患者MCI的临床预测模型列线图
3.6. 列线图区分度
训练组列线图模型的AUC大小及95%置信区间为0.933 (95% CI: 0.913~0.953)，C-Index = 0.929，有较高准确性。其最佳临界点为0.300，对应的特异性为0.873，灵敏度为0.856。验证组构建列线图模型的AUC大小及95%置信区间为0.929 (95% CI: 0.896~0.961)，C-Index = 0.922，有较高准确性。其最佳临界点为0.339，对应的特异性为0.875，灵敏度为0.878 (见图7)。
(a) 
(b)
Figure 7. ROC curves constructed by training group and validation group models
图7. 训练组和验证组模型构建的ROC曲线
3.7. 列线图校准度
住院老年患者MCI的列线图实际曲线、Bootstrapping校正曲线与理想曲线非常接近，说明模型的预测能力优良。通过Hosmer-Lemeshow检验显示训练组P = 0.919优于验证组P = 0.726，均 > 0.05，两组拟合优度较好，该临床预测模型有良好的校准度(见图8，X轴表示列线图预测MCI的概率，Y轴表示MCI发生的实际概率)。
(a)
(b)
Figure 8. Calibration curves of the training group and verification group models
图8. 训练组和验证组模型构建的校准曲线
3.8. 临床决策曲线
图9中的上图显示当训练组患者列线图模型阈概率值设定为30%~100%，净获益范围为0%~95%。下图则显示验证组患者列线图模型阈概率值为30%~100%时，净获益范围为0%~95%。两种类型的住院老年MCI模型均有净收益范围，模型具有临床价值。这一结论显示了列线图模型在住院老年MCI患者预测方面的临床应用价值(决策曲线的X轴为阈概率，Y轴为每个阈概率对应的净获益)。
(a)
(b)
Figure 9. Clinical decision curves constructed by training group and validation group models
图9. 训练组和验证组模型构建的临床决策曲线
4. 讨论
Alex Ward研究发现 [13] ，全球范围内60岁以上人口有高达42.0%受MCI影响。近年来，国内外专家学者均开展了MCI患病率的流行病学调查研究，研究显示老年人群中MCI的发生率为13%~50.15% [14] ，国内外研究均发现MCI患病率有逐年提高的趋势 [1] ；本研究基于住院老年患者调查研究，MCI检出率为21.6% (220/1019)，男性22.5% (106/472)、女性20.8% (114/547)，与夏艳秋等 [15] 基于综合医院老年住院患者MCI检出率24.05%结果一致，高于贾龙飞等 [14] 研究报告中国60岁及以上老年人MCI的总体患病率15.5%，低于叶青芳等 [16] 中青年高血压住院患者MCI的检出率37.56%。
国内外专家共识已证实高龄是老年人MCI的危险因素，MCI患病率随之年龄的增加而增加 [17] 。Longfei Jia [14] 一项大型老年人群研究证实，MCI的患病率在60~69岁人群中为11.9%、70~79岁为19.3%、80~89岁为24.4%，90岁或以上为33.1%。本研究年龄每增加一岁，MCI的患病风险增加1.34倍[OR = 1.34, 95% CI (1.28, 1.41)]与前者结果一致。可能原因为：1) 随着年龄增加，与认知功能有关的区域脑内侧前额叶皮层的灰质萎缩，2) 老年人身体各器官和组织也都发生了退行性变，这也间接导致MCI的发生 [18] 。
日常生活能力是反映老年人生活质量的重要指标，其水平的高低对MCI具有重要的影响，日常生活能力与MIC两者互为因果关系。贾丛康 [19] 等研究发现认知功能障碍患者日常活动能力必然要低，反之日常活动能力低会增加认知功能障碍的发生率。认知功能障碍的患者的日常生活能力受多种因素影响，不仅与认知功能下降有关系，与患者的年龄、自身基础疾病等也有密切关系 [20] 。潘惠英等 [21] 研究发现，日常生活能力量表得分低者的生活质量越差，本研究发现日常生活能力评分中度依赖相对于无依赖发生MCI风险为4.84倍(OR = 4.84, 95% CI: 1.91~12.56)；重度依赖相对于无依赖发生MCI风险为5.79倍(OR = 5.79, 95% CI: 2.06~16.94)，依赖程度越高，量表得分越低，MCI发生风险更高，结果同前者研究结果一致。可以因为以下原因：1) MCI患者复杂社会功能存在一定程度的损害，日常生活能力下降，躯体功能继而下降，患者完成相同日常活动所消耗的时间明显长于正常老年人。2) 相关研究表明，日常生活能力下降损伤可能会导致认知功能域的细微缺陷 [22] [23] 。Bronnick K等 [24] 研究发现，注意力的下降和日常生活活动能力损伤密切相关。3) 日常生活活动能力损伤和认知功能特定功能域障碍之间的密切相关。Paula等 [25] 关于认知功能域和日常生活活动能力的损伤研究中发现，执行能力和记忆能力是日常生活活动能力整体结构中与损害有关的认知域。除此以外还发现语言能力、即时记忆和视觉空间能力可能在一定程度上和日常生活能力相关。
既往研究结果一致显示，受教育年限对认知功能有保护作用 [5] ，MCI的发生率在受教育低的人群中显著高于受教育高的人群 [26] ，Deng Y [27] 等meta分析研究发现，文盲是MCI的高危因素，受教育高是MCI的保护因素，本研究发现文化程度小学相对于文盲发生MCI风险为0.38倍(OR = 0.38, 95% CI: 0.18~0.80)；文化程度中学及以上相对于文盲发生MCI风险为0.20倍(OR = 0.20, 95% CI: 0.10~0.41)，文化程度越高，MCI发生的风险更低，本研究与前者研究结果一致，这可能因为受教育程度年限较长的人有着更高的认知储备和更发达的神经元网络，知识储备和大脑的认知网络越发达，健康信息素养也越高，从而保护认知功能有关 [28] 。
MCI被认为是痴呆早期干预的最佳窗口期，临床情况下，根据最新专家共识和诊断指南 [1] ，评估MCI的最准确方法认知功能评估和日常和社会能力评估、非认知性神经精神症状评估、体液检查、影像学检查、结合相关生物学标志物的检测。因此构建适用于临床老年患者MCI风险评价的预测模型具有重要意义。
目前国内外针对老年人群认知功能方面建立的风险预测模型有很多类型，主要包括Cox比例风险回归模型 [29] 、神经网络模型 [30] 、logistic回归模型 [31] 、Rothman-Keller模型 [32] 、竞争风险模型 [33] 和贝叶斯网络模型 [34] 等。Choi H等 [35] 在卷积神经网络模型基础上建立自动图像系统，系统通过识别脑部脱氧葡萄糖和β-淀粉样斑块PET示踪剂，预测MCI患者未来认知能力的下降情况，该模型预测准确性较高但需要海量的成像数据加以验证，且对老年人身体造成的损伤具有不可逆性，因此很难对其进行推广普及。
临床预测模型列线图是一个对用户友好的图形表示工具，可以用来计算每个个体的特定事件的发生概率。通过此次模型的构建与验证，本研究通过LASSO回归控制变量，分析得到年龄增加、日常生活能力下降、受教育年限较少(3项指标)的老年人发生MCI风险较高，经ROC曲线分析和Calibration校准曲线，临床预测模型的预测效能较好。该3项指标属于无创操作，且在入院体格检查快速采集，不但发现重要的风险预测作用，在临床应用上也具有重要价值。模型构建时结合了住院老年患者体格检查相关指标进行筛选，临床医生可以实施更多对有益的措施，在临床应用上和老年人居家自检也具有重要价值。
本研究也有一些局限性：1) 本研究基于单中心住院老年人进行MCI的调查研究，无法避免存在选择偏移；2) 研究样本量较少，代表性比较局限。故未来期待有多中心、大样本研究对此临床预测模型进行进一步外部验证和完善，集中于影响分析和使用机器学习技术来评估住院老年MCI患者的风险和预测为临床医务人员提供可靠、便捷的早期识别住院老年患者MCI风险的评估工具。
综上所述，基于住院老年患者MCI的影响因素构建临床预测模型，年龄增加、日常生活能力下降、受教育年限较少(3项指标)明显增加老年人发生MCI的风险。经过系列验证提示该模型的训练组和验证组均具有净收益范围，一致性和预测效能较好，为临床医务人员早期筛查MCI提供依据。
基金项目
新疆维吾尔自治区卫生健康青年医学科技人才专项科研项目(WJWY-202148)；新疆护理学会年度科研项目(2022XH16, 2023XH040)；新疆医科大学第一附属医院“青年科研起航”专项(2022YFY-QNRC-07)。
NOTES
*通讯作者。