1. 引言
组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotic lymphadenitis, HNL)又称坏死性淋巴结炎，临床以发热、淋巴结肿大和白细胞减少为主要症状。HNL发病机制不明，病毒感染、自身免疫及遗传等多种假说，均有其局限性。HNL实验室检查结果无特异性，其确诊需依赖于淋巴结病理活检及免疫组织化学结果，但因其为有创检查，临床接受度差，诊断率低 [1] 。该病西医治疗上抗生素无效，目前临床首选激素治疗，但因其副作用及不良反应，诊断不清时西医治疗方案难以确定，易延误病情。
本例患儿间断发热伴双侧淋巴结肿大，纯中药治疗后1周体温恢复正常，1月复查B超右侧淋巴结明显减小，无肿痛，2月双侧淋巴结未及，白细胞恢复正常，且无临床不良反应，随访半年未复发。通过探讨该例报道，对比分析中医在临床治疗上有着辨证论治、副作用小、不易反复等独特优势，应广泛推广。现将诊治体会总结如下。
2. 病例资料
2.1. 一般资料
患者，男，9岁，发育正常，体态均等，营养适中，身高138 cm体重27 kg，既往体健，疫苗按时接种，否认既往自身免疫及风湿病史，否认相关家族史，否认食物、药物及其他接触物过敏史，胎1产1，足月顺产，父母均为职员，出生并久居天津。
2.2. 既往诊疗
1月前患儿因出现发热波动半月，体温最高40℃，就诊于天津市儿童医院，行影像学检查，考虑支气管炎。以“发热待查”收入院。入院后查体示：发育正常，营养良好，神志清，精神反应可，双侧颈部可触及数枚肿大淋巴结，最大约1.5 cm*2 cm大小，质中，活动度可，触痛(+)，全身皮肤黏膜未见黄染、出血点，咽略充血，双侧扁桃体I度肿大，未见渗出。双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心腹未见明显异常，双下肢不肿，四肢活动自如，肌力肌张力正常。末梢温暖，脉搏有力。完善相关主要检查：B超：双颈部多发淋巴结肿大(最大约25 mm × 7 mm)，结节周边组织回声增强。肺CT：双肺纹理增重，纵隔内多发小淋巴结，肝脾肾CT平扫未见异常，肠系膜根部多发小淋巴结。心电图：窦性心律，窦性心律不齐，正常心电图。超声心动：未见明显异常，根据心脏查体及检查，未见器质性病变，暂不考虑川崎病。相关化验示：ASO：173 IU/mL，<200，不考虑链球菌感染；EBV抗体IgG显示高亲和力，EBV抗体IgG、EBV-DNA荧光定量测定正常，可排除EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症；免疫全项IgE：1494 IU/mL↑，考虑免疫反应相关，余l g大致正常，补体C3、C4、FER、RF、T细胞计数、血清内毒素大致正常。细小病毒B19-Ab、MP-A、ANA、结核感染T细胞检测、支原体、甲型/乙型/副流感病毒、免疫抗体谱均阴性，排除淋巴结结核及所查诸项病原体感染。ESR (血沉) 19 mm/hr↑。术前四项 + 凝血五项：D-二聚体0.61 mg/L↑，余未见异常。血生化：电解质大致正常，ALT：59 U/L!，AST：70 U/L↑，LDH：660 U/L↑，GGT：21 U/L↑，IL-6：10.15 pg/mL↑，肝酶及白介素-6升高，考虑感染相关，肝功能异常。脊髓穿刺液培养未见异常。患者家属拒绝淋巴结穿刺，故无法进一步明确诊断。儿童医院予阿昔洛韦抗感染及对症治疗，出院时未见体温明显波动，颈部淋巴结较前无增大。
2.3. 本次诊疗
患儿主因发热波动3周，加重3天，伴双侧颈部淋巴结肿大疼痛，于2023年4月21日就诊于我院门诊。无明显诱因出现发热，体温最高39.4℃，每日发热1~2次，发热时伴有恶寒，稍咳，流白涕，打喷嚏，少痰，全身不适，无皮疹，无头晕、呕吐，无腹泻腹痛，无脱发及关节疼痛，纳欠佳，便干。头孢类抗生素使用1周，未见明显好转。
入院后体格检查：体温38.4℃，脉搏100次/min，呼吸26次/min，血压105/70 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)；神志清楚，发育正常，营养良好，表情自如。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点。双侧颈部、颌下可触及多枚肿大淋巴结，最大2 cm × 1.5 cm左右，伴触痛，咽充血，双侧扁桃体I度肿大，未见分泌物。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心音有力，律齐，未闻及心音分裂及额外心音，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。腹软，不胀，无压痛、反跳痛及肌紧张，麦氏点(−)，肝脾未触及。神经查体未见异常，四肢肌力及活动正常。
结合病史及既往检查，西医诊断临床考虑组织细胞坏死性淋巴结炎可能，中医诊断为发热，患者热势偏盛，急则治其标，辨证为热毒壅盛证。治则为气血两清、凉血解毒泻火。方用清瘟败毒饮加减。药用生石膏15 g，淡竹叶10 g，牡丹皮10 g，地黄10 g，水牛角10 g，黄连片3 g，知母6 g，炒栀子6 g，淡豆豉10 g，桔梗10 g，清半夏6 g，玄参10 g，连翘10 g，大黄5 g (后下)，蝉蜕6 g，服药2剂，热势稍减，出现左踝关节疼痛，额部风团样皮疹，便稀去大黄，连翘，玄参加葛根10 g，净山楂10 g，麸炒薏苡仁15 g，再服药2剂后体温渐降，Tmax 37.4℃，去桔梗、半夏、山楂、知母、麸炒薏苡仁，加大黄5 g，砂仁6 g，瓜蒌20 g，羌活10 g，独活10 g，继续服药3剂巩固，体温正常，颈部肿物减小，疼痛缓解，关节疼痛减轻，无新增关节不适。复查颈部淋巴结B超：双侧颌下多发淋巴结肿大，右侧较前明显减小。考虑患者热势减消，湿气仍存，改方用三仁汤合甘露消毒丹加减，方药如下：石菖蒲10 g，浙贝母10 g，射干10 g，广藿香10 g，佩兰10 g，黄芩10 g，豆蔻10 g，连翘10 g，薄荷6 g，小通草6 g，清半夏10 g，炒苦杏仁10 g，当归10 g，丹参10 g，夏枯草10 g，薏苡仁10 g，再服1月，期间间断呼吸道症状反复，喷嚏流涕鼻塞，未再发热。6.9复诊双侧颈部淋巴结未及，体温正常。半年后随访，期间患儿淋巴结未再行肿大。患者治疗期间血常规检查结果详见表1。
3. 讨论
组织细胞坏死性淋巴结炎(HNL)，又称Kikuchi-Fujimoto病，是一种少见的自限性疾病，其特征是亚急性发作的淋巴结肿大，通常伴有发热和其他非特异性症状。常见于亚裔青年，全世界均有报道。诊断主要依靠淋巴结活检，鉴别诊断时需与其他疾病如感染性淋巴结炎、自身免疫性淋巴结肿大和淋巴瘤等相区别。
Table 1. Blood routine examination results during patient treatment in 2023
表1. 2023年患者治疗过程中血常规检查结果
组织学特征包括淋巴结皮质旁的扩张，伴有斑片状、边界清晰的坏死区域，显示大量核状核碎片，并且缺乏中性粒细胞和嗜酸性粒细胞 [2] 。病变通常可分为增殖性、坏死性和黄色瘤性三种不同的阶段。在免疫组化方面，组织细胞髓过氧化物酶通常呈阳性。此外，在病变组织中，T细胞(主要是CD8+细胞)明显占主导地位，而B细胞很少 [3] 。
有研究表明：若出现如下特征，即使未行淋巴结穿刺活检，也应高度怀疑HNL的可能：男性、儿童、发热合并颈部淋巴结肿痛、伴LDH升高、白细胞减少、中性粒细胞比例下降 [4] 。HNL目前尚无统一治疗方案，治疗方面，对于大多数患者而言，病程可呈自限性，，因此主要是对症治疗，如镇痛、退热等，对于非甾体抗炎药效果欠佳者、严重症状或复发者可能需要短期应用皮质激素，并缓慢减量。需要密切关注病情发展，及时调整治疗方案 [5] 。
HNL其病因和发病机制尚不明确，目前的研究提出了多种假说，包括病毒感染、自身免疫和遗传等，但没有一种能够完全解释其临床表现。临床病理学特征显示为T细胞和组织细胞介导的对感染性或非感染性触发因素的免疫反应 [2] 。一些研究表明，在受刺激的淋巴细胞、组织细胞和血管内皮细胞的细胞质和肾小管网状结构中，IFN-α及其刺激物(包括2',5'-寡腺苷酸合成酶)的表达水平升高，可能由于病毒原因导致。此外，一些研究中对米诺环素、环丙沙星和氧氟沙星的良好治疗反应提示，对这些抗菌剂敏感的其他非病毒微生物可能具有致病作用。尽管如此，还有一些微生物病原体被认为是诱发因素之一，包括EB病毒(EBV)、人类疱疹病毒(HHV) 6和8、人类免疫缺陷病毒(HIV)、细小病毒B19、副粘病毒、副流感病毒、小肠结肠炎耶尔森菌和弓形虫、肺炎链球菌等 [6] 。
现有研究从结构角度揭示了HNL中组织细胞、活化的T细胞和内皮细胞中的管网状结构与自身免疫性疾病患者的相应组织中发现的结构相似，推测不除外与自身免疫紊乱有关。有的观点认为HNL不是一种独立的疾病，可能是一种潜在的自身免疫性疾病的表现形式，所以临床症状不典型，存在多种病因可能及并发症。然而，HNL患者自身免疫性抗体血清学检测通常为阴性，无法支持该病的自身免疫机制。所以HNL可能代表基因易感个体中对某些病毒或其他感染因子刺激引发的SLE样自身免疫型淋巴结炎 [7] 。最新研究显示，HNL由异常的I型干扰素反应介导产生，完善了免疫致病假说内容 [8] 。
HNL临床症状不典型，故中医各家看法不一，如“痰毒”、“瘰疬”等范畴。宋代《太平圣惠方》首次提出“痰毒”病名，其云：“夫痰毒者……冷热之气相搏，结实不消……皆由痰毒壅致”。“痰”是病理产物或致病因素，“毒”是泛指对机体有不利因素的物质。痰毒留滞于经络，形成积块。痰毒内蕴，以致发热。热灼津液以致伤阴症状。痰毒留滞日久也可导致气血失和，水液代谢紊乱，也可致伤津；丹溪曰：“瘰疬必起于足少阳一经，不守禁忌，延及足阳明经”，风热毒邪，起于肝胆，客郁脾胃，多致肝木火动，肾水不足，则水不生木而血燥，筋病乃生。张振会等采用柴胡葛根汤合二陈汤治疗，依《外科正宗》之法，解毒散邪，认为柴胡葛根汤能够清热解表，宣肺清热，从表入里，解毒退热；二陈汤健脾化痰，脾健则痰自消，从根本上断其痰源，二者同用，亦得疗效 [9] 。靳汝辉等研究其证型分布，将HNL临床证型分为风热痰毒证、热毒壅盛证、痰瘀互结证，临床以风热痰毒证、热毒壅盛证多见 [10] 。仝小林院士依《寒温条辨》之法，清“痰、热、瘀”，且慎用糖皮质激素，以其火毒之品，既有火毒伤阴，又有血瘀水停，长期及减量停药过快都会导致复发及不良反应 [11] 。金如辉等采用随机对照试验，对比泼尼松组和穴位渗透组(外关、风池、阿是穴)以穴位为辅助治疗，可有效缓解HNL伴发热毒素综合征患者的不适症状，提高临床治愈率，为缩短用药疗程提供研究方向 [12] 。
在笔者看来，根据HNL发病特点及临床表现，由病机论，以三焦温病理论最为符合，《重订广温热论温热总论》曰：“温热，伏气病也……若兼秽毒者，曰温毒，其证有二：一为风温时毒，一为湿温时毒，此以兼证别有病名也。”该例患儿感受时邪，在表风热毒邪不解，内传入里，热壅肺胃，固高热，缠绵不愈；《温病条辨》曰：“凡病温热，始于上焦，……上焦病不治，则传中焦”患儿出现淋巴结肿大之前，多次感受风寒，卫表不固，病邪不清，邪在肺卫传中焦脾胃，从而患儿出现神疲乏力，食欲下降等症状。《温病正宗》曰：“湿热证阳明必兼太阴”。邪犯肺胃继而发展，热邪最易灼伤阴津，脾土主肉，内瘀成毒，毒邪凝滞为肿痛。
结合现代医学研究，三焦与淋巴系统从形态描述、功能等多方面存在重合，淋巴系统疾病也常依三焦辨证论治，依从中医角度讲，三焦为决渎之官，通调一身水道，主管水液升降出入。在诊断中采取淋巴结病理活检的形式，进行有创操作，破坏局部系统完整，可能会导致气血运行不畅较前更甚，瘀毒难出，不利于患儿的康复和预后。现代医学也存在不进行淋巴结活检无创鉴别诊断的可能。最新研究显示对于HNL和恶性淋巴瘤(ML)，最好在不进行淋巴结活检的情况下进行无创鉴别诊断。在这项研究中，提出了一种新的评分模型，用于利用临床信息和临床发现对这些疾病进行鉴别诊断。经验证，这种新型评分系统的诊断敏感性和特异性均为100%，表明临床评分与体温、最大淋巴结大小和β2-微球蛋白可用于区分HNL和ML [13] 。故建议依据临床症状检查等与其他恶性疾病鉴别难度不大时，可暂不予淋巴活检，采取中药治疗，提高患儿治疗质量，减少病程。
患儿症见发热，畏寒，颈部肿痛，舌质红，脉细数，可兼有皮疹，周身多处关节酸痛不适，一派气血两燔、三焦火热之势，方选清瘟败毒散化裁。方中重用生石膏直清胃热。脾升胃降，气机升降得当，防止气郁生火，十二经的气血皆禀于胃，精微物质由胃化生气血，胃热得清，如同釜底抽薪，气血之火得消。石膏配知母，有津液自生，水源汩汩而来，加以连翘、竹叶，解表轻清宣透，清透气分表里之热毒；再加黄连、栀子清泄心火，理通三焦，为黄连解毒汤法。诸药合用，清气分之热。水牛角、生地、丹皮共用，为犀角地黄汤法，专于清热解毒，凉血散瘀，血热得以清肃。以上三方合用，则气血两清的作用尤强。此外，玄参、桔梗、连翘同用，还能向上清发体内郁火；豆豉辛温，助开皮毛而逐邪；清半夏化痰消结；竹叶、栀子同用则清心利尿，导热下行；化裁升降散之蝉蜕、大黄，蝉蜕向上升散热邪，大黄向下导泄热邪，又见大黄、栀子，两药配伍可使涤热毒、散血瘀之力更佳，亦有使热毒上下分消之意，诸药合用使热邪有出路。姜良铎教授提出三焦“膜性四通管道”理论，提出三焦郁滞、痰瘀痹阻，并以三焦膜性四通管道为途径，痰核瘀滞流窜全身各处 [14] ，其论治肺结节与HNL，在中医共属一派，治则同理。热势渐退后，依《金匮要略》所言，“病痰饮者，当以温药和之”，故以加山楂、薏苡仁、葛根、砂仁等，健脾化痰治之，防药味寒凉过下，顾护胃气。
患儿病久，热势已消，湿气仍存，辨证为湿热蕴结证，可参考湿热误治之湿阻、凉遏 [15] ，治则以苦温开泄为主，适当佐以清热，主治热退湿恋之证。方中杏仁宜降肺气，启上闸以开水源，白蔻仁、半夏芳化燥湿，醒脾利气，恢复中焦运化；薏苡仁、通草甘淡渗湿，通调下焦，祛已停之湿，黄芩清热燥湿，泻火解毒；石菖蒲、佩兰、藿香行气化湿，悦脾和中，令气畅湿行；小通草淡渗利湿，导湿热从小便而去，以益其清热利湿之力。热毒上攻，颐肿咽痛，故佐以连翘、射干、贝母、薄荷，夏枯草合以清热解毒，散结消肿而利咽止痛，当归、丹参，去湿热兼养阴活血。诸药合用，病症相对，化湿开遏，宣畅气机，临床取得良好效果。本例患儿经治疗，体温恢复正常，无临床不适，未有相关临床药物副作用。出院后半年间多次复查，淋巴结未见肿大，未见其他相关症状复发。
现代医学治疗HNL常采用对症治疗，激素类药物有效，但仍存在易并发感染等其他并发症，病程长，副作用较大，停药后病情易反复等缺陷。西医诊断治疗常用穿刺、切除等损及机体，属有创操作，若能应用中药治疗，保存淋巴组织中完整的管网状结构，恢复其功能，则病易根除且不留瘀。笔者以为中医在临床上治疗此病，若限于家属意愿及临床条件，不必非去一味追求病检报告，中医治病的特点是辩证施治，有是证，用是药，这样既可以缩短诊治过程，减轻病痛，又可以减少激素类药物的使用，减少副作用及复发。该病例说明纯中药治疗HNL，疗效显著。
NOTES
*通讯作者。