ALBI分级在肝癌治疗预后评价中的应用研究进展

Research Progress on the Application of ALBI Grade in Prognostic Evaluation of Liver Cancer Treatment

摘要: 目前临床上大多使用Child-Pugh分级来评估肝癌患者的肝功能及治疗相关的预后预测，但由于Child-Pugh分级评价指标中的腹水及白蛋白水平存在关联，且腹水及肝性脑病分度存在较大主观性，降低了评分的客观性和精确性。ALBI分级是Philip J. Johnson等人于2014年提出的评估肝功能的新方法，是一个仅包含白蛋白和胆红素两项客观指标的统计模型。本文就近年来ALBI分级在肝癌患者疗效和预后的评估、ALBI的改良及与其他预后评分的结合予以总结并进行综述。

Abstract: In clinical practice, the Child-Pugh grade is widely used to assess liver function and predict treatment-related prognosis in patients with hepatocellular carcinoma. However, the objectivity and accuracy of the Child-Pugh grade are compromised due to the correlation between ascites and albumin levels in the evaluation criteria, and the significant subjectivity in grading ascites and hepatic encephalopathy. The ALBI (Albumin-Bilirubin) grade, proposed by Philip J. Johnson and colleagues in 2014, is a novel method for assessing liver function, featuring a statistical model that includes only two objective indicators: albumin and bilirubin. This article summarizes and reviews the application of ALBI grading in the evaluation of therapeutic efficacy and prognosis in hepatocellular carcinoma in recent years, the modifications of ALBI, and its combination with other prognostic scores.

1. 引言

原发性肝癌是世界上第6大常见肿瘤，也是第3位肿瘤致死病因 ‎[1] 。在我国，原发性肝癌是第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，2022年我国新增肝癌患者约36.77万例，严重威胁我国人民的生命和健康 ‎[2] 。肝癌患者的预后不仅与肿瘤分期相关，同时也受肝功能的密切影响。目前临床上大多使用Child-Pugh分级来评估肝癌患者的肝功能，它最初是为了评估接受静脉曲张出血手术的肝硬化和门静脉高压患者的预后而开发的，随后作为预后评估工具应用于所有慢性肝病患者的预后评估。由于Child-Pugh分级的5个指标未区分权重大小，且腹水、肝性脑病的判断存在较强的主观性，以及白蛋白和腹水可以互相影响，降低了评分的客观性和精确性。ALBI分级是近年来提出的评估肝功能的新方法，仅包含白蛋白和胆红素两项客观指标，更简单客观，其在评估肝癌患者疗效和预后方面的作用已得到普遍验证 ‎[3] ，并且成为《BCLC 2022年版》推荐的评估肝功能指标 ‎[4] 。本文就近年来ALBI分级在肝癌患者疗效和预后的评估、ALBI的改良及与其他预后评分的结合予以总结并进行综述。

2. ALBI分级的提出

由Child-Pugh分级指标的局限性，P hilip J. Johnson等人于2014年提出ALBI分级。ALBI分级是一个评估肝癌患者肝功能的模型，该模型对来自日本1313名包括所有阶段的原发性肝癌患者进行回顾性分析，通过COX多变量分析并进一步消除肿瘤本身影响，发现胆红素及白蛋白是影响肝癌患者预后的独立危险因素，通过统计学计算，得出ALBI = (log10胆红素(mmol/L) × 0.66) + (白蛋白(g/L) ×−0.085) ‎[3] 。ALBI 1级 ≤ –2.60，–2.60 < ALBI 2级 ≤ –1.39，ALBI 3级 > –1.39，分级越高，肝功能越差。随后Philip J. Johnson等人用来自不同地区、接受不同治疗的肝癌患者(n = 5097)检验这个模型的效能，结果证实了ALBI分级对肝癌患者预后判断的价值，具有广泛的病因以及地域代表性，并且去除了Child-Pugh分级系统对腹水以及肝性脑病主观变量的需求，使得评估更简单、更客观、更易于实施 ‎[3] 。

3. ALBI分级对肝癌患者疗效和预后的评估

3.1. 肝切除术

肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段之一，然而术后复发率较高，术后5年的复发率约为75% ‎[5] 。HCC患者术前和术后的ALBI分级可作为评估肝切除术后复发和生存的工具。Ma Xiao-Lu团队通过回顾性分析318名接受根治性切除的早期肝癌患者，指出对比ALBI 1级患者，ALBI 2级患者的术后OS显著缩短，死亡率较高(42/92 [45.65%] vs 40/226 [17.70%], P < 0.001)，与肿瘤大小、血管侵犯和肿瘤数量等指标相比，术前ABLBI分级在预测早期肝癌患者预后方面具有更高的预测能力。同时ALBI分级还可以对Child-Pugh分级再分类，并优化肝癌患者的管理 ‎[6] 。Masataka Amisaki等人对136名行根治性手术切除的Child-Pugh A级肝癌患者进行回顾性分析发现，术前和术后ALBI分级可预测患者的OS (P = 0.020和P < 0.001)、无复发生存率(P = 0.012和P = 0.015)，其中术后ALBI分级与多次肝切除(P = 0.012)、术中出血(P = 0.006)和手术时间(P = 0.033)等手术因素相关。此外，术后ALBI分级，而不是术前ALBI分级是Child-Pugh A级肝癌患者长期预后的独立预测因素 ‎[7] 。Y-Y Wang等人回顾性分析1242名行肝切除术的肝癌患者，ROC曲线显示术前ALBI分级在预测患者PHLF的发生率方面较Child-Pugh分级更具优势(0.723和0.607，P < 0.001)，PHLF的发生率和严重程度随着术前ALBI分级的增加而增加，这一点与Child-Pugh分级相似，术前ALBI分级还将Child-Pugh A级患者分为两个不同的总生存组(P < 0.001)。术前ALBI分级比Child-Pugh分级更准确地预测了接受肝切除治疗的HCC患者的PHLF和OS，但Child-Pugh分级和术前ALBI分级在预测无病生存率方面的作用都很低 ‎[8] 。Wei-Ru Cho等人采用多因素分析方法分析手术前后ALBI分级对总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)的影响，发现术后第一年ALBI分级是RFS的独立预测因素(HR = 3.246, P < 0.001)，同时也是肝脏相关生存不良的独立危险因素(HR = 3.585, P < 0.001)，而且术后ALBI分级对肝癌根治性切除患者预后的预测优于术前ALBI分级 ‎[9] 。由于术后ALBI分级不受肿瘤负荷的影响，因此术后ALBI分级较术前ALBI能够更准确反映肝脏功能，更好地评估患者的预后。此外，与Child-Pugh分级相比，ALBI分级能够更精确地将肝切除术的肝癌患者的预后进行分层 ‎[10] 。

3.2. 射频消融

手术切除和射频消融对于肝功能良好的早期HCC患者(BCLC 0~A期)是一线治疗方式。与手术切除相比，射频消融对非肿瘤组织的破坏更小、操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好，尤其适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的患者。Shu-Yein Ho等人在499例接受射频消融术的肝癌患者中比较了10种肝功能模型对预后的预测表现，在这些模型中，ALBI分级在相同阶段的患者中具有最大的生存同质性，这表明它是一种更可行的预后预测工具。ALBI 2级(HR = 2.352, P < 0.001)和ALBI 3级(HR = 4.720, P < 0.001)是预后不良的独立危险因素 ‎[11] 。In Soo Oh等人对368例进行射频消融治疗的极早期肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果显示ALBI分级是OS的独立预测因素(HR = 2.44, 95% CI: 1.43~4.15)，ALBI 1级的患者OS高于ALBI 2级的患者(5年生存率分别为88.5%和73.8%，P < 0.001)。而且ALBI分级能够在相同的Child-Pugh分级内对患者进行不同的OS分层(Child-Pugh评分5分：88.5 vs. 76.6%，P = 0.002；Child-Pugh评分6分：88.9vs.70.1%，P = 0.064)，但是Child-Pugh评分不能对在同一ALBI分级内OS不同的患者进行分层。表明在射频消融治疗的极早期肝细胞癌患者中，ALBI分级比Child-Pugh分级能更准确地评估肝功能 ‎[12] 。Wei-Yu Kao等人回顾性分析622名接受了射频消融治疗的早期肝癌患者，累积5年和10年总生存率分别为63.1%和48.7%。ALBI 1级患者5年和10年生存率分别为80.0%和67.9%，ALBI 2~3级患者分别为48.6%和35.1% (P < 0.01)，并通过列线图模型证实了低分级的患者术后OS和RFS均明显优于高等级患者(P < 0.01)，表明ALBI分级为早期肝癌患者的治疗提供了重要的参考价值 ‎[13] 。

3.3. 动脉化疗栓塞术

《BCLC 2022年版》指出，对于无法进行肝移植的BCLC-B期患者，若其门静脉血流良好、肿瘤界限清晰、选择性进入肿瘤供血动脉有可行性，建议行TACE治疗，另外，无法耐受手术和射频消融或者接受过这些治疗但失败的患者也可以选择TACE来控制肿瘤进展 ‎[4] 。由于接受TACE治疗的人群的预后具有巨大的异质性，因此在进行TACE治疗前进行合适的危险分层，选择合适的手术人群，早期判断预后具有重要价值。王哲轩等人对接受TACE治疗的185例肝癌患者进行回顾性分析，发现Child-Pugh分级(HR = 1.75, P = 0.005)和ALBI分级(HR = 1.82, P = 0.001)都可以独立预测患者的OS。根据依时ROC曲线，随着观察时间的延长，Child-Pugh分级对生存的预测能力呈下降趋势，而ALBI分级的预测能力比较稳定，并由此得出对于接受单纯TACE治疗的肝细胞癌患者，ALBI分级的对远期生存状态预测能力相对更好的结论 ‎[14] 。Shu-Yein Ho等人对一个由881名接受了TACE治疗的肝癌患者组成的前瞻性队列进行回顾性分析，指出ALBI 2级(HR = 1.531, 95% CI: 1.285~2.823, P < 0.001)是较差OS的独立预测因素之一，在COX模型中，ALBI分级3与生存率下降相关(HR = 1.525, 95% CI = 0.967~2.38, P = 0.064)，但没有统计学意义。在8项评估肝功能的指标中，ALBI评分对同一阶段的患者预后评估的同质性最高，提示ALBI分级是更可行的预后预测工具 ‎[15] 。Shoujie Zhao等人回顾性分析了221例TACE治疗的肝癌患者，发现ALBI 1级和ALBI 2级患者的OS有显著差异(HR = 3.032, 95% CI: 2.019~4.555, P < 0.001)，在Child-Pugh分级中，Child-Pugh-A5和Child-Pugh-A6患者的OS也有差异(HR = 1.548, 95% CI: 1.066~2.247, P = 0.022)，多因素分析提示ALBI分级和Child-Pugh分级对不同OS的患者均有显著的分层作用(HR分别为2.994和1.545，P < 0.001和P = 0.026)，进一步的时间相关ROC分析及其亚组分析表明，ALBI分级在预测生存方面比Child-Pugh分级具有更好的判别能力 ‎[16] 。由于肝功能储备对TACE治疗的肝癌患者预后至关重要，有必要通过术前ALBI分级评估肝功能从而选择适合TACE治疗的肝癌患者。

3.4. 肝移植

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，由于供体的严重短缺、等待移植的患者数量的不断增加，确定最有可能从肝移植中受益的患者显得至关重要。Arno Kornberg MD等人回顾性分析了123例进行肝移植的肝癌患者，结果显示术前ALBI 1级、2级和3级肝细胞癌术后复发率分别为10.5%、15.9%和68.2% (P < 0.001)，术前ALBI 1级或2级是RFS的独立预测因素(HR = 3.52, 95% CI: 1.577~7.842, P = 0.002)。此外，术前ALBI 3级被证明是最强的MVI预测指标(HR = 11.59, 95% CI: 3.412~39.381, P < 0.001)，而微血管侵犯是移植后较差预后的重要相关因素，证明术前ALBI分级对肝移植术的肿瘤危险性分层具有重要价值 ‎[17] 。张瑜等人对41例行肝移植术的乙肝相关肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果显示术前ALBI 1级患者肝移植后中位OS和中位DFS分别为105.7个月(95% CI: 80.036~131.364, P < 0.05)和99.4个月(95% CI: 8.834~189.966, P < 0.05)，较术前ALBI分级2~3级组患者的27.4个月(95% CI: 4.786~50.014, P < 0.05)和8.9个月(95% CI: 0.983~16.817, P < 0.05)明显延长，表明术前ALBI分级与肝癌肝移植术后的生存呈负相关 ‎[18] 。虽然越来越多的研究表明ALBI分级可以对行肝移植术的肝癌患者进行预后分层，但其是否是肝移植患者的最佳肝功能评估标准还有待进一步验证。

3.5. 系统治疗

索拉非尼在肝癌中的应用延长了晚期肝癌患者的生存时间，近年来，免疫治疗药物和新的靶向药物的出现进一步改善的晚期肝癌患者的预后。David J. Pinato等人回顾性分析了一个包含了341名使用免疫抑制剂的肝癌患者的前瞻性队列，结果显示，ALBI1级、ALBI 2级和ALBI 3级的中位数OS分别为22.5月、9.6月和4.6月(P < 0.001)，表明各级之间的OS有显著差异(P < 0.001)。在预测90 d死亡率方面，ROC曲线下面积表明ALBI分级优于Child-Pugh分级，且免疫治疗停止时的ALBI分级可独立预测PIOS (P < 0.001)，ALBI分级为免疫治疗的肝癌患者提供了更准确的预后分层 ‎[19] 。Claudia Campani等人分析了75例AFP值 > 20 ng/mL使用阿替利珠联合贝伐珠单抗治疗的肝癌患者，发现ALBI分级联合AFP早期应答与OS (P = 0.046)和PFS (P = 0.012)显著相关，ALBI 2级-AFP无应答患者预后不良 ‎[20] 。Kazuomi Ueshima等人回顾性分析了82名使用伦伐替尼治疗的晚期肝癌患者，多变量分析显示ALBI 1级(P < 0.05)和基线甲胎蛋白水平 < 200 ng/mL (P < 0.01)是高ORR的显著预测因子，结果表明，Child-Pugh评分为5分，ALBI分级为1级可能预示着伦伐替尼治疗的疗程更长，预后更好 ‎[21] 。Arndt Vogel等人分析参与REFLECT III期临床研究的患者发现，ALBI分级或Child-Pugh分级越低，可能预示着接受伦伐替尼或索拉非尼治疗的不可切除的肝癌患者有更好的预后 ‎[22] 。ALBI分级对进行系统治疗的晚期肝癌患者预后具有一定的预测价值，ALBI分级越低、肝功能越好的肝癌患者越有可能从系统治疗中获益。

4. ALBI的改良及与其他预后评分的结合

Atsushi Hiraoka等人分析31,011名行ICG-R15检查的患者，根据ICG-R15 < 30%将ALBI2级进一步分为ALBI 2a (评分 < –2.270)和ALBI2b，并建立了mALBI分级，Child-Pugh评分越大，ALBI 2a所占的比例越小，预后越差。根据mALBI分级对预后进行分层，显示在所有阶段中每个mALBI分级之间的预后差异有统计学意义(P < 0.01)，对Child-Pugh评分为5分的患者进行mALBI分级，包括1级(62%)、2a级(33%)和2b级(5%)的患者，表明即使所有患者的Child-Pugh评分都一致，他们的肝功能储备也不尽相同 ‎[23] 。目前临床已经提出多种分期系统与ALBI分级的结合，指导肝癌患者的治疗并进行预后评估。ALBI-T评分是TNM分期联合ALBI分级的一种新的评分方法，ALBI-T评分较低(0~5分)患者的中位OS比相应的JIS评分患者的OS更好，其中ALBI-T 0~3患者的OS显著优于相应JIS评分患者的OS，因此ALBI-T评分对肝癌患者的预后具有更好的预测价值，尤其是对JIS评分较低的患者 ‎[24] 。白蛋白–胆红素(ALBI)分级和预后营养指数(PNI)的结合被认为肝癌患者接受肿瘤消融术的预后预测工具，Lukas Müller等人发现对于接受TACE术的肝癌患者，ALBI-PIN组合模型在预测患者OS方面表现优于BCLC分期、HAP评分和mHAPII评分，它既能反映免疫营养状况，又能反映肝功能 ‎[25] 。Kazuya Kariyama等人基于Alb和TBil的回归系数，开发了EZ (EASY)-ALBI评分，EZ-ALBI评分更简洁、便于计算，与ALBI评分具有良好的相关性，并认为其有可能取代ALBI评分 ‎[26] 。由此可见，在预测预后方面，纳入ALBI分级的新分期系统不劣于甚至优于现在预后预测系统，未来会有更多的研究证明ALBI分级的实用性。

5. 总结与展望

尽管大部分研究显示ALBI分级在临床上具有广泛的应用潜力，但由于ALBI分级是基于统计的Child-Pugh评分的改进，它不可避免地受到Child-Pugh评分的内在局限性的影响。同时目前大部分研究是回顾性研究，仍需要更多的前瞻性研究和大样本多中心研究来进一步验证其在不同患者群体中的适用性和准确性。此外，ALBI分级在非肝硬化性肝脏疾病的应用也需要进一步探索。随着研究的深入，ALBI分级有望成为指导临床治疗的重要工具。

NOTES

^*通讯作者。