藏药治疗结核病的研究进展

Research Progress on Tibetan Medicine for the Treatment of Tuberculosis

摘要: 结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染病，目前结核病患者数量以及耐药结核的发生率增加，使结核病临床治疗面临众多挑战。西藏地区结核病发病率较高，而在藏区可以因地制宜运用其特有的藏医药资源，通过就地取材的药物研发治疗结核病，以缓解因结核病带来的就业困难、农牧业劳动力不足和生活质量下降等相关问题，促进未来西藏社会经济发展。近年来有相关实验和临床研究表明，藏医药在抗结核病上有一定作用。本文对单味藏药和藏药复方抗结核病作用的研究现状进行综述，为今后藏药抗结核相关研究提供理论基础，同时为藏药的临床应用提供参考。

Abstract: Tuberculosis (TB) is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (MTB). And the current increase in the number of tuberculosis patients and the incidence of drug-resistant tuberculosis has led to numerous challenges in the clinical treatment of tuberculosis. Xizang has a high incidence of tuberculosis, and the Tibetan region can make use of its unique Tibetan medicine resources in a localized manner to treat TB, through local drug development in order to alleviate the employment difficulties, labor shortage in agriculture and animal husbandry, and decline in quality of life due to TB, and to promote the social and economic development of Xizang in the future. In recent years, there have been relevant experimental and clinical studies showing that Tibetan medicine has a certain role in anti-tuberculosis. By reviewing the research of single Tibetan medicine and complex prescription of Tibetan medicine in the treatment of tuberculosis, this article aims to provide a theoretical basis for the research related to the anti-tuberculosis of Tibetan medicines, as well as to provide a reference for the clinical application of Tibetan medicines.

1. 引言

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的慢性传染病。它是世界上第13大死亡原因，也是仅次于新型冠状病毒感染的世界第二大单一传染源死因。根据世界卫生组织《2023年全球结核病报告》，2022年全球估算结核发病人数为1060万，与2021年的估算人数相当，但较2020年仍然呈增长的趋势；全球有约750万新患者得以确诊结核病，是自1995年世界卫生组织启动全球结核病疫情监测以来的最高数字，这可能是由于COVID-19大流行期间未能得到确诊病例的累积；2022年全球有130万人死于结核病及相关疾病，较之前有明显的下降趋势。在30个结核病高负担国家中，中国结核病估计发病率排名第三，占全球结核病病例的7.1% [1] 。西藏自治区因其特殊的地理环境及民族和地区因素引导的生活方式，也由于地区医疗卫生条件相对落后、以农牧业为主的产业结构等原因导致西藏地区结核病报告发病率远在全国平均水平之上，且年均发病率呈较快上升趋势 [2] [3] ，严重影响藏区的社会经济发展和藏区人民的生活质量。

目前一线抗结核药物如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等在临床上多以标准治疗方案联合应用于抗结核治疗 [1] 。然而在治疗时，因治疗周期较长且易发生药物不良反应，导致患者无法坚持完成治疗，继而使结核病的发病率和死亡率增加 [4] 。由于结核菌基因突变导致的耐多药结核病和广泛耐药结核病在全球蔓延，而耐多药结核病或利福平耐药结核病患者治疗成功率低、死亡率高；2020年全球范围内，耐多药结核病治疗成功率为63%，远低于易感人群85%的治疗成功率 [1] [5] 。近年来WHO不断对耐药结核用药推荐方案进行调整和变化，抗结核新药如贝达喹啉、普瑞玛尼等被列于耐药结核推荐用药方案中 [6] 。结核分枝杆菌的多耐药性是动态增加的过程，且结核病治疗周期较长及其带来的严重经济负担、患者治疗依从性差以及合并HIV感染患者治疗困难等，这些都是结核病治疗亟待解决的问题 [7] 。

民族医药在中国传统医药发展中占据重要地位，其历史悠久，理论基础丰富，有独特的疗效和优势以及丰富的药材资源，能够在一定程度上改善现代西医治疗引起的不良反应。因此，应用民族医药在临床治疗或辅助治疗结核病和改善传统抗结核治疗方法有广泛的研究和发展前景。

藏医药学起源于西藏，作为藏族民族文化的精髓，是我国第二大传统医药体系，具有完整的理论体系和丰富的实践经验，是中国民族医学的重要组成部分。西藏地区藏药资源丰富，质量优良，且藏药都由纯天然的植物、动物、矿物药材经特殊的炮制工艺后制成，因此其安全毒性小、易代谢，其发展大有潜力。本文通过查阅大量文献，就近年来藏药体外抗结核分枝杆菌作用以及临床治疗结核病的研究进行综述，以期为研究藏药抗结核病提供理论基础，也为临床研发抗结核药物提供新思路。用藏药研发抗结核病药物以缓解藏区因结核病带来的就业困难、农牧业劳动力不足和生活质量下降等相关问题，促进未来西藏社会经济发展，造福藏族人民，这种因地制宜，就地取材的药物研发也可作为未来西藏地区结核病治疗研究的新方向。

2. 藏医对结核病的认识

藏医认为结核是由在空气中传播的病菌“亚玛”和“巴日巴旦”(藏医命名)，经呼吸道、毛孔等路径侵入人体各个部位所致，属“瘟疫”类疾病 [8] 。结核病通常以肺部结核感染形式致病，占结核病的80%~90%，但也可能影响其他部位 [1] 。《四部医典》记载 [9] ，肺结核的病因主要归为饮食变质食物以及盐类，或者烟熏、感冒、劳累过度或接触肺结核病人，还有经济情况差而没有及时治疗等原因，造成体内隆、赤巴、培根、血液等的紊乱失调引起发病，“培根”偏盛并与“赤巴”相搏客于气道，并兼夹粘邪继，导致“培根”黏液激增堵塞气道而引发。肺结核临床症状属于《四部医典》中记载的肺痼疾之症，但在《四部医典》中仅仅解释为“肺痼疾，身体瘦削，体力衰弱，行动艰难，呼吸呼噜作响” [10] 。其他类型的结核病，如结核性脑膜炎(TBM)：从TBM的症状及性质以及对“勒塞”的病因、发病机理等分析，TBM属于藏医学的“勒塞”病，翻译为汉语是“脑急痛”或“脑刺痛”。

3. 单味藏药抗结核病的作用

查阅相关文献发现，近年研究治疗结核病的药物主要从抗结核分枝杆菌，调节患者免疫功能和减轻结核病相关症状入手。当前国内外对藏药研究报道越来越多，而对于藏药抗结核的研究主要集中于藏药提取物或单一药物活性成分对于结核分枝杆菌的体外抑菌作用，以及通过藏西医结合治疗结核的临床应用见表1。

Table 1. Single Tibetan medicines with anti-tuberculosis effect and their main components

表1. 抗结核病作用的单味藏药及其主要成分

3.1. 红景天

藏药红景天(Rhodiola rosea)又称蔷薇红景天，属于蔷薇目景天科红景天属，藏名为扫罗马布尔。最早记录藏药红景天的藏医药著作是《四部医典》，藏医中用于治疗瘟热病、肺炎等疾病。《晶珠本草》也记录其有清肺止咳，用于治疗身体虚弱等功效。红景天苷(Salidroside, SAL)作为其主要有效成分，具有抗肿瘤、抗炎抗氧化、调节机体免疫功能等作用 [11] 。宗玉英等 [12] 体外研究实验发现，红景天80%乙醇提取物具有体外抗结核分枝杆菌作用，且从中可分离得到具有较强抗菌活性的化合物没食子酸。有研究指出，红景天苷可通过调节小鼠体液免疫和细胞免疫反应发挥免疫佐剂作用 [13] 。在海分枝杆菌–斑马鱼模型中实验研究发现，红景天苷能够在体内明显抑制细菌的增殖，并提高受感染的斑马鱼的存活率；同时发现SAL是通过TNF-α通路发挥调节先天性免疫细胞募集和正向调节促炎细胞因子表达，对机体产生免疫保护作用 [14] 。肺结核会对患者形成不同程度的肺损伤，进行性影响肺功能，在大鼠通气诱导的肺损伤动物模型研究发现，红景天苷可能通过调节沉默信息调节因子1 (SIRT1)的功能，抑制NLRP3炎症小体的活化以减轻肺损伤 [15] 。

3.2. 独一味

独一味(Lamiophlomisrotata (Benth.) Kudo)，藏语又称打布巴等，主产于我国西藏、青海等高原地区，是极具重要性的藏族常用草药之一。独一味最早记载于藏医药学古典名著《月王药诊》，书中简单记录了独一味能“强筋骨，引黄水”。在《晶珠本草》首次对独一味的性味做出了评判，认为独一味“甘、苦”。独一味在现代临床医学中应用较广，主要作用集中在止血镇痛、抗炎抗菌、抗肿瘤及提高免疫力功能等方面，通过急性毒性实验表明其临床应用安全可靠，传统医学的历史用途以及当代植物化学和药理学研究显示出其在治疗应用的巨大潜力 [16] 。巨噬细胞和IL-1等是控制结核的关键，通过在小鼠肉芽肿形成和耳肿胀模型这两种炎症模型研究中发现独一味注射液可增加腹腔巨噬细胞的吞噬作用，降低LPS诱导的IL-1的产生，发挥其抗炎活性作用 [17] 。张燕飞等 [18] 在独一味抗类风湿关节炎的研究结果表明，独一味水提液、总黄酮均能显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6，且胸腺指数和IL-10水平显著增加。研究表明独一味可参与肺结核免疫调节，通过调节Th1/Th2平衡细胞因子，纠正和改善结核分枝杆菌感染患者的机体细胞免疫功能从而发挥保护性免疫作用 [19] 。早期有临床治疗发现，胸腺因子D和独一味对耐多药肺结核治疗能明显提高疗效，减少并发症 [20] 。

3.3. 诃子

诃子(Codonopsisoccidentalis (Thunb.) Vander.)是藏医药学中常用药物之一，有涩肠止泻、敛肺止咳、降火利咽之功效，其使用频率几乎与中药方剂中的甘草相当，有“藏药之王”之称，具有一定的抗炎抑菌、调节免疫和抗氧化作用 [21] 。Vaibhav Aher等 [22] 研究证实诃子能使松果体分泌的褪黑素增加，通过对适应性免疫产生刺激作用，如增强IL-2、IL-10和TNF-α的分泌水平，发挥免疫调节作用。诃子水提物能够负性调控小鼠巨噬细胞(RAW264.7)中促炎介质NO、iNOS和COX-2的表达 [23] 。NF-κB通过多种机制影响细胞内信号传导并在抗结核分枝杆菌的免疫应答中发挥作用 [24] ，诃子提取物通过抑制NF-κB通路活化，改变人T淋巴细胞的蛋白表达，发挥免疫调节作用 [25] 。Kunal Patel等 [26] 研究发现诃子酸是结核分枝杆菌DNA旋转酶的强效天然抑制剂，这种抑制致使结核分枝杆菌DNA无法复制，从而产生杀菌作用。同时发现诃子鞣质在体外药敏实验中与异烟肼、利福平和链霉素联合应用发现有较好抗结核分枝杆菌药理活性，且在耐药结核中能发挥出两者联用的协同作用 [27] 。

3.4. 湿生扁蕾

湿生扁蕾(Gentianopsis paludosa (Hook.f.) Ma)主要分布于甘肃、青海、西藏、云南等地区。其味苦、性寒，具有清瘟热的作用，作为“藏茵陈”“蒂达”在藏医中大量使用。现代药理学研究发现，GPM含有的主要化合物，具有抑菌抗炎、抗纤维化和免疫调节等药理作用 [28] [29] 。宗玉英等 [12] 体外研究实验发现，湿生扁蕾80%乙醇提取物具有体外抗结核分枝杆菌作用。Yeung等 [30] 从湿生扁蕾中分离得到7种化合物中有4种对结核分枝杆菌有明显的抑制作用。齐墩果酸(OA)是湿生扁蕾的主要化合物之一，米琴等 [31] 用OA和三组混合药物后测定小鼠白细胞的吞噬功能，结果表明OA具有促进白细胞吞噬的生物活性，说明OA能促进非特异性免疫功能。有研究报道在巨噬细胞系中单独或联合使用齐墩果酸和熊果酸对结核分枝杆菌H37Rv和MDR临床分离株都具有抗胞内分枝杆菌活性，且齐墩果酸治疗处理的小鼠IFN-γ和TNF-α表达量增加 [32] 。湿生扁蕾的主要黄酮类化学成分木犀草素可通过促进中枢记忆T细胞反应来增强长期抗结核免疫，还可增强了自然杀伤和自然杀伤T细胞的活性，并提供一种避免耐药性发展、改善疾病癒后的方法 [33] 。近年来也有通过理论分析以及动物模型实验研究湿生扁蕾对于肺纤维化的影响 [34] ，发现湿生扁蕾除了用于治疗消化系统疾病外，还有望用于呼吸系统病症。

3.5. 沙棘

沙棘系胡颓子科(Elaeagnacea)沙棘属(Hippophae Linn)植物的干燥成熟果实，藏语又称达普。沙棘是传统藏医药治疗多种疾病的习用药材，我国是世界历史上最早将沙棘医用的国家。西藏沙棘(Hippophae rhamnoides L.)在包括《四部医典》的多本藏医药经典著作中均有收录，为多基原常用藏药品种之一。不同品种的沙棘具有不同的功能主治，西藏沙棘果实具有治肺病、咽喉病、肺痨、提高免疫力、止咳祛痰等功效 [35] 。研究表明沙棘和西藏沙棘在体外均有抗结核分枝杆菌作用 [36] [37] 。王海亮等 [38] 和王蓉等 [39] 研究表明沙棘能够通过活化巨噬细胞，提升小鼠巨噬细胞的吞噬功能，提高免疫功能。沙棘的主要功效物质是黄酮类成分，如异鼠李素，研究表明异鼠李素诱导Ho-1可减少ROS的产生并显著增加Nrf2的核水平，有助于抑制炎症反应中Cox-2的表达 [40] 。姜帆等 [41] 研究表明沙棘黄酮通过调节iNOS和COX-2基因的表达抑制脂多糖诱导的一氧化氮(NO)和前列腺素E2 (PGE2)的过量产生。此外，SFs下调肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的产生和mRNA表达。沙棘黄酮也可能通过MAPK和NF-κB通路调节炎症介质的释放来发挥其对炎症的抑制作用。

3.6. 其他

藏药砂生槐提取物能提高免疫抑制模型小鼠的Ｔ淋巴细胞增殖和产生细胞因子的能力，能有效地增强机体免疫功能 [42] ，且砂生槐含有的多种生物碱有明显体外抑菌作用 [43] 。近年来多项研究发现生物碱类化合物有明显抗结核作用，不同类型生物碱通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶、ALR、DDL、FabH、InhA和DNA解旋酶等作用机制抑制结核分枝杆菌 [44] 。王国玺等 [45] 体外实验发现红花，唐古特青兰，藏垫雪灵芝，短穗兔耳草具有较显著的体外抗结核分枝杆菌活性。杜宝中等 [46] 基于网络药理学分析并预测藏药白头翁治疗肺结核的可能有效成分和相关机制。一定浓度的白头翁提取物对结核分枝杆菌有体外抑菌作用，且存在不可恢复的杀灭作用 [47] 。

4. 复方藏药抗结核病的作用

藏药以方剂居多，由多种药材配伍而成，药物之间相互作用最终达到增效减毒的效果。查阅相关古籍，发现传统藏医药治疗结核病多应用复方药，且临床治疗时医生会根据患者临床症状给予相应调整。复方藏药的成药应用范围较广，通过复方藏药调节机体免疫功能、缓解结核病相关症状以达到治疗结核病的目的。临床上也会将复方藏药和抗结核西药联合使用，减轻抗结核药物带来的不适症状从而缩短治疗周期，提高结核治愈率。然而复方药物因为组成药物较多且配伍复杂，对其有效成分和作用机制的研究较少。

4.1. 回生甘露丸

回生甘露丸是藏医治疗肺结核的首选藏药，主要由石灰华、红花、檀香、石榴子、甘草、香旱芹子、肉桂、木香、沙棘果膏等17味藏药组成；据《四部医典》记载 [9] ，具有滋阴润肺、清肺热、制菌排脓、止咳的功效，适用于肺结核、肺脓肿、慢性肺炎等呼吸系统疾病的治疗。临床通过对照实验发现回生甘露丸联合乙胺吡嗪利福异烟治疗初期肺结核，能调节TNF-α和IL-1β等细胞因子水平，改善初期肺结核患者的病情，恢复患者肺部空洞组织，提升临床治疗效率 [48] 。对120例肺结核继发性纤维化患者进行分组治疗，发现联合回生甘露丸治疗可增强临床疗效，改善肺结核继发性纤维化患者的TNF-α、IL-8及Hs-CRP水平 [49] 。

4.2. 四味藏木香汤散

四味藏木香汤散，藏语又称玛奴西汤，由藏木香、悬钩木、宽筋藤、干姜四味药组成，是藏医药治疗瘟热病的经典用方，也是80多种藏成药中的基础配方。其临床应用广泛，适用的疾病谱广，据统计，临床治疗肺结核可在每日不同时段服用含有四味藏木香汤散的藏成药 [50] 。红梅等 [51] 对“玛奴西汤”颗粒研究发现起具有加强机体免疫功能的作用。通过对藏木香化学成分分析研究发现，藏木香中的倍半萜内脂化合物(MCL)如土木香内脂、异土木香内脂和11,13-二氢异土木香内酯等可以有效发挥体外抗结核分枝杆菌活性，异土木香内酯可以和LdtMt2 (131-408)的活性位点Cys354共价结合，减弱结核杆菌毒力，从而抑制结核杆菌活性，其在抗结核靶标LdtMt2 (131-408)蛋白上的作用位点和作用模式和β-内酰胺类抗生素类似，但因不具有能够被结核杆菌内表达的β-内酰胺酶水解的内酰胺环，而不易产生抗药性 [52] [53] 。同时研究表明MCL能够通过调节PI3K/AKT/NF-κB信号通路以及NLRP3炎症小体的活性来减轻结核分枝杆菌诱导的炎症反应 [54] 。

4.3. 八味檀香丸

八味檀香丸(又名赞丹杰巴丸)始载于《四部医典》之《后续部》第四章中，收录于卫生部药品标准藏药分册中。藏药八味檀香丸是根据藏医药学原理选择药材和制备的，选取珍稀、纯天然药材，将现代制药工艺与传统藏医药相结合精制而成藏药方剂。八味檀香丸是一种黄棕色至棕红色水丸状的中成药，味甘、气香，主要成分有檀香、丁香、天竺黄、力嘎都、红花、甘草、索罗嘎宝、葡萄干这八味药材。藏药八味檀香丸无毒副作用，不易发生并发症，具有清肺热、化脓血作用，用于肺热、肺脓肿、咯血、肺结核等肺病，在治疗肺结核上有显著功效，获得医生和患者们的认可。其与抗结核药物联合治疗复治涂阳肺结核能使治愈率明显提升，降低死亡率，其辅助治疗还可以有效缓解肺结核相关肺热症状 [55] 。

4.4. 其他

对于治疗结核性脑膜炎，藏医用“菓汤桑巴”卡嚓控制分枝杆菌扩散，并服用的藏药如二十五颂塔丸、郎波各觉等发挥抗结核作用 [8] 。紫草加减方与抗结核药物联合治疗结核性腹膜炎这一肺外结核，能无明显副作用地有效缩短病症持续时间，并且患者体内PCT水平降低，表明其在患者对体内可有效控制分枝杆菌 [56] ，紫草素能够通过ROCKI/NF-κB信号通路抑制结核分枝杆菌诱导THP-1细胞的炎症反应 [57] 。采用网络药理学方法对二十五味肺病丸组方药材中的化合物及靶标进行网络分析，发现其主要化合物作用于关键靶点PTGS2、ESR1、AKT1、EGFR等，并通过靶点蛋白富集得出与肺部疾病相关通路、炎症、免疫相关通路起到抗炎抑菌、调节免疫功能等多种作用 [58] 。此外，藏药仁青常觉与传统抗结核药联合治疗结核性胸膜炎和腹膜炎，可更迅速促进积液吸收，具有缩短疗程、降低不良反应等协同作用 [59] 。

5. 总结与展望

一直以来国内外对于抗结核药物研究不断取得进展，应对耐多药和广泛耐药结核病也相继推出新的治疗方案。藏药是我国不可小觑的传统民族药物，在我国医学中占据重要地位。长期以来，中草药在结核病的辅助治疗和对机体生理功能的改善等方面有西药不可代替的明显优势。同理，藏医药在西藏地区治疗结核病也具有不可忽视的价值。

本文简要概括了藏药治疗结核病的基本理论与有关的研究进展，以期为今后结核病防治提供更多思路。尽管目前对于藏药抗结核作用的研究相对较少，且多停留于体外抗结核分枝杆菌作用的研究，缺乏对药物及其有效成分在体内抑菌效果的研究。并且藏医药临床上多应用复方成药，虽然多数成药有古籍记载作为理论支撑，对于这些复方药的配伍以及发挥抗结核作用的相关机制少有研究。

近年来藏西医联合治疗减轻不良反应，缩短疗程的效果显著。随着对藏药研究的推进，建议今后在总结藏医药防治结核病宝贵经验的基础上，结合现代基础研究，从而使藏药能够在抗结核病上发挥其特有的价值。

基金项目

2023年西藏民族大学科研项目(23MDY01)；西藏自治区自然科学基金(No. XZ2019ZR G-37(z))；2024 年西藏民族大学研究生科研创新与实践项目(Y2024010)；西藏自治区高校教师专业实践实战能力提高计划项目：呼吸系统疾病的防治及其临床实践。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。