息肉样脉络膜血管病变病因相关研究进展

Research Progress on the Etiology of Polypoid Choroidal Vascular Disease

摘要: 息肉样脉络膜血管病变是一种脉络膜视网膜疾病，伴有血管动脉瘤息肉样病变，伴有或不伴有相关分支血管网络。主诉有视物模糊、视力下降、中心暗点等。该病相关研究少，至今未明确病因，近来更多的研究者发现多种细胞因子水平的异常与息肉状脉络膜血管病的风险有关联，本研究旨在深入探寻房水及玻璃体液细胞因子水平与PCV发生的相关性。

Abstract: Polypoid chorioretinopathy is a chorioretinal disease accompanied by vascular aneurysms and polypoid lesions, with or without related branching vascular networks. The main complaints include blurred vision, decreased vision, and central dark spots. There is limited research on this disease and the etiology has not been determined yet. Recently, more researchers have found that abnormal levels of various cytokines are associated with the risk of polypoid choroidal vasculopathy. This study aims to further explore the correlation between cytokine levels in aqueous humor and vitreous humor and the occurrence of PCV.

1. 引言

息肉样脉络膜血管病变是一种眼底病变，最初是Yannuzzi等人在1982年的美国眼科学会年会上首次描述了这种疾病，并在1990年称之为特发性息肉状脉络膜血管病(IPCV) [1] 。Spaide等为了确定与特发性息肉状脉络膜血管病(IPCV)相关的精确脉络膜异常，对20名PCV患者进行了吲哚青绿(ICG)视频血管造影检查，结果发现该病脉络膜血管病变与其他脉络膜异常中的变化不同 [2] 。2021年亚太眼科影像学会提出一套新的无创性非基于吲哚菁绿血管造影的PCV诊断标准，由于存在一定的局限性，吲哚青绿血管造影仍作为PCV的金标准 [3] 。该病治疗方法有多种，主要有：激光光凝、光动力疗法(PDT)、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗，以及PDT联合抗VEGF治疗。目前有很多临床试验结果显示光动力疗法联合玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗在治疗PCV出血和渗出方面是有效的，如雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等 [4] [5] ，近几年国外研究者发现布洛赛珠单抗在PCV病例中实现了更高的息肉样消退 [6] 。从PCV现世至今40年期间，该病的病因一直是讨论热点，眼球解剖结构异常及某些促发机制的存在与PCV的发生发展存在潜在联系，多种细胞因子水平的异常与该病的形成有关联。本文主要围绕可能与PCV的相关细胞因子作综述。

2. 眼部危险因素

曾经有学者认为PCV的这种息肉状结构可能系血管生成过程当中动脉瘤性扩张或血管内皮细胞增生所致。Cheung等在新加坡以中国人为主的一项病例对照研究中发现较短的轴向长度为PCV的潜在危险因素 [7] ，刘等在研究中发现PCV组眼轴长度(23.30 ± 0.63)与对照组间眼轴长度(23.82 ± 0.84)差异具有统计学意义 [8] 。Rishi等使用t检验进行平均值比较PCV患者的眼睛显示脉络膜厚度增加(285.9 μm；凹下)，而湿性AMD患者的眼睛(119.4 μm；凸下)与正常眼睛(186.77 μm；凹陷下)相比，脉络膜厚度减少 [9] ，Koizumi等人的研究结果表明，与脉络膜血管通透性过高相关的PCV病例更频繁地表现为双侧新生血管病变、脉络膜增厚 [10] ，由此可猜测脉络膜血管通透性过高与PCV存在联系。Li等在构建的多变量分析的模型中发现PCV的存在与厚的中心凹下脉络膜和厚的角膜中央厚度显著相关 [11] 。目前的研究表明了较短眼轴长度、脉络膜血管通透性过高、中心凹下脉络膜厚度和角膜中央厚度增厚与PCV的发生有关，但目前的研究不足以确定之间的精确关系，有必要深入探讨，更需要大量系统性研究以发现其他眼部危险因素与PCV之间的精确关系。

3. 促发机制的存在

PCV的发病机制尚未确定，很多研究者就以环境和遗传因素为切入点研究可能促发该病发生相关的因素 [12] 。目前国内外的研究者一致认为吸烟是PCV的危险因素，甚至有研究者提到吸烟是PCV发生的一个重要且独立的环境危险因素 [13] ，Cackett等在一项病例对照研究中发现吸烟的人比不吸烟的人更容易患上PCV (39.9%对13.4%) [14] ，刘子扬等通过分析PCV与既往史相关性评估PCV的潜在危险因素，结论显示吸烟组在PCV患者和对照组之间的差异存在统计学意义 [8] 。刘等 [15] 在连续回顾性研究中的统计结果显示，PCV患者男女性别比为2.02:1，同样有诸多研究表明，亚洲人群中，男性仍比女性更易罹患PCV [16] 。Woo等对314例典型AMD或PCV患者进行了比较研究，较高的体重指数和较高的教育水平与PCV的相关性比典型AMD更强 [17] 。胡等比较PCV组与对照组间的生活方式相关危险因素分析结果显示，适当进行有氧运动及保持积极向上的生活态度将有助于降低PCV的发生 [18] 。诸多研究确定吸烟为PCV的危险因素，相比女性，亚洲男性更易患PCV。

有研究表明某些全身性疾病在PCV的发生中存在相关性，Kumar等的系列研究中，37名(50.68%) PCV患者患有高血压，41.09%有糖尿病病史 [19] 。Sakurada等 [20] 人在研究中发现心血管异常与PCV有关，约41%~45%的PCV患者与系统性高血压有关。Lip等 [21] 在研究表明高血压与PCV有关，与之前的研究结果相符，除此发现血浆黏度升高和血小板减少与PCV有关。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的循环肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高随着儿茶酚胺水平的升高，OSA被认为是中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)的直接危险因素，而中心性浆液膜视网膜病变又与PCV相关 [22] 。关于全身性疾病高血压、糖尿病等及其他一些外在因素与PCV有无关联还待进一步深入研究。

基于遗传学，ARMS2-HTRA1基因位点被证明是和PCV联系最为紧密的风险位点之一，在分子生物活性上，HtrA1可以通过影响眼球发育、RPE的生长及吞噬功能、调节新生血管生成、促进细胞外基质的降解等多种途径参与 [23] 。PCV的发病已鉴定出许多PCV的易感基因，如CFH、C2-CFB-SKIV2L、C3、CETP和FGD6 [24] ，Ma等对66项研究进行Meta分析，结果发现ARMS2、HTRA1、CFH、C2、CFB、RDBP、SKIV2L、CETP、8p21和4q12等基因与PCV显著相关 [25] ，但相关研究样本量不足，具体机制有待进一步深入研究。

4. PCV相关细胞因子研究进展

从PCV现世至今40年期间，该病的病因一直是讨论热点，近些年研究显示，多种细胞因子水平与息肉样脉络膜血管病变存在相关性 [26] ，如血管内皮生长因子、单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素8、色素上皮衍生因子、γ干扰素诱导蛋白10、生长相关性癌基因、白介素1β等，对上述细胞因子参与息肉样脉络膜血管病变发生发展的相关机制进行深入研究对于探索新的治疗靶点。

4.1. 血管内皮生长因子与PCV

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PGF)，每一种都在许多血管生成环境中发挥着独特的作用，如VEGF-A可促进新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B在非新生血管形成的肿瘤中起作用，VEGF-C和VEGF-D在癌组织的新生血管和新生淋巴管的形成过程中起作用，VEGF-E和PGF也促进新生血管形成，使血管通透性增加，在实验性脉络膜新生血管中PGF的表达明显增高 [27] [28] 。早期的一项动物实验中发现大鼠视网膜色素上皮细胞和血管内皮细胞存在VEGF，并且其水平随年龄增长呈递减趋势，表明VEGF可能在脉络膜血管发育及维持脉络膜结构等方面发挥至关重要的作用 [29] 。通常VEGF即VEGF-A，VEGF-A是一种关键的血管生成调节因子，可剪切成四种不同长度的亚型，血管的模式和生长可以通过VEGF-A不同亚型之间的平衡来调节 [30] 。

多项研究证实，PCV患者房水中VEGF水平显著升高，PCV患者中的VEGF高表达可能会促进息肉样末端血管扩张和分支血管网形成，并且增加血管渗漏而导致视网膜下液体积聚 [31] 。在研究中发现，PCV中房水中VEGF-A的浓度明显高于对照组，治疗后PCV组VEGF-A细胞因子的浓度明显低于之前 [32] 。先前的研究发现，与对照组相比，PCV患者的房水VEGF-A和VEGF-D水平升高，VEGF-D在人玻璃体中检测到，在nAMD患者的视网膜色素上皮中表达更高 [33] ，但目前对PCV患者血浆VEGF-D水平的研究很少。通过这些研究，我们可以发现VEGF在PCV的发生发展中起着至关重要的作用。还有学者发现玻璃体腔内注射抗 VEGF 联合光动力疗法可获得更好的视力预后，同时可以减少球内注射抗VEGF的频次 [34] [35] ，通过多项研究推测，中和眼内升高的VEGF可能是PCV的潜在治疗靶点。

4.2. 单核细胞趋化蛋白1与PCV

单核细胞趋化因子蛋白1 (monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)属于MCP-1作为CC趋化因子家族的一员，被证明可以介导新生血管。VEGF介导MCP-1形成新生血管，而MCP-1通过上调缺氧诱导因子诱导VEGF表达，这是抗VEGF治疗耐药的潜在机制。

此前有研究表明，MCP-1与动脉粥样硬化的发病机制相关，而PCV发病机制可能与动脉粥样硬化类似 [36] 。有研究发现，PCV患者房水中MCP-1水平显著升高 [37] ，而外周血MCP-1水平未见明显升高 [38] 。有学者发现MCP-1水平与VEGF可能存在潜在的相关性，中和VEGF可相应的降低MCP-1表达，表明MCP-1的表达可与VEGF有关，玻璃体腔注射抗VEGF药物中和VEGF，抑制新生血管形成，同时可能会降低眼内MPC-1等炎症因子水平 [39] 。上述这些研究结果表明，MPC-1与VEGF 可能相互促进，共同推动了PCV的发生发展，但是其具体的作用机制仍需进一步研究。

4.3. 白细胞介素-8与PCV

白细胞介素-8 (Interleukin-8, IL-8)是一种趋化因子，在体内对多种细胞具有趋化作用，并且参与介导先天免疫反应、血管生成和癌症发生，其在眼内最重要的作用是诱导眼部炎症和促进血管生成 [14] 。此前有诸多学者通过不同的实验方法检测了PCV患者眼内液中IL-8水平，但研究结果不一致。AGRAWAL等 [33] 对32例PCV患者的房水进行检测，结果发现其IL-8水平升高，是对照组3倍。Balne [40] 等人和Mimura [41] 等人报道，PCV患者的房水细胞因子IL-8水平显著高于对照组，这与AGRAWAL等人的发现一致，尽管在多变量逻辑分析后差异不明显，但它可能是解释PCV形成的潜在细胞因子，因此需要进一步研究以评估其是否在PCV中起致病作用。而SAKURADA等 [42] 对22例PCV患者的房水进行检测，结果显示其IL-8水平与对照组无显著差异，考虑可能与上述实验的样本量不同有关，对于PCV患者的IL-8水平变化目前还需要更多的试验进行验证。

4.4. 色素上皮衍生因子与PCV

色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)作为非抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂，具备了营养和保护神经元、抑制新生血管生成等多种生物学功能 [43] 。它首先从人视网膜色素上皮(RPE)细胞的条件培养基中纯化，作为诱导培养的Y79视网膜母细胞瘤细胞神经元分化的因子 [44] 。生理状态下PEDF和VEGF之间存在一种平衡，VEGF是当前报道的最强促血管生长因子，而PEDF是最有效的血管生成抑制因子，具有促进内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞增殖，抑制血管形成功能，张等 [45] 在研究中发现治疗后渗出性老年黄斑变性(eAMD)患者房水中VEGF浓度降低，PEDF水平升高，改善视力，疗效显著，同时在PCV患者血清内PEDF水平显著升高 [46] 。目前国内外关于PCV患者房水及玻璃体液中PEDF水平异常的报道甚少，具体的作用机制需要大量试验支持。

4.5. 生长相关性癌基因与PCV

生长相关性癌基因(growth-regulated oncogene, GRO)属于趋化细胞因子的亚组，其特征在于CXC基序的存在，GRO总浓度包括三种高度相似的分子(即GROα/CXCL1、GROβ/CXCL2和GROγ/CXCL3)。尽管GRO的主要亚型GROα/CXCL1被认为是一种有效的中性粒细胞趋化剂和炎症和血管生成的介导剂 [47] ，但GROβ/CXCL2和GROγ/CXCL3的功能仍不清楚。在动物研究中，GROα/CXCL1被证明是兔葡萄膜炎模型中中性粒细胞浸润的重要介体 [48] 。在激光诱导的脉络膜新生血管小鼠模型中，免疫组化结果显示激光斑中促炎及促血管生成的细胞因子表达呈阳性，其中就包括CXCL1，且该蛋白在激光第4天表达量达到高峰 [37] 。先前报道了CNV-AMD/PCV患者和对照组之间房水GRO水平的直接比较，但数据之间的结果不一致。最近的一项日本研究显示PCV患者和对照受试者之间房水样本中GROα/CXCL1水平的差异，在玻璃体内抗VEGF治疗后，房水GROα/CXCL1水平显著降低 [49] 。在中国湿性AMD患者中发现了较低的房水GRO水平，但是本研究并未明确是否包括PCV [50] 。AGRAWAL等 [33] 的研究中，CNV-AMD和PCV患者的GRO水平分别为1.5倍和1.7倍。这一观察表明，GRO介导的炎症可能与PCV的发病机制有关，这与动物研究的证据一致。

4.6. γ干扰素诱导蛋白10与PCV

γ干扰素诱导蛋白10 (interferon γinducible protein-10, IP-10)属α-趋化因子，其中前两个半胱氨酸残基被一个中间氨基酸(CXC)分离 [51] ，而ELR三肽基序缺失，缺乏α-趋化因子的ELR对活化T细胞和自然杀伤(NK)细胞上发现的CXCR3受体具有高亲和力 [52] 。参与迟发型超敏反应和造血调控，具有血管抑制和抗纤维化作用。Zhou等 [53] 在研究中的对照组相比，使用PCV的眼睛的房水中IP-10浓度降低。然而，调整性别、年龄和轴长后，PCV患者的IP-10水平显著高于对照组，IP-10水平与病变大小密切相关 [42] 突出了炎症途径的参与，这表明有必要进一步研究IP-10在PCV致病过程中的作用。

除上述细胞因子之外，其他细胞因子与PCV发生发展可能也有关联。白细胞介素-13 (Interleukin-13, IL-13)在过敏性炎症和纤维化形成中起着病理生理作用，有研究表明PCV组的IL-13水平显著低于对照组 [53] ，这表明IL-13可能对该疾病的病理过程产生有力影响，而根据最近的报道，PCV患者的房水IL-13水平仍有争议。血小板衍生生长因子(PDGF-BB)是PCV患者血清中血管生成和炎性细胞因子的特征性分布，PCV患者的PDGF-BB水平显著低于对照组 [54] 。杜等 [55] 的研究表明TGF-β1、IL-17A、CRP水平在PCV患者中显著增高，且与黄斑区中心凹厚度呈正相关，可能参与了PCV的发病。

5. 结论

综上，细胞因子MCP-1、VEGF-A和VEGF-D、TGF-β1、IL-17A、CRP水平升高以及PDGF-BB、PEDF细胞因子水平降低表明炎症和血管生成在PCV的发病机制中起着重要作用。此外，PCV患者IP-10、IL-8细胞因子水平还存在争议，有待进一步实验研究。进一步探讨PCV患者细胞因子水平可能利于阐释相关的发病发展机制，为日后准确诊断及治疗提供新思路。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。