胰腺外分泌不足的诊断与治疗

Diagnosis and Treatment of Pancreatic Exocrine Insufficiency

摘要: 胰腺外分泌不足(Pancreatic exocrine insufficiency, PEI)是消化不良和慢性胰腺炎的主要并发症。正常的消化需要充分刺激胰腺分泌，胰腺腺泡细胞产生足够的消化酶，没有明显流出阻塞的胰管系统，以及胰汁与摄入的食物的充分混合。这些步骤的失败都可能导致胰腺外分泌不足，从而导致脂泻、体重减轻和营养不良相关的并发症，如骨质疏松症。本文将对研究现状进行综述。

Abstract: Pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is a major complication of dyspepsia and chronic pancreatitis. Normal digestion requires sufficient stimulation of pancreatic secretion, sufficient digestive enzymes produced by pancreatic acinar cells, no significant outflow of blocked pancreatic duct system, and sufficient mixing of pancreatic juice with ingested food. Failure of these steps may lead to insufficient pancreatic exocrine secretion, leading to lipodiarrhea, weight loss and malnutrition-related complications, such as osteoporosis. This article will review the research status.

1. 前言

胰腺外分泌不足(PEI)可以定义为肠腔内胰酶活性降低到低于维持正常消化所需的阈值水平。这一概念对于理解PEI是至关重要的，并且对它的诊断和治疗有重要的影响。首先，传统观点认为，直到胰腺脂肪酶的输出量降低到正常输出量的5%~10%时，才会发生脂肪泻。因此，在胰腺分泌的敏感试验中，如分泌素/胆囊收缩素刺激试验，适度降低碳酸氢盐是慢性胰腺炎(CP)的可靠指标，但不一定表明为PEI。其次，任何病因，包括胰腺外部条件，中断胰腺消化酶正常消化食物所需的一连串事件，都可能导致PEI [1]。胰腺实质疾病，如CP、囊性纤维化和坏死性急性胰腺炎后的状态，是PEI最常见的原因。然而，PEI也可能是由于肿瘤或狭窄引起的胰管系统阻塞，以及未经治疗的乳糜泻导致的肠刺激能力降低[2]或克罗恩病，卓–艾综合征所致胰酶腔内失活，或者是在上消化道手术后，摄入的食物和胰液的混合过程受限[3]。

胰液在营养物质的消化和吸收中起着关键的作用[4]。在一定程度上分泌的胰酶在胰头部和胃被刺激激活[4]，但最重要的刺激发生在肠道阶段，即食物进入十二指肠。十二指肠中脂肪酸、氨基酸和胃酸的存在是胰腺外分泌最有效的刺激因素。在头期和胃期机体迷走神经反射刺激胰腺分泌[5]。在肠期，十二指肠黏膜中的细胞释放胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)，刺激腺泡细胞分泌胰酶[6]。胰液由导管细胞分泌的碳酸氢盐和水以及腺泡细胞分泌的几种酶组成，具有消化蛋白质、碳水化合物和脂肪的特殊能力[7]。在胰腺外分泌功能降低的情况下，消化脂肪的能力是导致最重要症状和临床并发症的决定因素，因为脂肪酶是胰液的主要脂解酶，是胃肠道内稳定性最差的胰消化酶。当pH低于4时，胰腺碳酸氢盐排泄低，胃酸缓冲不足，脂肪酶的破坏更快，通常发生CP。

PEI是CP的主要并发症之一，对所有CP患者都应予以考虑。CP中PEI的患病率随着病程的增加而增加，大约一半的患者将在发病12年后发展为PEI。对于一般人群中PEI的患病率还没有可靠地估计。未经治疗的PEI患者不仅因脂肪漏、体重减轻、腹部不适和其他PEI相关症状而导致生活质量下降，而且很可能出现微量营养素和脂溶性维生素缺乏[8]。这些问题反过来又使患者面临营养不良相关并发症的风险，如骨质疏松症[9] [10]。因此，早期、准确的诊断PEI具有很高的临床意义。

2. 胰腺外分泌不足的诊断

PEI诊断的金标准是三天粪便脂肪的定量及脂肪吸收系数的测定。粪便脂肪定量的一个主要缺点是，该检测对患者和实验室人员都很繁琐和不愉快，要求患者严格保持饮食，每天摄入100克脂肪，连续5天，并收集全部粪便量，连续3天。实验室工作人员需要处理大量的粪便。因此，这种测试很少在日常临床实践中进行，只有在少数专业中心可用。目前已经提出了几种诊断PEI的替代方法。

2.1. 基于症状、血液检测和影像学检查的诊断

PEI患者的症状会有所不同，这取决于PEI的程度和病因学。典型的临床表现是病人表现为恶臭、稀便、体重减轻、肌肉萎缩和肠胃胀气。当临床表现强烈提示PEI时，国际上目前推荐了一种仅基于临床表现的胰酶替代疗法(PERT)试验[11] [12]。然而，仅依赖于症状就可能导致PEI的过度诊断和诊断不足。腹泻和体重减轻可能是由于PEI以外的情况，而PEI也可以在没有明显的脂肪漏的情况下出现。除了解释和治疗临床症状外，早期诊断PEI的第二个理由是预防营养不良的并发症。从理论的角度来看，血清营养标志物可以用来支持PEI的诊断。在血液测试中，几种营养物质的缺乏已经在CP中被证明，包括载脂蛋白[13]、总胆固醇[14]、镁[15]、脂溶性维生素、视黄醇结合蛋白、钙、锌和硒，但这些研究大多没有考虑到患者的外分泌功能状态。对CP患者中营养标志物和PEI之间的关系的研究表明，脂溶性维生素的缺乏与PEI发生的可能性增加有关，B12和叶酸水平与PEI无关。最近在114例CP患者队列中研究了基于血液营养标志物诊断PEI的可能性，其中38例患有PEI [8]，血红蛋白、白蛋白、前白蛋白和视黄醇结合蛋白水平低于正常，糖化血红蛋白水平高于正常上限均与PEI显著相关。本研究中没有一例PEI患者的这些参数正常。从这项研究中可以得出的中心结论是正常的血清营养标志物可以排除具有高阴性预测值的PEI。在没有更先进的胰腺功能测试的情况下，根据胰腺成像结果也可以估计CP中PEI的概率[16]，内镜逆行胰腺造影、计算机断层扫描(CT)上的导管改变、内镜超声(EUS)与胰腺外分泌功能下降有关。EUS对CP的诊断是基于几种不同的实质(高回声灶、高回声链、实质小叶和囊肿)和导管(胰管扩张、不规则胰管轮廓、高回声胰管边缘、侧支扩张和导管内钙化)的异常。最近的一项研究表明满足EUS标准的数量与PEI的概率之间存在明显的相关性，多变量分析中，如果存在钙化和主胰管扩张，PEI的概率为>80% [16]。

2.2. 粪便弹性蛋白酶1

胰腺弹性蛋白酶1是胰液中的一种酶，在通过胃肠道的过程中高度稳定。弹性蛋白酶1的浓度可以通过一种简单的酶联免疫吸附试验(粪便弹性蛋白酶1 (FE-1))来测定粪便中的浓度，FE-1水平已被证明与更敏感的胰腺分泌试验相关，低FE-1水平也被证明与CP相关，然而，评估FE-1检测在CP-PEI检测中的作用的研究很少。最近，Benini L等人[17]研究了CP或胰腺切除术患者的FE-1和粪便脂肪，从本研究中可以得出三个重要的结论，首先，FE-1的浓度为<15 ug/g粪便对未行胰腺手术的CP患者检测PEI具有较高的敏感性和特异性。第二，中间的FE-1值(15~200 ug/g的粪便)更难以解释，可能需要用更敏感的方法进行检测。第三，FE-1评估并不是胰腺切除术后患者PEI的可靠检测方法。与非手术组相比，手术组的粪便脂肪浓度始终高于FE-1水平。这一发现并不意外；食物与胰液混合不足和其他与胰腺分泌能力无关的因素可能是胰腺切除术后PEI的发病机制。

2.3. 13C-混合甘油三酯呼气试验

13C-混合甘油三酯(13C-MTG)呼吸试验由Vantrappen等人提出。该测试的直接测量值为确保了外分泌胰腺功能的临床最相关的最终效应：甘油三酯的降解。这使得该测试优于测量外分泌胰腺功能的测试，如分泌素试验和FE-1试验。为13C-MTG检测时，患者摄入少量13C标记甘油三酯(2-辛烷酰(1-13C)-1,3二茶酰甘油)，连同黄油放在一块烤面包上，禁食一夜后，在脂肪酶活性正常的情况下，13半胱甘油三酯会在肠腔内降解吸收，这些脂肪酸又会代谢13C，二氧化碳值最终可以在呼出的空气中测量出来。PEI受试者脂肪酶活性降低。此外，胰腺外分泌功能的轻度降低，偶尔被称为“外分泌胰腺功能障碍”或“轻度胰腺外分泌功能不全”，并不等同于临床显著的PEI。根据其定义，PEI是指胰腺外分泌功能降低到导致消化不良的水平。随着MRI、现代CT、内镜超声等高灵敏度的胰腺成像方法的引入，依靠胰腺功能检测来诊断CP的需求已经减少，大多数中心已经放弃了经典的分泌素检测。最近，一种内镜下直接进行胰腺功能测试被开发出来，它采用了一种通过内镜收集胰腺液的简化方案。内镜下胰腺功能测试与标准的直接试验之间有良好的相关性。外分泌胰腺分泌功能也可以根据分泌素刺激后MRI上的十二指肠充盈程度来评估，这已被证明与FE-1检测的组合相关，值得注意的是，所有的胰腺分泌测试都有一个缺点，即忽略了其他可能改变肠道中胰酶影响的因素。

3. 胰腺外分泌的治疗不足

PEI治疗的基石是PERT、支持戒烟和戒酒、营养支持和系统的随访，以确保最佳的治疗效果。这一治疗概念的目标是使消化正常化，缓解PEI相关症状，并预防营养不良相关的发病率、死亡率和疾病进展。

1) 饮食，吸烟和饮酒。历史上，PEI一直推荐低脂饮食以减少脂肪溢出。这一建议在PEI的现代饮食咨询中已被放弃，因为有加重与PEI相关的减重和脂溶性维生素缺乏的风险[18]。通过优化PERT剂量和PPI支持治疗，大多数PEI患者可以耐受正常脂肪饮食。饮食咨询应包括对足够的热量摄入和正常脂肪含量的建议。少量、频繁的进食通常比大量、高热量的进食更容易耐受。脂溶性维生素缺乏在PEI患者中很常见，必要时应给予维生素补充治疗[17]。应为所有与酒精相关的CP患者提供戒烟支持。除了戒酒的一般健康益处外，这种戒断也被证明可以减缓胰腺外分泌功能的进一步恶化。吸烟是患胰腺癌、急性胰腺炎和慢性阻塞性肺病的危险因素，根据内镜下胰腺功能测试，这也与CP患者的胰腺外分泌功能降低的可能性增加有关，持续吸烟与CP患者早期钙化灶的发展有关[19]。应鼓励所有PEI-CP患者戒烟。

2) 胰腺酶替代疗法(PERT)。胰腺消化酶可以口服，与膳食一起使用，以弥补内源性酶分泌的缺乏。现代胰腺酶制剂是从猪胰腺(胰脂酶)中提取的物，作为肠包裹的小球使用。几种不同的制剂，粒径和ph相关的释放动力学有微小差异。PEI伴脂肪漏和/或体重减轻是PERT无可争议指征。一些研究已经证明了脂肪吸收系数的改善[20] [21]，减少了与消化不良相关的症状[21]，甚至提高了生活质量。在无症状的PEI中是否需要PERT是一个有争议的问题，并且缺乏关于这一问题的随机临床试验。

3) 纤维化结肠病是与PERT相关的唯一严重并发症，这种情况的病理生理学尚不清楚，但与囊性纤维化疾病本身相关的因素，PERT的剂量和胰脂肪酶制剂的肠涂层中可能的药物可能相关。目前还没有研究调查PERT对PEI发病率和死亡率的长期影响，如果考虑对没有或轻微PEI症状的患者进行PERT，应注意该并发症。

PERT的概念是诱导一种与每顿饭摄入的脂肪量相对应的脂解能力。因此，大的、高脂肪的食物需要高剂量。对于PERT治疗成功的定义尚未达成共识。如果消除消化不良被接受为治疗的目的，粪便脂肪定量或消化不良的间接测试，如13C-MTG呼吸试验，将是验证治疗成功的最合适的检查。然而，这种方法在临床实践中很少可行。大多数指南建议重新评估症状和体重，并重新评估营养不良的血清测试。事实上，今天很可能许多PEI患者接受的PERT是不太理想的。荷兰最近的一项研究表明，尽管有PERT，但仍有多达70%的CP患者报告了脂肪漏相关症状[22]。尽管有PERT，但血液营养参数的持续缺陷在PEI中是很常见的。可以采取什么措施来优化PERT的结果？首先，确保患者正确服用处方剂量是最重要的，胶囊应与餐同服(而不是前后)，以达到最佳效果。如果消化不良的迹象或症状持续存在，则可以增加PERT的剂量，并可以添加质子泵抑制剂，质子泵抑制剂辅助治疗的合理原因是CP中碳酸氢盐分泌受损，导致胃糜进入小肠时缓冲不足。这种现象可能反过来会损害PERT的作用，因为脂肪酶在低pH下会迅速降解，如果PERT在增加剂量和PPI辅助治疗后仍无效，则应考虑修改PEI的诊断，可能同时存在消化不良的自然原因，如小肠细菌过度生长。

4. 结论

综上所述，PEI是一种消化不良的状态，它是由于肠腔内胰酶活性降低到低于维持正常消化所需的阈值水平而造成的。CP是导致PEI最常见的原因，但其他一些胰腺和胰腺外疾病也可导致PEI。PEI的诊断最好是通过直接测量消化的测试，如粪便脂肪定量或13C-MTG呼吸测试。如果没有这些检测，营养不良的临床和生化体征、胰腺影像学结果、测量胰腺分泌的测试、如FE-1试验，可以用来估计PEI的概率。PEI的治疗依赖于消除疾病进展的危险因素，如吸烟和饮酒、营养支持、PERT、并对营养状况和症状的治疗效果进行系统随访。如果需要，PERT可以通过增加剂量和添加质子泵抑制剂来优化。