CPAP治疗对OSA患者颈动脉内膜中层厚度影响的Meta分析

The Effect of CPAP Treatment on Carotid Intima-Media Thickness in Patients with OSA: A Meta-Analysis

摘要: 目的：探究持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)患者颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thicknes, CIMT)的影响。方法：检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、The Cochrance Library、EMbase数据库，Web of Science数据库，时间截止至2024年8月。将符合标准的研究纳入，通过RevMan5.3软件进行统计分析。结果：共纳入8篇文献，共269例患者。Meta分析结果提示CPAP治疗前后的CIMT差异有统计学意义(MD = 0.08, 95% CI [0.04, 0.13], P < 0.05)，表明经过CPAP治疗后的CIMT显著降低。结论：CPAP治疗能有效降低OSA患者CIMT，未来仍需更多高质量RCT研究以增加证据强度。

Abstract: Objective: To identify the effect of continuous positive airway pressure (CPAP) on carotid intima-media thickness (CIMT) in patients with obstructive sleep apnea (OSA). Methods: Eligible studies were retrieved from the CNKI, Wanfang, VIP, Chinese Biomedical Literature Database (CBM), PubMed, The Cochrane Library, EMbase, and Web of Science from the establishment of the database to August 2024. RevMan 5.3 software was used for analysis. Results: A total of 8 studies involving 269 patients were included. Meta-analysis results demonstrated a statistically significant difference in CIMT before and after CPAP (MD = 0.08, 95% CI [0.04, 0.13], P < 0.05), indicating a significant reduction in CIMT following CPAP therapy. Conclusion: CPAP therapy effectively reduces CIMT in OSA patients. However, high-quality randomized controlled trials (RCTs) are required to strengthen the evidence in the future.

1. 引言

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是影响全球5%~15%人口的公共健康问题之一[1]。OSA以睡眠期间反复发作部分或完全上呼吸道塌陷为特征，导致鼻气流持续减少或暂停至少10秒，并伴随着大脑皮层兴奋性或血氧饱和度下降。间歇性缺氧、睡眠结构破坏、交感神经激活等是其重要的病理生理改变[2]。

动脉粥样硬化是一种累及中型动脉和大型动脉的炎症性疾病，以动脉壁纤维脂质斑块形成为特征。动脉粥样硬化所致的脑卒中、缺血性心脏病，是全球第一大死亡原因，严重威胁了人类健康[3]。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)是动脉粥样硬化的早期标志之一，可预测未来的心血管事件[4]。近年来，多项研究证实，OSA是CIMT的独立危险因素，OSA患者的CIMT显著增加[5] [6]。

持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)是公认的治疗OSA的一线手段，但CPAP治疗是否可以延缓或逆转OSA患者早期动脉粥样硬化标志CIMT目前尚无定论。基于此，本文就CPAP治疗对OSA患者CIMT的影响作一meta分析。

2. 资料与方法

2.1. 检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、The Cochrance Library、EMbase数据库，Web of Science。中文检索词包括“睡眠呼吸暂停”“动脉粥样硬化”“气道正压通气”等，英文检索词包括“Apneas, Obstructive Sleep”“Atherosclerosis”“Continuous Positive Airway Pressure”采取主题词联合自由词检索，检索时间为各数据库建库至2024年8月，并追溯纳入文献的参考文献。分别由两名研究人员对符合标准的研究进行确认。

2.2. 纳入标准

纳入标准：1) 研究对象为使用多导睡眠图(polysomnography, PSG)诊断为OSA的成年人(年龄 ≥ 18岁)；2) 干预措施为仅进行了CPAP治疗；3) 包含主要结局指标，使用超声测量颈动脉内膜厚度，且有完整的CPAP治疗前后CIMT数据。

2.3. 排除标准

1) 病例报告、摘要、信件、会议文献、指南、动物研究、基础研究及综述等；2) 无法获取全文或数据资料缺失；3) 文献的质量不高；4) 重复的文献。

2.4. 文献筛选与资料提取

按照以上纳入及排除标准，由两名经过训练的研究者独立对文献进行筛选和提取，第3名研究员复核，如果存在意见分歧则通过讨论解决。提取信息包括第一作者、出版年份、研究国家、受试者数量、性别、纳入患者AHI标准、平均每日CPAP治疗时长、CPAP治疗疗程、研究类型、CPAP治疗前后的CIMT。

2.5. 统计学方法

使用RevMan5.3软件对患者CPAP治疗前后的各项数据进行分析。结局指标为CIMT。效应指标采用均数差(Mean Difference, MD)及95%可信区间(confidence interval, CI)，并且P < 0.05时认为差异性有统计学意义。异质性通过I²及P确定，若I² < 50%，P > 0.1则认为无明显异质性，采用固定效应模型。若I² > 50%，P < 0.1则认为存在异质性，采用随机效应模型进行。考虑到OSA的严重程度和治疗疗程对治疗的疗效可能存在影响，以是否为中重度OSA，以及治疗疗程是否大于3个月分别进行了亚组分析。

3. 结果

初次共检索到392篇文献。经过纳入与排除标准筛选，首先排除掉相同文献186篇，然后阅读题目与摘要得到15篇文献。最后通过阅读全文，一共有8篇符合要求的文献被纳入进Meta分析(如图1所示)。

Figure 1. Flowchart of literature screening

图1. 文献筛选流程图

3.1. 纳入文献基本特征

共纳入8项研究，共269例病例，其中1项为随机临床试验(RCT) [7]，其余研究为观察性研究[8]-[14]。一项研究[8]分别报告了治疗6个月和治疗12个月的结果，仅提取治疗12个月后随访的数据。一项研究[9]数据报告类型为中位数、四分位数，通过童铁军[15]等人提供的计算方法估算该研究的中位数及标准差。8项纳入研究的特征汇总于表1。

Table 1. Characteristics of included studies

表1. 纳入研究的基本特征

第一作者	国家	样本量	性别 男/女	纳入 AHI标准	平均每日 CPAP治疗时长	CPAP 治疗疗程	研究类型
Jin 2017 [10]	中国	100	82/18	≥5/h	6~10 h	3 m	Observational study
蔡2016 [12]	中国	40	未报告	≥20/h	6~8 h	3 m	Observational study
Amin 2016 [11]	科威特	20	15/5	≥5/h	未报告	6 m	Observational study
Kostopoulos 2016 [9]	希腊	25	未报告	≥15/h	>4 h	3 m	Observational study
陈2015 [13]	中国	24	未报告	≥15/h	5~8 h	3 m	Observational study
Hui 2012 [8]	中国	28	25/3	≥5/h	4.7 ± 2.1 h	12 m	Observational study
Li 2009 [14]	中国	20	20/0	≥15/h	6~8 h	3 m	Observational study
Drager 2007 [7]	巴西	12	12/0	≥30/h	6 ± 0.6 h	4 m	RCT

CPAP：持续气道正压通气；Observational study：观察性研究；RCT：随机对照试验。

3.2. Meta分析

所有的研究均提供了治疗前后完整的CIMT值，异质性检验的结果提示各项研究间有较大异质性(P = 0.05, I² = 50%)，使用随机效应模型。CPAP治疗前后的CIMT差异有统计学意义(MD = 0.08, 95% CI [0.04, 0.13], P < 0.05) (图2)，表明经过CPAP治疗后的CIMT显著降低。

Figure 2. CIMT before and after CPAP treatment

图2. CPAP治疗前后CIMT

以纳入研究对象是否为中重度OSA进行了亚组分析，所有的研究均提供了纳入研究受试者的AHI标准，结果提示，中重度OSA组差异具有统计学意义(MD = 0.06, 95% CI [0.01, 0.12], P < 0.05)，OSA组差异具有统计学意义(MD = 0.11, 95% CI [0.03, 0.20], P < 0.05) (图3)。

Figure 3. Subgroup analysis according to AHI

图3. 以AHI为分组标准的亚组分析

以治疗疗程是否大于3个月为分组标准，进行了亚组分析，结果表明，治疗疗程在3个月以内的亚组(MD = 0.08, 95% CI [0.01, 0.16], P < 0.05)差异具有统计学意见，治疗疗程在3个月以上的亚组(MD = 0.07, 95% CI [0.03, 0.12], P < 0.05)差异仍具有统计学意义(图4)。

Figure 4. Subgroup analysis according to course of treatment

图4. 以治疗疗程为分组标准的亚组分析

3.3. 敏感性分析

本篇meta分析结局指标异质性较大，分别采用随机效应模型和固定效应模型进行分析，研究结果一致。分别依次剔除单个研究，随后对剩余纳入的研究进行统计分析，发现剔除前后合并研究的分析结果没有显著差异，提示本次Meta分析的结果较为稳定和可靠。

3.4. 发表偏倚

对本项研究绘制了漏斗图，进行发表偏倚的检验，如图所示，散点分布不完全对称，提示研究存在一定程度的发表性偏倚(图5)，这可能与样本量较小，纳入研究较少有关。

Figure 5. Funnel plot of publication bias

图5. 发表偏倚漏斗图

4. 讨论

本研究是关于CPAP治疗对OSA患者CIMT影响的一项meta分析，结果表明，CPAP治疗能有效降低OSA患者CIMT，并且不受OSA的严重程度和CPAP治疗疗程等因素影响。提示CPAP治疗可能可以延缓OSA患者动脉粥样硬化进程。目前关于CPAP治疗对OSA患者CIMT影响的meta分析研究较少，既往Chen等人[16]在进一步的亚组分析中提出更严重的OSA患者和治疗持续时间6个月的患者，CPAP治疗后CIMT显著降低，这与本研究结论类似。Chen等人纳入了167例患者，且仅纳入英文文献，相比之下本研究的优势是样本量更大，且纳入了国内外所有的研究，研究结果更具推广性。

近年来，越来越多的研究关注OSA与动脉粥样硬化之间的关系，既往研究已经证实OSA是动脉粥样硬化的独立危险因素，通常与其他造成动脉粥样硬化的危险因素共存[17]。OSA可以通过间歇性缺氧、交感神经过度激活、氧化应激、内皮功能障碍、脂质过氧化和炎症反应参与动脉粥样硬化的发生、发展[2]。超声测量的CIMT是评估动脉粥样硬化的早期标志，具有无创、方便及可重复的特点，被广泛应用于临床[18]。CIMT增加与心血管事件密切相关，并且对CIMT进展的干预可以降低心血管风险[4] [19]。大量研究表明，OSA与CIMT增加密切相关[5] [20]。CPAP治疗可以通过抑制动脉粥样硬化形成的炎症途径、交感神经激活途径等改善患者动脉粥样硬化，进而减少心血管事件发生[21] [22]。这为本研究发现CPAP治疗可以有效降低OSA患者CIMT奠定了一定的理论基础。

众所周知，高血压是明确的动脉粥样硬化独立危险因素，高血压促进了动脉粥样硬化的形成。他汀类药物是目前广泛应用于临床的降脂药物，能有效稳定及部分逆转动脉粥样硬化斑块。Hui [8]、Li [14]、Amin [11]等人的研究中未能排除难以控制的高血压患者，而Jin [10]、蔡[12]、Kostopoulos [9]、陈[13]、Li [14]等人未能排除使用他汀药物治疗的患者。这些都有可能是该研究异质性较大的原因。Chen [16]等人认为治疗持续时间和OSA的严重程度可能是影响CPAP治疗效果的重要因素，因此本研究分别依据治疗疗程及OSA严重程度进行了亚组分析，结果均提示有差异，这表明本研究结果是可靠且稳定的。

本研究存在的不足之处：1) 本研究存在较大的异质性，并且未能明确异质性来源；2) 本研究存在一定程度的发表偏倚，这可能与所纳入的原始研究数量少，样本量小有关；3) 纳入的研究多为单中心观察性研究，缺乏高质量的大型RCT研究。

综上，CPAP治疗能有效降低OSA患者CIMT，这可能为动脉粥样硬化的治疗提供了新的靶点和方向。但由于纳入研究较少，且大多为观察性研究，结果的解读仍需谨慎，未来需更多的高质量RCT研究以增加证据强度。

基金项目

重庆市卫生健康委医学科研项目(项目编号：2023WSJK113)。