1. 引言
疣状癌是一种特殊类型的肿瘤，分化的表皮样癌呈现缓慢生长、变异和局部侵袭性等特征，是一种低度恶性肿瘤。疣状癌发生最常见的部位是口腔、咽喉及阴茎，女性生殖系统发生病变较为少见[1]。本文报道例外阴疣状癌病例并对相关文献汇总进行复习，旨在提高临床医生对此疾病诊治过程的认知，减少误诊和漏诊。
2. 临床资料
2.1. 一般资料
患者，女性，76岁，以“发现外阴赘生物7月”为主诉入院。患者已自然绝经20余年，无异常阴道流血。2023年4月发现外阴出现赘生物，无红肿、疼痛、瘙痒及流液，患者未在意未处理。2023年11月3日，患者出现外阴赘生物红肿，增大，伴疼痛、瘙痒。宫颈液基薄层细胞学检查(TCT)提示未见上皮内病变/恶性病变。为求进一步诊治，于2023年11月7日就诊我科门诊，外阴赘生物病检结果提示：(外阴赘生物)鳞状上皮乳头状瘤样增生，表皮不全角化及过度角化，棘层见挖空样细胞，建议HPV DNA检测以明确诊断。(外阴赘生物)灰黄灰红不整形组织一枚，大小0.6 cm × 0.5 cm × 0.4 cm。门诊医师建议患者住院治疗，遂以“外阴肿物”收住我科，自发病以来，患者神志清，精神可，饮食睡眠可，大小便正常，近期体重未见明显变化。患者既往无特殊病史，无家族性遗传及癌症病史。
查体：T：36.5℃，P：80次/分，R：20次/分，BP：137/82 mmHg，神志清，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无隆起，心尖搏动位于左锁骨中线内侧约0.5 cm处，心界无扩大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹肌软，全腹无压痛和反跳痛。
2.2. 检查
外阴赘生物活检，病检结果回示：(外阴赘生物)鳞状上皮乳头状瘤样增生，表皮不全角化及过度角化，棘层见挖空样细胞，建议HPV DNA检测以明确诊断。
本科检查：外阴发育正常，阴蒂可见6 cm × 5 cm菜花样赘生物，疼痛明显，阴毛呈女性分布，阴道通畅，少量白色分泌物，子宫常大，附件区未触及明显压痛。
2.3. 诊断与鉴别诊断[1]
主要与尖锐湿疣或湿疣样鳞癌鉴别：
① 体积较大，为孤立结节，表面有坏死及溃疡；湿疣体积小，常多发；② 乳头较细长，血管结缔组织轴心较纤细；③ 上皮分化成熟，仅基底部有轻微异型性；湿疣的异型性较明显，挖空细胞易见；④ 上皮脚向下呈推移性生长，而湿疣样鳞癌是插入性浸润。
慢性非特异性炎症或其他原因引起的假上皮瘤样增生：表面无明显疣状及乳头状突起，上皮内炎症水肿明显。
高分化鳞癌：上皮脚不呈球状，而呈小团状、舌状或条索状浸润，异型性更明显。
2.4. 治疗
患者入院后完善常规检查，无明显手术禁忌症。患者阴蒂除可见6 cm × 5 cm菜花样赘生物，疼痛明显，因外阴肿物距尿道口距离较近，故术前请泌尿科会诊建议术中术后留置尿管2周。2023年11月24日，患者在全麻下行外阴局部扩大切除术，于电刀沿阴蒂赘生物基底处切除赘生物，创面电凝止血，间断“8”字缝合创面止血，切除赘生物送检，手术顺利，术后生命体征平稳。给予补液、止血等对症治疗，嘱适当下床活动，换药观察伤口，高锰酸钾溶液坐浴，重组人表皮生长因子促进愈合。病检结果回示：镜下鳞状上皮乳头状瘤增生，表面过度角化及不全角化，棘层肥厚，部分细胞异型，考虑疣状癌，肿瘤大小约6.1 cm × 4.6 cm × 2.3 cm，肿瘤切缘未见病变(图1)。因病检考虑疣状癌，建议行盆腔MRI，检查提示子宫前位，大小属正常范围。宫体及宫颈各组织层次清楚，未见异常信号影，增强扫描未见异常强化影，宫腔及宫颈管未见扩张。双侧附件区未见异常信号影，膀胱充盈欠佳，信号未见异常，膀胱壁可见多发囊袋状凸出影，较大者大小约18 mm × 15 mm。后方直肠未见异常。子宫膀胱间隙及子宫直肠间隙清晰。盆腔内未见肿大淋巴结影。双侧腹股沟区多发淋巴结影，部分稍大，形态如常。外阴形态欠规整。放射科会诊建议术后放疗，但患者及家属要求保守治疗。患者术后恢复良好，如期出院，嘱定期复查，加强营养，有情况随诊。
Figure 1. Histological features of verrucous carcinoma
图1. 疣状癌的组织学特征
2.5. 治疗结果、随访及转归
患者术后恢复可，术后未行放化疗辅助治疗，随访半年未见复发和转移。
3. 讨论
外阴疣状癌(VC)是一种罕见的、高分化鳞状细胞癌亚型，具有局部侵袭性但极少发生淋巴结或远处转移的特点，约占外阴肿瘤类型的1% [2]。由于其临床表现及病理特征与尖锐湿疣、湿疣样鳞癌等疾病相似，易导致误诊或漏诊。本文报道的病例为一名76岁绝经后女性，外阴菜花样肿物逐渐增大，经病理确诊为VC，行局部扩大切除术后恢复良好，随访半年未见复发。结合本例及文献复习，现对VC的病因、诊断、治疗及预后进行讨论。
VC的病因尚不明确，目前认为它可能是由于暴露于炎症介质和人上皮病毒感染的炎症细胞释放的活性氧的外阴上皮的恶性转化而引起的[3]。尽管HPV感染与普通鳞癌密切相关，但大多数VC病例与人乳头状瘤病毒(HPV)感染无关[4]。本例患者HPV检测虽未明确，但病理可见挖空细胞，提示仍需进一步探讨HPV在VC发病中的作用。先前的研究表明，VC与外阴棘皮症(VAAD)以及外生性外阴上皮内病变(deVIL)之间存在联系[4]，VAAD及deVIL两者都被认为是独立于TP53突变并导致疣状鳞状细胞癌[5]。
VC的诊断主要依赖于组织病理学检查，其特征性表现为鳞状上皮分化成熟，棘层明显增厚，仅基底部有轻微异型性，上皮脚向下呈推移性生长而非浸润性生长[6]。然而，VC易与尖锐湿疣、湿疣样鳞癌及高分化鳞癌混淆。外阴疣状癌更常见于绝经后的妇女，大多数病例开始于一个小疣体，并在几个月逐渐增大呈花椰菜状。最初临床表现为发现外阴肿物、瘙痒和不适，到病变体积增大进而阻碍和限制日常活动[7]，临床病程相对缓慢。这种肿瘤类型具有局部侵袭性和复发的潜力，但由于淋巴结转移极为罕见，这表明疣状癌不同于鳞状细胞癌[7]。VC诊断的金标准是组织病理学检查。由于VC同尖锐湿疣难以鉴别，甚至VC有时同鳞状细胞癌共存，活检可能会因为取样浅表而导致误诊，因此我们在活检时应注意从肿瘤基底部取出标本[8]。
VC的治疗以手术为主，早期VC手术方式是以原发部位为中心，在初次手术时努力达到至少1 cm的大体阴性切缘，从而保证宽切缘以减少局部复发。由于VC罕见淋巴结转移，大多数病例采用外阴局部扩大切除术，通常不进行淋巴结清扫[9]，一些VC病例可能与鳞状细胞癌共存，在Liu等人的文献综述中，约15% (10/67)的VC与分化良好的鳞状细胞癌同时存在[2]，这一共存的事实强调了完整、准确、可靠病理诊断的重要性。Dryden等人回顾分析了549名VC的患者，同时接受原发部位和区域淋巴结手术治疗的VC患者生存率有所改善，五年OS可由63%升至73%，接受化疗的VC患者有OS改善的趋势，而接受放疗的VC患者OS明显恶化[10]。因此，VC的放疗是值得怀疑的，因为已经观察到放疗后的高复发率[1]。此外，已经发现放疗可能会诱导间变性转化[11]，但这一发现尚未被完全接受。值得注意的是，VC的复发意味着预后不佳[12]，并可能转化为另一种更具侵袭性的变异，如肉瘤样癌。另外，有相关研究表明，IVB期PD-L1过表达的外阴疣状癌[13]，在接受新辅助化疗和派姆单抗免疫治疗后达到了最佳的肿瘤减瘤术，术后病理未见肿瘤残留，随访6个月无复发和转移，这揭示了免疫治疗在晚期外阴疣状癌的有效性及安全性。本例患者因高龄及家属意愿未接受放疗，但未来若复发，可考虑化疗或免疫治疗作为挽救性方案。
VC的预后通常较好，但局部复发率较高，且复发后可能转化为更具侵袭性的亚型(如肉瘤样癌)。因此，长期密切随访至关重要。本例患者术后恢复良好，但仍需持续监测外阴及区域淋巴结状态。
综上所述，外阴疣状癌是一种低度恶性的罕见肿瘤，手术切除是根治的主要手段，需确保足够切缘以避免复发。放疗的作用有限，化疗及免疫治疗可能为晚期或复发患者提供新的治疗方向。提高对VC的认识、规范病理诊断及个体化治疗是改善预后的关键。
基金项目
新疆生产建设兵团科技计划项目(2024ZD055)；新疆石河子大学校级科研项目(ZZZC201958A)；新疆生产建设兵团天山英才医药卫生领军人才(CZ001214)；新建生产建设兵团科技计划项目(2022ZD097)；2024年师市科技计划(2024ZDYL09)。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。