1. 引言
急性呼吸窘迫综合征作为一种发病率高、预后差、病死率高的重症加强护理病房(Intensive Care Unit，ICU)常见疾病，一直是危重症领域的研究重点，一项全球范围的文献调查研究显示，ARDS患者约占ICU总住院患者总数的10.4%，ARDS患者死亡率和疾病严重程度高度相关，随着疾病严重程度的增加，死亡率也逐渐上升，数据统计轻、中、重度ARDS患者的死亡风险分别为34.9%、40.3%和46.1% [1]。由于部分临床医师对ARDS认知有限，可能有40%的ARDS并未被明确诊断，因此ARDS的发病率可能被低估[2]。近年来ARDS发病率显著提高，这也让人们对于ARDS愈加重视。
目前临床上治疗急性呼吸窘迫综合征最重要的措施是呼气末正压联合小潮气量的机械通气治疗以及药物改善患者的炎症及肺部损伤，提高肺部顺应性，改善局部血管内皮功能[3]；但机械通气治疗可能导致肺泡再塌陷或过度膨胀[4]，而常用的药物治疗方案，包括液体管理、糖皮质激素等，对于缓解ARDS的病情虽有一定价值，但对于ARDS预后和病死率等的改善效果仍不尽如人意[5]-[8]，因此，探索中西医结合诊疗ARDS的新思路已经势在必行。
ARDS在传统医学中并无明确病名，因其临床上常表现为进行性呼吸困难，甚则紫绀，气促喘憋等症状，故多从“暴喘”、“喘脱”等病论治，一项多中心临床研究显示，ARDS临床症状具有以肺系症候为主(约90.7%)、兼见多脏腑受累的特点。而在与肺系证候相关的脏腑症候中，又以大肠证候为最多，这与中医理论中的“肺与大肠相表里”学说的临床内涵相一致[9]。“肺–肠轴”理论是学者基于“肺与大肠相表里”理论、在现代医学和传统中医结合研究中提出的一个跨学科概念，指肠道与肺部之间的双向交互网络。本文基于“肺–肠轴”理论，通过对基础实验研究和中医药临床研究等方面来探讨“肺肠同治”在ARDS中的科学依据与应用价值，以期为该学说在临床和科研的进一步应用提供一定的参考。
2. 肺肠相关性的依据
2.1. 中医学
2.1.1. 表里相合与经络络属关系
脏腑学说作为中医基础理论的重要组成部分，在中医学理论研究、临床应用中占据着重要地位，其中“肺与大肠相表里”这一理论广泛记载于众多医学典籍中，《难经·三十五难》中明确记载：“大肠者，肺之腑也。”《黄帝内经·灵枢·本输》中亦有记载：“肺合大肠，大肠者，传道之府。”明确表述了肺与大肠的表里相合关系；《黄帝内经·灵枢·经脉》中记载：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠。”从经络循行的角度明确了肺与大肠的络属关系。
2.1.2. 生理功能与病理变化影响
几千年来，中医在不断地临床实践中证实，肺与大肠在生理病理角度，也密切相关。生理上肺与大肠相互促进，肺气宣发肃降，通调水道，助大肠传化饮食糟粕，吸收残渣中的水分；大肠通降腑气，为肺气宣肃提供助力。病理上，肺与大肠相互影响，肺之盛亏皆能影响肠腑，清代医家唐宗海在《血证论》也曾记载：“肺遗热于大肠则便结，肺津不润则便结，肺气不降则便结。”大肠通导不畅则肺家亦受其累，如《冯氏锦囊秘录》所记载：“大肠为肺之腑，大肠既有湿热留滞，则肺家亦必有邪滞不清。”
肺与大肠在许多方面都有着密切联系，它们位置相近、表里相合、经络相连、生理相关、病理相系，共同维护人体机能的正常运行。
2.2. 现代医学
2.2.1. 组织胚胎学
肺肠上皮细胞在形态、细胞增殖与凋亡等方面存在相关性。有学者通过分析在胚胎发育28周龄内的肺肠组织的上皮细胞形态、增殖以及凋亡等方面的上皮组织细胞学特征证明，肺与肠上皮在胚胎发育早期呈现一致的组织学结构，胚胎各期肺与回肠、结肠上皮细胞功能蛋白在统计学上未呈现明显差异，肺与回肠、结肠在胚胎组织发生上存在时序性同步发育现象[10]，这可能是肺肠同源发生的一项重要证据，为“肺–肠轴”理论提供了组织胚胎学的支持。
2.2.2. 微生态学
健康人体内存在数量庞大种类繁多的菌群，它们共同构成抵御外界病致病原入侵的天然屏障。一项动物实验通过分析人工诱导的肺病、肠病、肺肠合病三类大鼠模型的肺泡灌洗液和粪便，研究肺部菌群和肠道菌群的菌落计数和种类鉴定。实验结果显示，肺病组大鼠模型肠道菌群中，条件致病菌显著增多，专性厌氧菌显著下降，而在肠病组大鼠模型中，肺部的真菌定植明显增加，厌氧菌显著减少。证明肺病可对肠道菌群变化产生影响，肠病也可对肺病菌群变化产生影响，且变化具有一定的相关性，提示肠肺轴可能存在双向菌群调控机制，这从微生态学的角度为肺肠双向交互提供了证据支持。
2.2.3. 免疫学
近年来，关于肺–肠轴免疫机制研究众多，尤其以肺与大肠黏膜免疫系统的关联性为热点。有研究发现，肺源性病毒特异性效应CCR9+CD4+ T细胞可以在流感病毒活化下向肠道黏膜特异性迁移，而迁移过来的T细胞通过分泌IFN-γ破坏肠道微生物群的稳态，从而导致肠道菌群紊乱，随后导致肠道的免疫损伤[12]。另一项动物实验的研究结果表明，在肠道微生物和肠道树突细胞的相互作用下，肠道被诱导过表达CCR4归巢受体，此受体被肺上皮细胞表达的趋化因子CCL17激活后，促进肠道白细胞介素(IL)-22以及肠道3型天然淋巴细胞(ILC3)等进入新生小鼠肺部，而肺部高水平IL-22可有效抑制病原体[13]。上述研究为肺肠轴理论提供免疫学基础。
3. ARDS的肺–肠轴失衡
3.1. 现代医学
ARDS是一种以肺部广泛炎症和肺泡损伤为特征的ICU常见危重症，其临床表现以呼吸窘迫和顽固性低氧血症为主，在病理学中主要体现为肺泡上皮细胞弥漫性的损伤以及肺毛细血管内皮细胞的损伤。肺损伤后的炎症因子和凝血因子相互作用，使得炎症反应加重，凝血向促凝和抗纤溶的方向发展，从而影响肺部气体交换，导致腹压升高，影响下腔静脉回流，使门静脉压升高，最终导致胃肠道黏膜缺氧缺血，胃肠屏障破坏，表现为肠鸣音异常变化、恶心呕吐、腹胀及排便异常等胃肠功能障碍[14]。
腹压升高同时会导致膈肌升高，从而影响胸腔容积，导致患者呼吸力学的改变和通气量下降，进一步加重肺损伤。此外，炎症导致的毒素和炎症因子可通过受损的胃肠黏膜成为进入血液循环，并随着血液遍及全身，并随着ARDS病情进展可能导致患者出现全身性炎症反应(SIRS)，SIRS会引发大量细胞因子和炎性递质释放，一方面加重肺部炎症，另一方面会进一步破坏胃肠道细胞和菌群，导致胃肠功能紊乱，甚至发展为胃肠功能衰竭。
胃肠作为人体的消化器官，在饮食摄入吸收过程中有着关键作用。ARDS病人常出现因食物摄入或吸收减少、炎症反应而导致的营养不良，一方面营养摄入不足会导致肺免疫力下降，蛋白质、热量和微量元素摄入不足不利于呼吸系统功能的维持和修复，这在客观上延缓了疾病恢复；另一方面，营养不良引起肠道上皮细胞凋亡，从而导致肠道屏障功能受损，肠道菌群失调或发生易位，增加因肠源性感染而导致肺部炎症进一步加重的风险[15]。
3.2. 中医学
中医学认为，ARDS通常由内因或外因诱发，多为虚实夹杂之证，病理因素以痰、热、瘀、虚为主，一项基于文献调查的研究发现，在ARDS临床证型中，以肠热腑实证为最多[16]。
肺为脏，主气司呼吸，通调水道，宣发肃降。肺为邪气所扰，宣降失职，可见“母病及子”，一方面，肺气壅塞，喘促难宁，肺气耗伤，气虚则推动无力、气化不足，水液运化不畅，可见腹腔积液，津液生成不足，不能濡润大肠，亦不能辅助大肠传导糟粕，可见大便干燥难行。另一方面，肺遇邪受损，产生毒、热、痰、瘀等，痰瘀互结，损伤肺络，致使肺宣降失常，不能为大肠输布津液，以致肠络受损，腑气壅滞，出现腹胀、便秘等症状；热毒内盛，循络下传大肠，损伤肠络，可见大便性状改变，或兼见大便气味臭秽。
大肠为腑，以通为顺，以降为和。大肠为邪气所害，传导失职，则腑气不通，浊毒内蕴，肠腑气机郁滞，久而化热，热则伤津，燥热内阻，一方面会导致胃肠症状进一步加重，另一方面，毒热上而犯肺，会进一步助长肺中邪毒，导致病情加重。
肺处上焦，肠于下焦，上焦气化不利，下焦传导不通，二者紧密相关，相互影响，因此在ARDS的诊疗中，深刻把握肺–肠轴的平衡、促进肺肠同治在临床中尤为重要。
4. 肺–肠轴理论指导下“肺肠同治”在ARDS中的应用
4.1. 方剂
方剂是在中医学理论的指导下，经过历史经验的沉淀和积累总结出来的文化瑰宝，相比较于西药而言，中药方剂所含成分更加丰富，可以通过多靶点、多途径发挥作用，在其独特的君臣佐使理论指导下，可以达到方药配伍的平衡，保证疗效的同时降低不良反应风险，中药汤剂因其组成灵活多变、操作相对简便、用药方法多样、药效起效迅速等优势，在中医临床应用中占据着重要的地位。
熊彩华[17]等学者通过一项文献研究发现，ARDS临床治疗中，常选用大承气汤或宣白承气汤进行辨证化裁，形成通腑泻热法与宣肺解毒法的协同应用，达到肺肠同治的效果。
大承气汤是中医经典《伤寒论》中记载的一首经典方剂，由大黄、芒硝、枳实、厚朴等药物组成，对人体内实热积滞有良好的通泻效果。朱军宝[18]等学者使用大承气汤保留灌肠联合芒硝外敷等方式对ARDS患者进行治疗，并开展了一项临床实验，实验结果显示，联合疗法组患者的临床治疗有效率较常规治疗组有显著性提升，APACHEⅡ评分、胃肠功能障碍评分较常规治疗组均有明显降低，缩短患者肠内营养的开始时间，促进患者的预后恢复。另有学者对大承气汤有效成分中的大黄素甲醚进行的相关机制研究后证明，大黄素甲醚可通过抑制Toll样受体4信号通路表达减少TNF-α、IL-1β的释放，同时上调自噬蛋白及抑制缝隙连接蛋白的表达，发挥保护肠上皮细胞的作用[19]。
宣白承气汤为中医经典《温病条辨》中记载的方剂，其组成包括生石膏、生大黄、苦杏仁、瓜蒌皮等味，《温病条辨·中焦篇》第十七条有记载：“阳明温病，下之不通……喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之。”宣白承气汤集通腑宣肺于一体，是经典记载中体现“肺肠同治”理论的代表方。鲁玉瑶等学者进行过一项临床观察，对ARDS患者在常规治疗的基础上，加以宣白承气汤口服或鼻饲。数据统计结果显示，观察组在炎症因子(如IL-6等)、血气分析指标、APACHE II评分、SOFA评分、ICU住院时间及机械通气时间等比较中，较对照组均有显著优势[20]。另一项临床研究也证明，宣白承气汤应用于ARDS患者，对于改善患者氧合指数、降低TNF-α、IL-1β水平，提高IL-10水平均具有良好的效果[21]。
西安市中医医院在临床应用中所使用的宣肺调肠方是根据经典方剂宣白承气汤化裁后制定的经验方，其主要药物包括生石膏、瓜蒌皮、生大黄、杏仁、苏木和葶苈子等，在保留原方的基础上加强了肃降肺气补虚泻实的作用，体现中医肺肠同治的理念。现代药理学研究发现，宣肺调肠方可通过激活黏膜免疫关键效应分子SIgA的合成与分泌，同步调控Th1/Th2型细胞因子网络动态平衡(降低IL-6、TNF-α等促炎介质，上调IL-10等抗炎因子)，进而改善肺泡弹性回缩力等。王荣荣[22]等学者通过临床试验发现，鼻饲宣肺调肠方的患者整体治疗有效率高于对照组，血气指标改善情况优于对照组，且血清炎性因子降低程度较对照组更为明显，恶心呕吐、腹腔感染等不良反应率更低。证明宣肺调肠方不但能改善患者的氧合功能，修复肠粘膜屏障功能，还能降低炎性因子水平，联用西药可增加用药安全性。
另有全国名老中医学术思想继承人韩云教授自拟同名方“宣肺调肠方”，同样基于“肺肠同治”理论对经典方剂宣白承气汤进行化裁后，以生石膏、生大黄、黄芪、杏仁组方，上宣肺气，下攻腑实。临床应用证明对于气虚痰热腑实证的ARDS卓有疗效，在患者发热、气促等主要症状明显缓解病情改善后，应视病情变化及患者个人体质改方更药，进一步治疗，即“中病即止，防伤正气”[23]。
4.2. 针刺
肺与大肠不仅在生理病理方面紧密联系，且在中医经络学说中，肺经与大肠经互为表里，络脉沟通，关系密切。《灵柩·海论》中有记载：“夫十二经脉者，内属于脏腑，外络于肢节”，是“经脉–脏腑”相关的经典理论证据。在“肺–肠轴”理论指导下基于“肺肠同治”原则的针灸辅助治疗，在ARDS的临床治疗中，也占有重要位置。
肺俞、大肠俞同为俞穴，《黄帝内经·素问》言：“五脏之俞出于背。”肺俞为肺脏精气转输之所，大肠俞与大肠腑气相通，《类经图翼》记载：“肺俞，泻胸中之热，治五脏之咳。”“大肠俞，通调肠腑，泻湿热，利气机。”中府穴是手太阴肺经的募穴，为调理肺系疾病的核心穴位之一，《医宗金鉴》言：“中府穴主肺寒热，咳逆上气痰涎多。”天枢穴为大肠的募穴，是调理脾胃、肠腑疾病的核心穴位，《针灸大成》中描述天枢穴：“主腹胀肠鸣，绕脐痛，泄泻，痢疾，便秘，月经不调，癥瘕。”一项动物实验基于肺肠表里关系，以俞募配穴法选取大鼠天枢、中府、大肠俞、肺俞进行针刺，实验结果证明，与对照组相比，电针治疗俞募穴后大鼠肺组织髓过氧化物(MPO)、丙二醛(MDA)明显降低，血清胆囊收缩素(CCK)、胃动素(MTL)显著升高，降低血管活性肠肽(VIP)，肠推进率明显提高，证明针刺肺与大肠俞募穴可改善肺组织缺血缺氧、控制肺部感染和降低炎症反应，减轻肺细胞脂质过氧化反应，对减轻肺损伤、改善胃肠动力具有一定的促进作用[24]。
尺泽为手太阴肺经合穴，《难经·六十八》道：“合主逆气而泄”，《针灸甲乙经》提到尺泽“主咳逆上气……咳嗽、唾浊、气膈、善呕”，表明尺泽穴可治疗肺部以“咳嗽、气喘”等为主症的相关疾病，上巨虚为大肠的下合穴，《黄帝明堂经》提到上巨虚“主……喘，不能久立……大肠痈，大肠有热，肠鸣腹满，挟脐痛，食不化……”，表明上巨虚对肺部喘咳及大肠瘀热相关疾病有一定的治疗作用。孟建标[25]等学者通过临床研究发现，电针肺经合穴尺泽穴 + 大肠经下合穴上巨虚穴对ARDS患者治疗后血清血管生成素-1 (Ang-1)平均水平升高，血清血管生成素-2 (Ang-2)平均水平降低，提示电针上述穴位后患者血管通透性降低，联合常规西医治疗后，可改善ARDS患者血管内皮细胞功能的失衡状态；另有临床研究证明，Ang-2较高的ARDS患者，死亡风险较高，故针刺尺泽+上巨虚不仅在改善血管内皮细胞功能方面有所贡献，还可能对患者预后情况有一定的正向影响。
5. 小结
ARDS作为一种ICU常见危重症，一直是危重症领域的重点和难点，中医学作为中华传统医学，历史悠久，内涵丰富，在ARDS的临床认识和分析中具有独特的角度，其特色的方剂及针刺疗法因灵活多变、效优价廉，在临床上的应用也颇为广泛，越来越多的临床研究和数据证明，基于“肺–肠轴”理论指导下的“肺肠同治”对于改善患者的理化指标、血气指标、临床量表评分、ICU住院时长、机械辅助通气时长均有一定作用，并可以在一定程度上改善预后。
“肺肠同治”在ARDS应用中已取得一定的成果，并为中西医结合治疗ARDS提供了较为有力的理论指导，但其临床研究仍在探索阶段，方剂组方较为局限，未来可进一步挖掘经典方剂的潜力；针灸实验数据仍有缺乏，有待丰富和完善；针对其他中医特色疗法如“中药贴敷”等的研究相对较少，期待未来的完善。