人参皂甙对神经系统和内分泌系统的研究进展

Research Progress on Neurological System and Endocrine System of Ginsenoside

摘要: 人参皂甙一种极具药用价值的化学物质，具有广泛的药理活性。本文将以近年来国内外研究人参皂甙的报道为基础，对人参皂甙对机体神经系统和内分泌系统的保护作用的研究进展作一综述，为预防和治疗疾病及进一步研究开发人参皂甙类药物提供相关信息。

Abstract: Ginsenoside is an important chemical material with a lot of pharmacological activities. According to domestic and foreign research reports on ginsenoside in recent years, this article reviewed research advance in ginsenoside’s protective effect on the nervous system and endocrine system, to provide relevant information for prevention and treatment of diseases, also for further drug development.

1. 引言

人参(Panax ginseng)是人类认识和应用最早的保健佳品之一，其药用价值也早已为世界所公认。随着现代医药行业及先进技术的发展，其使用范围已扩大到医疗保健、美容护肤及食品饮料等领域。国内外的大量研究证实人参具有增强免疫力、改善记忆力、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射、抗疲劳等多种生物活性，而这很大可能源于人参根茎中含有的多种生物活性物质，如人参皂甙、糖类、氨基酸、植物甾醇类等 [1] 。随着对人参研究的深入，越来越多的活性物质因其独特的药理活性而被重视，已成为人参研究的热点。

人参皂甙是迄今为止研究最多的活性物质，有着显著的生理活性，目前已有40多种人参皂甙单体从人参根茎中分离出来，根据在薄层色谱中比移值(Rf)值的大小，依次命名为：R0，Ra，Rb1，Rb2，Rb3，Rc，Rd，Re，Rf，Rg1，Rg2，Rg3等。人参皂甙均属三萜类皂甙，可分为三种类型：第一类为原人参二醇型(Protopanaxadiol, PPD)，如人参皂甙Rb1，Rb2，Rc，Rd，Rh2等；第二类为原人参三醇(Protopanaxatriol, PPT)型，如人参皂甙Re，Rf，Rg1，Rg2，Rh1等；第三类为齐墩果酸型(OleanicAcid, OA)，如人参皂甙R0，Rh3等。其中，二醇型和三醇型皂甙占人参皂甙的大多数，被认为是人参最主要的有效成分 [2] 。人参皂甙的作用非常广泛，研究证实人参皂甙对机体神经系统及内分泌系统都有很好的保护作用，本文将对人参皂甙及其甙元对神经系统及内分泌系统的保护作用研究进展作一综述，为预防和治疗神经系统和心血管疾病用药提供参考。

2. 对神经系统的保护作用

大量研究表明人参皂甙具有显著的神经保护作用及神经营养效应，其可能机制是通过抗氧化、抗兴奋性毒性、抗凋亡、抗炎症反应等药理作用来实现的。

2.1. 对神经细胞的保护作用

人参皂甙可增加缺血再灌注脑的血流量，缩小梗塞面积，促进再灌注时脑电活动的恢复，还对脑缺氧损伤的神经细胞具有保护作用。黄飞等研究发现人参皂甙Rb1对大鼠脊髓缺血再灌注损伤具有治疗效果，其作用机制可能与人参皂甙Rb1上调水通道蛋白4(AQP4)的表达，减少神经水肿及细胞凋亡有关 [3] 。Lim等通过利用离体海马脑片模型，观察到人参皂甙单体Rb1对缺血性脑损伤具有显著得保护作用 [4] 。Baisong L等发现人参皂甙Rb1和Rg1可以有效改善谷氨酸诱导的脊髓神经元兴奋性毒性损伤，降低神经元的死亡数量 [5] 。张晓冬等研究结果表明人参皂甙Rg1对β-淀粉样蛋白诱导的海马皮质神经元具有保护作用。石永江 [6] 等研究发现人参皂甙Rg1、Rb1能够促进室管膜前下区神经干细胞的增殖及对谷氨酸中毒的神经干细胞具有保护作用 [7] 。

2.2. 抗神经细胞凋亡的作用

细胞凋亡是指细胞在特定环境下的主动自杀过程，又称细胞程序性死亡，细胞凋亡与脑缺血、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动神经元病、癫痫、HIV脑炎等疾病均相关。杨朝鲜等研究了人参皂甙Rbl对大鼠脑缺血再灌注时神经细胞凋亡的抑制作用及神经细胞凋亡抑制蛋白(NAIP)、Bcl-2和Bax蛋白表达的影响，发现再灌注时间为12 h~3 d时，人参皂甙Rb1组各亚组的凋亡细胞数与缺血组相比显著下降；再灌注时间为12 h~10 d时，人参皂甙Rb1组的NAIP阳性细胞数和Bcl-2阳性细胞数明显高于缺血组；Bax阳性细胞数则在相同时间点与缺血组相比显著下降 [8] 。即人参皂甙Rb1可能通过上调NAIP、Bcl-2表达和抑制Ba x表达来发挥其神经保护作用。李君庆等报道，人参皂甙Rg1可以有效预防神经细胞细胞凋亡，其机制可能与抑制DNA断裂有关 [9] 。

2.3. 神经营养样作用

人参皂甙对神经系统的作用是双向的，不仅对中枢神经系统有“神经营养因子样”作用，也可保护周围神经的神经元胞体免受损害，同时还有促进神经细胞突起生长作用。人参皂甙Rb1和Rg1是其作用的主要有效成分。

徐鹏等从分子水平探讨了人参皂甙Rb1对大鼠局灶性脑缺血再灌注后的胶质细胞源性神经营养因子mRNA(G DNF mRNA)的影响，实验时，在大鼠脑缺血2 h再灌注后立即腹腔注射人参皂甙Rb1(40 mg/kg)，然后在再灌注3 h、12 h、24 h、2 d、3 d与5 d时检测粪便G DNF mRNA表达的变化，结果显示，当无人参皂甙Rb1干预时，GDN F m RNA表达在3 h~2 d分别出现了2个高峰，而给予人参皂甙Rb1干预后，G DNF mRNA表达在2 d达到了高峰；通过对G DNF mRNA表达量进行比较，发现在同一时间点给予人参皂甙Rb1后的GDN F mRN A的表达量较对照组明显增加，且Rb1干预组各时间点GDN F mRN A的量远远高于单纯脑缺血再灌注组，提示Rb1通过诱导大鼠G DNF mRNA表达上调发挥了对脑损伤的保护作用，其可能机制是否为Rb1通过清除自由基以提高G DNF mRNA表达来保护神经元免遭破坏，以利于神经组织再生和功能恢复，尚待进一步研究。Wang H N等通过体外研究发现人参皂甙Rb1能显著抑制显著慢性粒细胞白血病细胞株K562细胞的增殖，并当Rb1在20~160 μmol/L和5~20 μmol/L浓度范围内时呈现出明显剂量依赖关系，并于48 h时达到高峰，此外当Rb1浓度为20 μmol/L时，观察到K562细胞周期的S期细胞显着增加，G1期细胞减少。提示人参皂甙Rb1可以抑制K562细胞体外增殖，机制可能与破坏细胞周期S期细胞有关 [10] 。

2.4. 抗痴呆作用

人参皂甙对学习记忆能力有着显著的改善提高作用，对不同方式学习记忆的获得、保留与再现都有着不同程度的易化作用，这可能与人参皂甙对脑内神经递质的含量、脑内Na⁺，K⁺-ATP酶活性、大脑核酸和蛋白质合成以及对脑血流和脑能量代谢等方面都有显著地影响有关，而且这其中许多研究都是在已经老年的动物中得到的实验结果 [5] [11] [12] 。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种神经系统退行性疾病，以渐进性的学习记忆、行为和人格障碍为主要临床特征，其中记忆障碍老年痴呆的主要表现，且常常是首发症状。由于缺乏有效的治疗方法，AD已成为严重威胁老年人生命质量的主要疾病之一。在发达国家AD已成为继心脏病、癌症和中风之后人类第四位的死亡原因，而老化又是AD最主要的危险因素 [13] 。因此由于人参皂甙对神经系统的保护作用，及可有效改善AD相关症状如记忆障碍及增龄性记忆减退等，而日益受到人们的重视，其中人参皂甙Rb1及Rg1被认为是人参皂甙发挥抗痴呆作用的的主要成分。

赵海峰等利用快速老化倾向小鼠(senescence accelerated prone mouse, SAMP8)和C57BL/6J小鼠，对人参皂甙预防AD相关的记忆减退以及增龄性的记忆减退进行探索研究，结果发现人参皂甙可以有效预防老年SAMP8小鼠和老年C57BL/6J小鼠的空间参考记忆、被动回避和主动回避能力的减退；可以有效抑制SAMP8小鼠和老年C57BL/6J小鼠体内氧化应激水平；可以减少SAMP8小鼠和老年C57BL/6J小鼠海马神经细胞的凋亡比例，改善海马神经元的超微结构受损；可以使SAMP8小鼠和老年C57BL/6J小鼠海马突触可塑性相关蛋白PSD95、p-NMDAR1、p-CAMKII、p-PKA C等的表达明显增加，显著降低Aβ1-42蛋白的表达；可以提高SAMP8小鼠和老年C57BL/6J小鼠海马CREB、BDNF及GAP43 mRNA基因的表达水平。说明人参皂甙可以通过提高老龄SAMP8和C57BL/6J小鼠体内的抗氧化水平、增强小鼠海马突触可塑性蛋白和mRNA的表达，减少海马神经细胞的凋亡以及减少海马Aβ1-42蛋白的表达来有效预防AD相关的记忆减退以及增龄性的记忆减退。张潇丹等 [14] 通过以雌激素为对照，观察人参皂甙Rgl对AD大鼠模型记忆功能障碍的改善作用，发现人参皂甙Rgl能够明显地改善利用去卵巢结合D-半乳糖腹腔注射建立的AD大鼠模型的认知功能障碍，可能与人参皂甙Rgl的调节淀粉样前体蛋白水解及神经保护作用有关 [15] [16] 。

3. 对内分泌系统的作用

人参皂甙对内分泌系统有着广泛的影响，大量研究证实，人参皂甙可以通过作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，参与机体内分泌免疫功能的调节，并对改善内分泌系统的疾病如糖尿病及提高性功能等有着显著的效果，其中人参总皂甙及皂甙单体Re、Rh2、Rc、Rg1、Rg2、Rg3、Rb2等对糖尿病的治疗都有一定的疗效 [17] 。

人参的皂甙通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生影响，从而提高血浆促肾上腺皮质激素和皮质类固醇激素的水平，可以在一定程度上抵消外源促肾上腺皮质激素(ACTH)导致的肾上腺肥大及皮质酮分泌的增加，并促进自然杀伤细胞(NK)以及T细胞活性的恢复 [18] 。Ling C等对人参皂甙是否具有糖皮质激素样作用进行了研究，结果发现人参皂甙对地塞米松诱导的糖皮质激素受体表达的减少和糖皮质激素结合的能力下降具有明显的逆转作用，此外还具有降低肾上腺嗜铬细胞分泌儿茶酚胺类激素的水平的能力，这可能与其代谢产物可以通过作用于乙酰胆碱受体，阻止Na⁺内流有关 [19] 。

孟凡丽等 [20] 研究分析了人参皂甙Rb3对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠在，结果发现人参皂甙Rb3灌胃给药14d后，出现了显著的降糖效果(P < 0.01)，其中30 mg∙kg⁻¹的剂量组效果最为明显，且Rb3的降糖效果与临床用药盐酸二甲双胍无显著性差异；Rb3可显著降低糖尿病小鼠血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)的浓度，提高胰岛素(INS)的含量，且各项指标治疗效果均优盐酸二甲双胍，且浓度为30 mg∙kg⁻¹的剂量组具有更好的疗效；Rb3可改善糖尿病小鼠抗氧化能力，显著提高血清超氧化物歧化酶(SOD)含量，降低脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的含量，这对于缓解糖尿病并发症的发生具有重要意义。说明人参皂甙Rb3可通过降低糖尿病小鼠血糖血脂浓度、改善胰岛素调节及增强机体抗氧化能力对糖尿病小鼠产生保护作用 [21] 。Attele等对人参果提取物(主要成分为人参皂甙Re)抵抗obese基因(肥胖基因)突变基因ob/ob的C57BL/6J小鼠的高血糖和肥胖效果进行了研究。研究发现给予人参皂甙干预12后，以150 mg/kg浓度干预的ob/ob小鼠血糖恢复正常，葡萄糖耐量得到显著改善，糖尿病小鼠血清胰岛素水平、体重、摄入量和血胆固醇水平均显著降低，并且显著增加了糖尿病小鼠的能量消耗及体温和胰岛素导致的糖分配 [22] [23] 。Bu Q T等研究了人参皂甙Rb3预防和治疗糖尿病的能力，研究发现Rb3干预两周后，四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量、摄入量和饮水量均均显著降低，受损胰腺组织得到修复，C2C12肌细胞葡萄糖的消耗显著增加。以上均表明人参皂甙具有的预防和治疗糖尿病的应用潜力 [21] 。

Lian X.等针对人参皂甙Rb1对重复悬吊应激引起的性功能缺失的小鼠的影响进行了研究。雄性小鼠每天经悬挂产生应激反应10天后，进行性功能评估，结果反现经重复悬挂应急后的小鼠性行为减少，血浆睾酮水平下降。而在每次悬挂前30 min进行Rb1干预的小鼠，与对照组相比，性行为次数明显增加，血浆睾酮水平显著提高，着说明人参皂甙Rb1具有显著地提高性功能的作用，且其机制可能与维持正常的血浆睾酮水平有关 [23] 。Wang X.Y.等通过人参皂甙对正常小鼠性功能行为的影响研究，证实Rb1可显著改善小鼠性功能，其作用机制可能是通过提高雄性激素水平、激活NO/cGMP通路有关 [24] 。

4. 结论与展望

综上所述，人参皂甙对神经系统和内分泌系统疾病有着显著地防治效果，而且现代研究证明人参皂甙还具有抗肿瘤、抗疲劳、增强免疫力、防治心血管疾病等众多功效，但其作用机制较为复杂，尚未被完全阐明，有很多方面需要进一步探讨。此外虽然对人参皂甙的生物活性研究的较为广泛，但对于人参皂甙在成分及剂量上的配伍研究还显得较为薄弱，且很多研究发现人参皂甙具有典型的双向调节作用，因此如何通过控制相关条件及合理的配伍来达到人参皂甙防治疾病的效果，也是今后亟待研究解决的一个方面。人参皂甙的营养和治疗价值都很高，今后应做更充分的研究，使其更好地服务于临床。