益气活血法治疗膜性肾病的研究进展

Research Progress on the Treatment of Membranous Nephropathy with the Method of Benefiting Qi and Activating Blood

摘要: 膜性肾病(Membranous Nephropathy, MN)是一种常见的肾小球疾病，进展为终末期肾病(End Stage Renal Disease, ESRD)的风险较高，严重危害人体健康，加重社会负担。依据中医理论，气虚血瘀是MN发病的重要病机，益气活血是其基本治法，近年来中医药学者基于益气活血法探索中医治疗MN取得了显著成就，现从古今医家对该病的认识以及近年来相关的实验研究和临床研究最新研究成果进行综述，以期提高其在临床应用中的效果。

Abstract: Membranous Nephropathy (MN) is a common glomerular disease with a high risk of progressing to End Stage Renal Disease (ESRD), posing a significant threat to human health and increasing the burden on society. According to the theory of traditional Chinese medicine, qi deficiency and blood stasis are important pathogenic mechanisms of MN, and benefiting qi and activating blood is a fundamental treatment approach. In recent years, scholars of traditional Chinese medicine have made significant achievements in exploring the treatment of MN based on the method of benefiting qi and activating blood. This article reviews the understanding of this disease by ancient and modern doctors, as well as the latest research findings from relevant experimental and clinical studies in recent years, aiming to enhance its effectiveness in clinical application.

1. 引言

膜性肾病(Membranous Nephropathy, MN)是一种以肾小球基底膜(Glomerular Basement Membrane, GBM)上皮细胞下免疫复合物沉积伴肾小球基底膜弥漫增厚为特征[1]的肾小球疾病，是成人肾病综合征(Nephrotic Syndrome, NS)最常见的病理类型之一[2]。临床上常表现为反复性水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症等。现代医学将MN分为特发性和继发性两种[3]，其中特发性膜性肾病(Idiopathic Membranous Nephropathy, IMN)约占全部MN患者的75%~80% [4]，而继发性膜性肾病(Membranous Nephropathy Secondary to Other Diseases, SMN)约占20%~25% [5]，约1/3的MN患者在未经治疗的情况下5~10年进展至终末期肾病(End Stage Renal Disease, ESRD) [6]，严重影响人体健康和工作生活。目前MN的西医治疗主要是对症治疗或者联合免疫抑制剂的治疗，但是免疫抑制剂的长期使用可能会产生一些副作用，例如肝肾毒性、血糖及血脂代谢异常、骨质疏松及坏死、降低人体免疫力和增加感染风险等[7]，且停药后易复发。近年来MN发病率的不断升高，越来越多中医工作者对本病进行深入研究，中医治疗本病的经验也不断积累，中医药在减少尿蛋白、保护肾功能、缓解激素及免疫抑制剂长期应用的毒副作用等方面具有明显优势[8]。根据近年中医药在益气活血法治疗MN的研究中取得的较大进展，现据此做以下综述。

2. 古今医家的探索

中医并没有“膜性肾病”的病名，大部分患者以反复水肿作为主要症状，并伴有泡沫尿、乏力等临床表现，现代医家大多将MN归属于“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴。“水肿”的病名最早可见于《黄帝内经》，其对“水”的病因病机、症状、发病脏腑、治法等方面都有一定阐述。《素问·汤液醪醴论》[9]中关于水肿病的治疗提出了“平治于权衡，去菀陈莝”“开鬼门，洁净府”的治法，被作为后世医家治疗水肿病的指导原则。《金匮要略》[10]将水气病分为风水、皮水、正水、石水四型，同时专条叙述了“五脏水”的辨证，并提出了“腰以下肿，当利小便；腰以上肿，当发汗乃愈”的治法。东晋葛洪认为水肿病以虚为本，其《肘后备急方》记载的“鲤鱼方”“葶苈鸡血方”等均体现了攻补兼施的治疗原则，与现代医学补蛋白、利尿的治法颇为相似[11]。严用和根据本病病因病机将其分为阴水和阳水，并在《严氏济生方·水肿门》[12]中强调水肿的治疗应当“先实脾土……后温肾水”。张景岳在《景岳全书·肿胀》[13]中指出水肿病“其本在肾，其标在肺，其制在脾”，明确提出了水肿病与肺、脾、肾三脏之间具有密切关系，精炼地概括了水肿病的病因病机，后世医家对水肿病的认识也多以此为参考。

随着中医对MN研究的逐步深入，现代医家在古人的基础上也对本病有进一步的认识。聂莉芳[14]教授认为膜性肾病应属“水气病”中“风水”“皮水”“正水”的范畴，脾肾两虚、湿热内蕴、血瘀水停是其基本病机；杨洪涛[15]教授围绕膜性肾病蛋白尿的主要临床表现提出了“尿浊(蛋白尿)–水肿(肾病综合征)–肾衰(肾功能减退及并发症)”的中医演变规律，以“脾肾亏虚”为本、“风、湿、瘀”为标来论述蛋白尿产生的病机。张国恩[16]教授认为蛋白质属于水谷精微，其化生、输布与肝、脾、肾三脏关系密切，因此肝郁脾肾亏虚为其本虚，湿、浊、痰、瘀为其标实，且瘀血在疾病发展过程中起到重要作用。张勉之[17]教授主张从虚、瘀、风、湿、热五点来论治膜性肾病，其根本病机应归于肾虚血瘀，而湿浊、风邪、热毒则是导致病情反复发作的关键诱因，治疗上以补肾活血为基本大法。李建民[18]教授认为瘀血贯穿膜性肾病发展演化的始终，脾肾亏虚为本，湿浊、瘀血为标，并提出了“肾络瘀痹”理论，治疗上主张补脾肾、祛湿浊、通经络，攻补兼施。诸位医家对MN的中医病机虽各有见解，但均认为其病机本质是本虚标实，“气虚”“血瘀”是本病的关键，与MN发病及演变密不可分。

3. 基于益气活血法的研究

3.1. 实验研究

MN的主要病理改变是免疫复合物沉积于肾小球基底膜上皮细胞侧，激活补体，诱导C5b-9产生，进而造成足细胞损伤[19]。笔者探讨益气活血中药发挥改善作用的机制主要有通过上调Nephrin及Podocin蛋白表达、促进足细胞自噬、干预细胞相关信号通路、抑制足细胞间充质转化、减轻GBM免疫复合物沉积等，进而改善肾脏血液流变学指标、减少尿蛋白的排泻、纠正脂代谢紊乱、延缓肾小球硬化，从而改善肾功能。现代中医药研究者基于益气活血法，通过动物实验观察血清、尿液指标和肾脏组织结构的病理变化，对益气活血法治疗MN的作用机制做了进一步探讨与分析。

陈玲玲等[20]和关冰等[21]分别研究益气活血化瘀汤和健脾益肾活血方，研究发现两个方剂均能通过上调肾组织中Nephrin、Podocin两种蛋白的表达，在一定程度上维护足细胞的正常结构以及肾小球功能，减少尿蛋白的产生，从而达到延缓肾脏病理损伤、保护肾脏功能的作用。凌春燕等[22]基于PAN诱导的足细胞损伤模型进一步观察陈氏益气活血化湿方对足细胞自噬作用的影响，结果显示陈氏益气活血化湿方可能通过抑制m TOR的磷酸化，增加LC3II的表达，拮抗足细胞自噬下降，进而保护足细胞。陈文军等[23]研究发现，补肾泄浊化瘀通络方对肾脏的保护作用可能与上调肾组织中Synaptopodin表达、下调TGF-β1表达有关，通过该机制抑制足细胞间充质转化，进而修复损伤的足细胞。李毅等[24]通过研究芪龙通肾方治疗C-BSA诱导的膜性肾病模型大鼠，发现芪龙通肾方具有调节TGF-β1Smads通路，抑制肾间质纤维化、减轻免疫复合物沉积的作用，保护足细胞结构与功能，在一定程度上抑制系膜细胞的增生，减轻肾脏组织损害。邵建彬等[25]发现芪苓通络方能够明显减少特发性膜性肾病模型大鼠炎症因子的释放与表达，抑制炎症反应，提高血清白蛋白水平，减少尿蛋白排泄，保护肾功能，其作用机制可能与调控TRL4/My D88/NF-κB信号通路相关蛋白和基因的表达有关。陈素枝等[26]研究发现益肾通络方能明显降低蛋白尿的排泄，改善血脂及血清白蛋白水平，其机制可能与抑制肾组织表皮生长因子受体及下游Racl/c-jun、c-fos/FasL信号通路有关，进而减少足细胞和肾小管上皮细胞凋亡。

3.2. 临床研究

针对MN本虚标实、气虚血瘀的基本病机，临床治法应当益气以固本培元，活血以畅通瘀阻。益气活血是中医治疗MN的基本大法，近年来大量以此法治疗MN的临床研究证实，其对于减轻MN患者水肿、蛋白尿等临床表现，调节糖脂代谢，改善凝血指标等方面可以产生明显的治疗效果，并能在一定程度上改善肾脏功能，延缓病情进展。

刘小红等[27]在西医常规治疗气虚血瘀型Ⅰ~Ⅱ期MN患者的基础上使用具有益气健脾、补肾活血功用的参蛭活血汤进行临床研究，结果发现参蛭活血汤辅助治疗能明显改善患者的水肿、乏力等临床症状，能明显降低患者24 h尿蛋白排泄水平。赵崇霞等[28]探究加味补阳还五汤联合他克莫司对气虚血瘀型IMN的疗效以及对凝血功能的影响，结果显示加味补阳还五汤及他克莫司联合治疗的效果明显优于单用他克莫司，在改善凝血纤溶功能的同时明显抑制了PLA2R及THSD7A的表达。王吉磊等[29]对照研究了仅予西医治疗及西医治疗同时加服芪萸固本方的两组IMN患者，结果显示联合用药组患者的血清白蛋白、24 h尿蛋白、肾功能及总有效率均优于仅予西药组，进而得出结论：芪萸固本方结合现代疗法可有效改善水肿、腰膝酸软等症状，显著提高血清白蛋白水平，减轻蛋白尿，改善肾功能。鲁珍珍等[30]通过回顾性分析，研究了中药健脾益气活血解毒法与激素或(和)免疫抑制剂联合法治疗MN的长期预后情况，发现单纯中药治疗比联合激素、免疫抑制剂在缓解症状，减少复发及避免进展为终末期肾病等方面具有更大优势，由此推荐患者在确诊早期积极寻求中医治疗。王冬燕等[31]对照观察加味补阳还五汤治疗气虚血瘀型IMN临床疗效及对血脂的影响，结果显示在西医治疗基础上加用加味补阳还五汤对于提高临床疗效、调节脂代谢具有明显的积极作用。

4. 小结与展望

益气活血法作为一种中医治疗方法，在提高机体免疫力、改善血液高凝状态等方面具有显著的疗效，因此对于治疗MN也显示出了良好的应用前景。在药物成分方面，益气活血法的主要药物包括黄芪、当归、茯苓、党参、川芎等[32]，这些药物具有提高免疫力、减少蛋白尿、提高血浆白蛋白的功效，同时可以预防血栓形成，改善微循环，增加肾脏血流量。这些作用机制与MN的发生、发展密切相关，因此益气活血法在治疗MN方面具有重要的临床意义。

然而在对MN进行益气活血法治疗的研究中，目前仍存在一些不足。关于益气活血法治疗MN的作用机制，尚缺乏深入的研究，虽然已经发现益气活血类方药可以通过调节相关蛋白表达、干预细胞相关信号通路等方式保护足细胞，降低尿蛋白，但其具体的作用机制尚不明确。益气活血法在临床应用方面的研究还不够系统，目前尚缺乏大规模、多中心、长期的临床研究，无法充分评估其长远的治疗效果和安全性。此外，中药药物研究不够全面，包括中药的药效评价、药物相互作用、毒副作用等，这些问题都需要深入探讨。同时，我们还需要进一步研究益气活血法与其他治疗方法的联合应用，以提高治疗效果和降低治疗成本。

综上所述，益气活血法在治疗MN方面具有重要的临床意义，但也存在一定的不足，需要我们进一步深入研究，为MN的治疗提供更加科学、有效的指导。

NOTES

^*通讯作者。