念珠菌尿路感染的治疗现状

Current Status of Treatment for Candida Urinary Tract Infections

摘要: 尿路感染是临床常见感染性疾病之一，常见病原微生物有细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体、滴虫、原虫等。近年来，由于广谱抗生素、免疫抑制剂和激素等药物的广泛应用，目前，真菌性尿路感染的比重逐日升高，主要以念珠菌感染为主。本文将为读者提供一个有关念珠菌尿路感染治疗方面的综述，旨在为临床预防以及治疗念珠菌尿路感染提供新的诊治思路。

Abstract: Urinary tract infection is one of the common infectious diseases in clinic. The common pathogenic microorganisms include bacteria, fungi, viruses, mycoplasmas, chlamydia, trichomonas, protozoa, etc. In recent years, due to the widespread use of broad-spectrum antibiotics, immunosuppressants, and hormones, the proportion of fungal urinary tract infections has been increasing day by day, mainly caused by Candida infections. This article will provide readers with a review on the treatment of Candida urinary tract infections, offering new diagnostic and therapeutic approaches for clinical prevention and treatment of Candida urinary tract infections.

1. 引言

尿路感染(Urinary tract infection, UTI)是指由病原微生物引起的从尿道口到肾脏的泌尿道任何部位发生的细菌或其他微生物引起感染的总称[1]，尿路感染是人类感染的常见原因。全球每年约有1.5亿人出现尿路感染，超过50%的女性一生中至少患1次尿路感染，20%~30%患尿路感染的女性将经历复发性尿路感染[2] [3]。近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂和激素等药物的应用、肿瘤放化疗以及各种侵入性手术的广泛开展、留置导尿的使用时间过长、糖尿病患者数量增多等原因，真菌性尿路感染的发病率逐渐上升，其中念珠菌是真菌性尿路感染中最常见的病原菌[4]。念珠菌尿路感染主要见于住院患者，可由念珠菌感染后的血液传播引起，也可通过尿道逆行传播引起。临床中治疗念珠菌尿路感染的常用抗菌药物主要有三唑类、多烯类、棘白菌素类等[5]。

2. 三唑类

通过与念珠菌的ERG11基因结合，阻断麦角甾醇的合成，降低麦角甾醇与磷脂的结合，破坏真菌细胞膜、细胞壁的稳定性，并使它们的通透性增大[6]。临床中常用三唑类抗菌药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，目前，念珠菌尿路感染的首选药物是氟康唑，氟康唑在尿中含量很高，具有广谱抗真菌作用[7]。比其他的唑类抗真菌药物和棘白菌素在尿中的浓度高很多。据美国疾控中心(CDC)统计，约有7%念珠菌感染患者的血液样本，对氟康唑有耐药性[8]，念珠菌属的耐药机制主要是因为三唑类药物作用靶点ERG11基因的突变或过表达，从而使药物作用的靶酶维持活性并产生耐药。有报道证实ERG11基因突变中，Y123F、K143R、G464S等多个突变位点与念珠菌对氟康唑耐药有关[9]。此外，以白念珠菌为主产生耐药的念珠菌，其外排泵分为两大类：ATP结合盒转运蛋白(CDR和CDR2)，受转录因子Tac1调控[10]；MFS转运蛋白(MDR和MDR2)，受转录因子Mrr1的调控[11]。当耐药念珠菌受到三唑类药物攻击时，反应性地过度表达外排泵。导致其对三唑类药物产生耐药[12]。三唑类抗菌药物的药动学和药效学特点：氟康唑口服吸收完全(生物利用度 > 90%)，故其口服和静脉给药剂量相同(6~12 mg/kg)，均为1次/d。临床工作中，氟康唑治疗口咽念珠菌感染的fAUC0~24/MIC > 25时，治愈率为91%~100%；当fAUC0~24/MIC < 25时，治愈率为27%~35%，其他的侵袭性念珠菌感染的研究结果可见氟康唑的fAUC0~24/MIC为25~50时与临床疗效密切相关[13]。三唑类抗真菌药主要副作用：头痛、胃肠道不适、头晕、皮疹、味觉改变、肝毒性和心律失常等[14]。

3. 多烯类

通过结合念珠菌细胞膜上的麦角甾醇，在细胞膜形成许多微孔，导致细胞膜通透性改变，破坏细胞代谢，致使真菌细胞死亡。临床常见用药：两性霉素B等[15]。两性霉素B对念珠菌的抗菌谱较广，具有广谱抗真菌活性，除葡萄牙念珠菌外，对其余念珠菌均敏感，特别对白色念珠菌具有良好的抑制作用[16]。念珠菌的耐药机制主要由于通过降低多烯类药物与膜的结合亲和力，从而降低念珠菌对多烯类药物的敏感性[17]。还可以改变膜中消耗麦角甾醇的酶，从而使其对多烯类药物产生耐药[18]。有研究表明，麦角甾醇生物合成的基因发生突变，白念珠菌ERG2、ERG3、ERG5等发生突变，即可导致白念珠菌对两性霉素B产生耐药[19]。此外，有关念珠菌耐药性报道，念珠菌自身可以合成甾醇中间体，并能完成代谢，由于麦角甾醇缺乏，导致两性霉素B无作用靶点而产生耐药[20]。两性霉素B的药动学和药效学特点：开始每日静脉滴注1~5 mg，以后逐渐增至每日0.65 mg/kg时的血药峰浓度约为2~4 μg/mL。T1/2约为24小时[21]。在体内经肾缓慢排出，每日约有给药量的2%~5%以药物的活性形式排出，7日内自尿中约排出给药量的40%，停药后药物自尿中排泄至少持续7周。在碱性尿中药物排泄增多[22]。两性霉素B在临床应用中药物浓度只要达到对真菌的最低抑菌浓度(MIC)：0.01~2 mg/L，若药物浓度到达人体耐受的浓度范围的高值时，即可起到有效杀菌作用[23]。多烯类抗菌药物的副作用较多，主要表现为胃肠道不适，关节疼痛，呼吸急促，皮疹，肝、肾毒性，贫血和心律失常等[24]。

4. 棘白菌素类

通过非竞争性抑制β-1,3-葡萄糖合成酶，干扰真菌细胞壁β-1,3-葡萄糖的合成，导致真菌细胞壁渗透性改变，最终导致真菌死亡[25]。临床中常用棘白菌素类药物有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等。棘白菌素类抗真菌药物具有安全、耐受性好的特点，其抗菌谱较为广泛，对大部分念珠菌属有抗真菌活性，如白色念珠菌、光滑念珠菌等。除此之外，棘白菌素类抗真菌药具有很好的药动学和药效学特征，是非常有价值的一类抗真菌药物[26]。棘白菌素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，多采用静脉注射给药。静脉注射后主要分布在肺、肝、脾和肾，皮肤和软组织中浓度相对较低，脑组织内浓度极低，脑脊液中基本检测不到[27]。另外，棘白菌素与其他药物相互作用少，以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常，几乎不影响肾功能。临床推荐卡泊芬净首剂70 mg，次日每日50 mg的维持剂量；对于3个月至17岁的患者，建议剂量为每日50 mg/m²，最高70 mg，次日开始予以70 mg/m²的负荷剂量[28]；对于重度肝功能障碍者，推荐减少剂量，次日起每日剂量为首日剂量的50%，这与另外两种棘白菌素药物不同[29]。研究发现，对于肥胖患者需要给予高于推荐剂量的卡泊芬净(150 mg/d)才能达到药动学/药效学指标[30]。当前研究表明，棘白菌素类药物以FKS基因编码的β-1，3-D-葡聚糖合酶的催化亚基为靶点，其耐药机制是由于真菌菌株FKS发生突变，菌株对抗菌药物的耐受性增强，此时，靶位的改变可导致真菌对棘白菌素类抗菌药物的敏感性降低，从而产生耐药性[31]。传统观点认为，只有光滑念珠菌菌株可见FKS2突变，其余均为FKS1突变，然而，目前研究发现白念珠菌的FKS2和FKS3也与棘白菌素的耐药性相关[32]。棘白菌素类抗菌药物的主要副作用为皮疹、瘙痒、支气管痉挛以及血管性水肿等不良反应[33]，需要注意的是，国外有关于棘白菌素类抗菌药物的多项报道称棘白菌素类抗菌药物具有潜在毒性，可出现心脏射血分数下降、低血压、心动过缓等心脏毒性表现，因此在临床工作中，当患者出现危重或血流动力学不稳定时需谨慎使用[34]。

临床治疗推荐IDSA于2016年更新的关于无症状念珠菌尿路感染(表1)，念珠菌性膀胱炎、肾盂肾炎治疗、念珠菌菌球(表2)的指南一线治疗方案[35]。

Table 1. Treatment of patients with asymptomatic Candida urinary tract infection

表1. 无症状念珠菌尿路感染患者的治疗方法

症状	抗真菌治疗(是/否)	建议
无症状非置管患者念珠菌尿的检测	否	1~2天后重复尿液培养以排除污染。
无症状念珠菌尿和留置导尿管患者	否	更换导管，第二天重复尿培养。
无症状患者更换导管后念珠菌尿持续存在	否	评估并消除诱发因素：如果可能，移除导管；控制血糖；治疗梗阻；停止使用抗生素；考虑可进行泌尿系成像。
无任何已知危险因素的无症状念珠菌尿患者	否	随后进行尿液培养，大多数会在几周到几个月内解除。
肾移植受者无症状性念珠菌尿	否	尽量消除诱发因素，不建议抗真菌治疗。
无症状念珠菌病患者发生念珠菌血症的高风险	是	中性粒细胞减少症患者；接受泌尿外科手术的患者；极低出生体重儿(<1500 g)。
泌尿外科手术患者无症状念珠菌尿	是	手术前后数日，氟康唑每日400 mg或6 mg/kg或两性霉素B去氧胆酸盐每日0.3~0.6 mg/kg。

Table 2. Treatment of patients with symptomatic Candida urinary tract infection

表2. 有症状念珠菌尿路感染患者的治疗方法

症状	治疗建议
症状性尿路感染	氟康唑通常是首选药物；对于氟康唑耐药菌株，如光滑念珠菌和兊柔念珠菌引起的膀胱炎，使用脱氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶是一种替代品(在许多国家都没有)，如果条件允许，建议移除留置导管，两性霉素B冲洗。
念珠菌性膀胱炎	口服氟康唑，每天200 mg (3 mg/kg)持续14天。 如果氟康唑耐药：脱氧胆酸两性霉素B，每日0.3~0.6 mg/kg，持续1~7天；口服氟胞嘧啶，25 mg/kg，每日4次，持续7~10天；两性霉素B膀胱冲洗。
上行念珠菌性肾盂肾炎	氟康唑，每天200~400 mg (3~6 mg/kg)，持续14天；如果对氟康唑产生耐药性：脱氧胆酸两性霉素B，每日0.3~0.6 mg/kg，持续1~7天 ± 氟胞嘧啶。
念珠菌菌球	外科手术；全身性抗真菌药物，如膀胱炎或肾盂肾炎；从肾造瘘管中用两性霉素B 冲洗。

如表2所示，治疗念珠菌性膀胱炎的首选药物：氟康唑，通常持续14日(400 mg，每日200 mg (3 mg/kg)，口服)，如果可行，通常建议拔除留置膀胱导尿管。口服氟胞嘧啶(25 mg/kg，每日4次，持续7~10 天)和两性霉素B脱氧胆酸盐(0.3~0.6 mg/kg，每日1~7天)通常是替代药物。治疗念珠菌性肾盂肾炎的首选药物：氟康唑再次成为首选药物，应给予400~800 mg负荷剂量2周，然后每日200~400 mg (3~6 mg/kg)。如果情况允许，建议移除或更换肾造口管或支架。对于泌尿道真菌球：通常建议手术干预和全身抗真菌治疗，直至其消退，在肾造瘘管患者中也可以添加两性霉素B脱氧胆酸盐冲洗。在一项研究中，氟康唑膀胱冲洗也被证明可以成功治疗肾真菌球，手术和全身抗真菌治疗相结合是治疗念珠菌性前列腺炎的推荐方法。两性霉素B脱氧胆酸盐是最常用的抗真菌药物，也可以使用氟康唑[36]。

随着传统抗真菌药物的长期大量使用，念珠菌的耐药性也逐渐增强。对于尿路感染的防治，非抗菌药物的积极使用，不会增加尿路感染抗菌药物的耐药性[37]。目前临床中推荐使用的非抗生素替代品有益生菌(乳酸菌)、D-甘露糖、蔓越莓产品、维生素、激素替代(绝经后妇女)、免疫活性药物等[38]。使用非抗生素替代品预防尿路感染需要对这些药物进行进一步的安慰剂对照随机试验。部分试验已经产生预期的结果，联合使用这些非抗生素替代品，不但可以降低尿路感染的发作频率，还可使抗菌药物的使用频率大大降低[39]。

5. 小结

尿路感染属于临床较为常见的一类病症，虽然抗菌药物在治疗尿路感染方面非常有效，但多年来抗菌药物的过度使用和滥用，导致病原菌出现更多更广泛的耐药性，念珠菌的耐药性逐渐增强，尽管抗菌药物耐药性的变化趋势令人担忧，但抗菌药物治疗仍然是念珠菌尿路感染主要的治疗方法。本文综合介绍了目前临床中常规治疗念珠菌尿路感染药物的作用靶点、机制和使用方法，以及念珠菌的耐药机制，深入了解当前临床尿路感染常用的抗念珠菌药物，为临床提供更多的选择。在探索临床抗真菌药物的同时，联合疗法也可以作为临床治疗中应对耐药念珠菌的新方向，除此之外，尿路感染治疗和预防的重点也可由使用抗菌药物，转移到使用非抗生素替代品。介于此，卫生保健部门应提供更多更完善的抗生素管理方法，避免病原菌产生更多的耐药性，并应考虑将临床效果已被证实的非抗生素替代品在治疗和预防尿路感染的临床工作中进行推广。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目(编号：2017MS08144)；内蒙古自治区科技计划项目(编号：201702113)。

NOTES

^*通讯作者。