月经初潮年龄与疾病风险的孟德尔随机化研究进展

Advances in Mendelian Randomization Studies on the Association between Age at Menarche and Disease Risk

摘要: 月经初潮年龄是女性青春期第一次出现子宫内膜出血的年龄，越来越多的研究表明月经初潮年龄与某些疾病风险有关系。孟德尔随机化研究是一种使用已知的暴露遗传决定因素来测试或估计暴露对疾病结果的因果影响的方法，可用于提供这些关联是否存在因果关系的证据。本文总结了先前使用孟德尔随机化方法研究月经初潮年龄与某些疾病风险的关系的研究，旨在描述孟德尔随机化研究如何帮助我们理解月经初潮年龄的因果关系，以期为临床医生提供新的思考。

Abstract: The age of menarche is the age at which endometrial bleeding first appears during female puberty, and more and more studies have shown that the age of menarche is associated with the risk of certain diseases. Mendelian randomization studies, a method that uses known genetic determinants of exposure to test or estimate the causal effect of exposure on disease outcomes, can be used to provide evidence of whether these associations are causal. This review summarizes previous studies using Mendelian randomization to study the relationship between age at menarche and the risk of certain diseases, and aims to describe how Mendelian randomization studies can help us understand the causality of age at menarche, with a view to providing new thinking for clinicians.

1. 引言

月经初潮是女性青春期发育的一个关键标志，代表着女性生殖的开始[1]。许多研究[2]-[6]报告称，月经初潮年龄(age at menarche, AAM)的提前或推迟与某些因素互为因果。月经初潮年龄对于女性生活质量和健康来说是一个重大问题，因此必须了解AAM的危险因素和不良后果。随机对照试验是临床研究中确定疾病因果关系的“金标准”，然而随机对照试验存在样本量小、成本高、干预时间短、失败率高、伦理等问题。观察性研究虽然能反映因素与结局之间的关系，但是存在混杂因素和主观因素的影响。孟德尔随机化研究基于全基因组关联研究，弥补了随机对照试验和观察性研究的不足，以揭示因素与结局之间的关系。

2. 孟德尔随机化的介绍

孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)是基于遗传变异探索病因与疾病之间关系的方法[7]，在MR分析中，遗传变异(通常是单核苷酸多态性)作为工具变量模拟暴露因素对疾病风险的影响，有效规避混杂因素和反向因果造成的偏倚[8] [9]。MR依靠三个假设：(1) 工具变量与暴露因素强相关；(2) 工具变量与任何潜在的混杂因素无关；(3) 工具变量仅通过暴露因素影响结局[10]。

3. AAM与疾病风险的MR研究

3.1. 内分泌疾病

一项Meta分析[11]显示早期AAM与2型糖尿病风险增加存在关联，Xing等[12]研究发现晚期AAM与较低的2型糖尿病风险之间存在因果关系。Yuan等[13]的研究发现AAM与降低2型糖尿病的风险相关。一项队列研究[14]显示早期AAM是妊娠期糖尿病的独立风险因素，同时一项Meta分析[15]显示AAM提前与妊娠期糖尿病风险增加密切相关，MR研究[16]也验证了这一点，早期AAM与较高的妊娠期糖尿病风险呈因果正相关。

3.2. 心血管疾病

心血管疾病是女性发病和死亡的主要原因[17]。Fan等[18]研究提示AAM提前对冠状动脉疾病风险的影响有29%是由收缩压介导的，另外Maddalena Ardissino等[19]研究表明AAM提前会增加冠状动脉疾病和心力衰竭的风险，这两种关联部分是由BMI来介导的，然而一项MR研究[20]发现几乎没有证据支持AAM对冠状动脉疾病风险的因果关系。Chen等[21]通过双样本随机化，MR分析揭示了AAM推迟与缺血性心脏病风险降低之间存在关系，并且这种关系是通过BMI介导的。因此BMI是妇女初级预防的重点。

3.3. 心理疾病

观察性研究表明，女性一生中发生抑郁症的机率很高[22] [23]。先前的研究[24]-[26]认为AAM越早，发生抑郁症的机率越高，一项队列研究[27]发现与≤12岁月经初潮的女性相比，≥15岁月经初潮的女性患抑郁症的风险增加，尽管之前研究有争议，但都表明AAM与抑郁症密切相关。而在一项纵向研究中[28]中发现抑郁症与AAM无关。Raphael Hirtz等[29]进行双样本MR研究，发现AAM对抑郁风险有显著的因果效应，Yu等[30]等研究发现AAM较晚会降低抑郁症的风险，Maija-Eliina Sequeira等[31]发现早发性月经初潮对青春期中期抑郁症状有因果关系，Wang等[32]发现在单变量分析时，早期AAM与重度抑郁症风险增加有因果关系。然而在对一项中国南方队列进行MR研究[33]时，结果表明AAM与抑郁症状没有关联。神经性厌食症是一种以食物摄入限制、体重减轻和对体重增加恐惧为表现的精神疾病，MR分析[34]表明AAM较小与早发性神经性厌食症之间存在因果关系。

3.4. 呼吸疾病

肺癌是女性癌症死亡的主要原因，来自国际肺癌联盟的汇总分析[35]显示没有发现AAM与肺癌相关的证据，而来自九个队列的[36]研究中发现在调整BMI后，AAM推迟仍与子宫内膜癌、肝癌、黑色素瘤、膀胱癌和结肠癌、肺癌和乳腺癌风险减少存在关系，另一项研究[37]发现AAM提前与肺癌风险较高有关。一项MR分析[38]发现BMI可能是AAM与肺癌风险之间关联的重要介质，使得晚期AAM与肺癌风险降低有因果关系。

3.5. 妇科疾病

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄妇女中最常见的疾病之一。在以前AAM与PCOS关系的研究中，仅有一项研究[39]表明早期AAM对1型糖尿病女性患者患POCS有影响，然而有一项MR研究[40]证实晚期AAM可以降低PCOS的风险，在Pu等[41]研究中证实AAM与PCOS中氧化应激标志物存在因果关系。

子宫内膜异位症是一种激素依赖性慢性炎症性疾病，据报道[42] [43]，AAM提前可以导致子宫内膜异位症的风险增加，这一观点在MR研究[44]研究中也得到了验证，其数据表明体重和BMI的降低是子宫内膜异位症遗传易感性的中介因素。此外，Lv等[51]检测到AAM与子宫内膜异位症之间相关的微弱证据。

在Qu等[45]的MR研究中，结果表明子宫内膜异位症的年龄较晚会增加子宫平滑肌瘤的风险，PCOS与之相反，并且此研究证实AAM提前是子宫平滑肌瘤的风险因素。Wang等[46]采用双样本MR研究女性生殖因素、性激素与子宫平滑肌瘤的假定因果关系时，发现当使用FinnGen GWAS作为结局数据时，AAM与子宫平滑肌瘤风险之间存在因果关系。

子宫内膜癌是一种常见的妇科癌症，一些研究[47] [48]结果认为AAM推迟与子宫内膜癌风险呈负相关。Felix R Day等[49]发现通过MR方法，在调整基因预测的BMI后，AAM增加与子宫内膜癌和浆液性卵巢癌风险降低相关。Tracy A O’Mara等[50]研究也证实了月经初潮晚龄对子宫内膜癌风险的保护作用。Lv等[51]研究发现AAM对子宫内膜癌和乳腺癌具有强大的因果效应，Wang等[52]采用多变量MR分析发现AAM对子宫内膜癌有显著影响，然而在Shannon D’Urso等[53]的研究中，发现用单变量MR分析时，AAM对子宫内膜癌风险具有因果效应，用多变量MR分析时，AAM与子宫内膜癌风险无关。

卵巢癌是全球最常见的妇科癌症之一，上皮卵巢癌占卵巢癌病例的95% [54]。一项Meta分析[55]显示AAM与卵巢癌风险呈负相关，另一项研究[56]发现早期AAM与卵巢癌风险有关。James Yarmolinsky等[57]发现在逆方差加权模型中，有证据表明AAM较早与浸润性上皮性卵巢癌风险有关，在检查浸润性上皮性卵巢癌组织型和低恶性潜在肿瘤的分析中，有证据表明AAM较早与子宫内膜样癌有关。Yang等[58]在对中国全基因组关联研究和欧洲血统女性的MR分析时，显示AAM较早与上皮卵巢癌之间存在因果关系。

3.6. 产科疾病

先兆子痫是孕产妇和围产期死亡主要原因。研究[59] [60]表明AAM与先兆子痫有关，Lv等[51]用MR研究进行了证明。自然流产是指在特定妊娠周之前失去胎儿。G Wyshak等[61]发现AAM在12岁以下和AAM在14岁及以上的女性比AAM在12岁或13岁的女性有更多失败的妊娠结局，L A al-Ansary等[62]发现AAM与自然流产风险呈正相关。MR研究[63]证实晚期AAM与自然流产风险增加有关。

3.7. 骨科疾病

骨关节炎是最常见的关节疾病。前瞻性研究[64]表明AAM越早，用于治疗骨关节炎的膝关节置换术的风险就会增加，研究认为AAM较小可能代表了如年轻时的身体习惯等其他因素，影响骨关节炎和关节置换术的发展。Wang等[65]利用MR分析，发现AAM对膝关节骨关节炎产生不利的因果影响。

3.8. 神经系统疾病

Giancarlo Pesce等[66]研究发现AAM < 12岁或AAM ≥ 14岁的女性的帕金森病发病率高于AAM为12~13岁的女性。Benjamin Meir Jacobs等[67]发现帕金森病与早期AAM存在强有力的关联。而一项MR研究[68]发现AAM与帕金森病不存在关联。多发性硬化症是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病。以往的研究[69] [70]报告了AAM越早会增加多发性硬化症的风险。Amirreza Azimi的Meta分析[71]也显示一样的结果。Lazaros Belbasis等[72]发现用MR分析时，发现基因决定的晚期AAM与较低的多发性硬化症风险相关，与Harroud等人最近发表的2样本AAM的MR分析一致[73]。

3.9. 乳腺疾病

乳腺癌是女性中最常见的癌症。Chen等[74]发现AAM较小与乳腺癌风险升高显著相关，Day等[49]在BMI调整模型中，发现增加AAM与较低的乳腺癌风险相关，Tom G Richardson等[75]结果与此一致，但仅限于考虑早期体型时。Stephen Burgess等[76]研究结果显示AAM对乳腺癌风险的反向直接因果影响(BMI无关)，以及通过BMI的正向间接影响。Jia等[77]进行双样本MR分析，发现AAM对乳腺癌无影响。Maria Escala-Garcia等[78]分析显示AAM与乳腺癌特异性生存率不存在关联。

3.10. 风湿免疫病

系统性红斑狼疮和类风湿关节炎是慢性自身免疫性疾病，Zhang等[79]进行双样本MR分析，证实了AAM与系统性红斑狼疮的负向因果关系。前瞻性队列研究[80]表明与13岁月经初潮相比，AAM > 14岁与类风湿关节炎风险更高相关。而在Zhu等[81] MR研究中发现没有证据支持AAM与类风湿关节炎风险存在因果关系。

3.11. 消化疾病

食管癌是一个患者癌症死亡的主要原因，可以分为良性食管癌和恶性食管癌。Su等[82]通过MR分析探讨了AAM与良性食管癌和恶性食管癌之间的遗传因果关系，结果发现AAM与良性食管癌呈负向遗传因果关系，与恶性食管癌之间不存在遗传因果关系。结直肠癌的发病率在逐年上升，前瞻性队列研究[83]和Meta分析[84]表明AAM与结直肠癌无关，MR研究[85]证实了这一点。

3.12. 脑部疾病

Zou等[86]进行双样本MR研究，发现AAM 与脑出血风险有因果关系。Wang等[87]利用单变量MR分析和多变量MR分析，未发现AAM对脑小血管疾病临床和神经影像学表现的因果关系。

4. 小结

笔者总结了迄今为止的关于AAM与疾病风险的MR研究，以期待为公共卫生预防提供新的思考。一些研究将AAM作为暴露因素，证实AAM与某些疾病的风险，研究证实AAM的提前会导致妊娠期糖尿病，肺癌，子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤，上皮性卵巢癌，神经性厌食症，肌少症，早期绝经等风险增加；AAM的推迟会增加自然流产的风险，降低2型糖尿病，缺血性心脏病，多囊卵巢综合征，膝关节骨性关节炎，多发性硬化症的风险；几项研究证实AAM与类风湿关节炎，结直肠癌，缺血性脑卒中无关；存在争议的研究结果有乳腺癌，帕金森病，子宫内膜癌，抑郁症，冠状动脉疾病。总的来说，MR研究在AAM与疾病风险中的应用给公共卫生预防提供了新的思路。

NOTES

^*通讯作者。