摘要: 目的：使用Meta分析的方法比较单纯抗凝治疗与血管内治疗颅内静脉窦血栓形成(CVST)的安全性与有效性。方法：检索PubMed、Embase、知网、维普、万方数据库，检索时限从2000年1月1日开始至2023年12月31日。应用RevManV 5.4软件对纳入的文献进行Meta分析。结果：共有7篇符合要求的文献纳入分析，总计CVST患者489人，其中血管内治疗组240人，单纯抗凝治疗组249人。Meta分析结果显示，血管内治疗组治疗后mRS评分低于单纯抗凝治疗(MD = −0.38, 95% CI: −0.46~−0.30, P < 0.05)，但存在中度异质性(I
2 = 60%, P = 0.02)。治疗后血管再通率血管内治疗组优于单纯抗凝治疗组(OR = 6.55, 95% CI: 2.70~15.90, P < 0.05)，治疗后病死率(OR = 0.86, 95% CI: 0.25~2.96, P = 0.81)及出血事件发生率(OR = 0.34, 95% CI: 0.10~1.16, P = 0.09)均无统计学意义。结论：血管内治疗与单纯抗凝治疗相比能改善CVST患者的临床症状，提高血管再通率，但不影响患者的出血事件发生率及病死率。
Abstract: Objective: To compare the safety and efficacy of intravascular treatment versus anticoagulation alone for cerebral venous sinus thrombosis (CVST) using a Meta-analysis approach. Methods: Digital libraries, including PubMed, Embase, CNKI, Wanfang, and VIP, were searched for relevant studies published from January 1, 2000, to December 31, 2023. The included studies were assessed using RevManV 5.4 software for data extraction and quality evaluation. Results: A total of seven eligible studies involving 489 CVST patients (240 in the intravascular treatment group and 249 in the anticoagulation group) were included in the analysis. The Meta-analysis results showed that post-treatment modified Rankin Scale (mRS) scores were significantly lower in the intravascular treatment group compared to the anticoagulation group (MD = −0.38, 95% CI: −0.46~−0.30, P < 0.05), although there was moderate heterogeneity (I2 = 60%, P = 0.02). The rate of vascular re-establishment after treatment was significantly higher in the intravascular treatment group (OR = 6.55, 95% CI: 2.70~15.90, P < 0.05). However, there were no statistically significant differences between the groups in terms of post-treatment mortality (OR = 0.86, 95% CI: 0.25~2.96, P = 0.81) or the incidence of bleeding events (OR = 0.34, 95% CI: 0.10~1.16, P = 0.09). Conclusions: Compared to anticoagulation alone, intravascular treatment improves clinical symptoms and increases the rate of vascular re-establishment in CVST patients without affecting the incidence of bleeding events or mortality rates. These findings highlight the potential benefits of intravascular treatment in enhancing patient outcomes while maintaining safety.
1. 引言
颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是一种较少见的脑血管疾病，在脑血管病中约占0.5%~1% [1]，是由多种病因引起颅内静脉窦血栓形成，导致静脉血液回流障碍或脑脊液循环障碍的一类特殊类型脑血管病，临床以颅内压升高、局灶性脑损伤为主要表现。
近年来由于临床检查技术以及对该类疾病的重视程度不断提升，其检出率也逐年升高，但由于CVST多为亚急性起病，且临床表现多样，目前尚未有统一的治疗标准，现目前临床主要以低分子肝素联合华法林抗凝治疗(anticoagulation, AC)作为CVST患者临床治疗的首选。多数患者在抗凝后预后良好，但一些严重的CVST患者会表现出疾病的进一步恶化，最新指南指出经足量抗凝治疗无效或伴有严重颅内出血、意识障碍等的重症患者，可在有条件的医院行血管介入治疗(endovascular therapy, EVT) [1]。尤其随着近年来介入技术的不断发展，血管内治疗在临床的使用日渐频繁，逐渐成为CVST患者的另一种治疗选择，但有关单纯抗凝治疗与血管内治疗的结局获益性比较尚缺乏相关循证医学证据。因此，本研究的目的是通过收集有关血管内治疗和单纯抗凝治疗在CVST患者应用的临床研究，对两者的治疗效果和安全性进行系统评价，判定CVST患者行血管内治疗的优越性是否大于单纯抗凝治疗，以期为CVST患者找到更安全有效的治疗方案。
2. 资料与方法
2.1. 文献检索
通过计算机检索包括万方医学网、中国知网(CNKI)和维普中文科技期刊数据库在内的中文数据库，以及包括PubMed和Embase在内的英文数据库。主要中文检索词包括：“颅内静脉窦血栓形成”、“血管内治疗”、“抗凝治疗”、“溶栓治疗”；主要英文检索词包括：“cerebral sinus thrombosis”、“Sinus Thrombosis，Intracranial”、“Endovascular Procedures”、“Mechanical Thrombolysis”、“Anticoagulants”以及其不同组合。检索时间从2000年1月1日至2023年12月31日，均经过手工检索筛查文献。
2.2. 纳入与排除标准
2.2.1. 纳入标准
随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)或队列研究。(1) 研究对象为颅内静脉窦血栓形成患者；(2) 文献病例完整，包含基本特征等相关数据，例如研究类型、研究地点、样本量、分组情况、各结局指标的定义等；(3) 文献所纳入病例均经由脑血管造影(DSA)、头颅CT平扫、脑核磁共振静脉血管造影(MRV)等影像学检查进行确诊；(4) 所有文献均比较了血管内治疗组和单纯抗凝治疗组患者的功能结局和安全性，且结局指标包括出院时或治疗后改良Rankin量表(mRS)评分；(5) 由相同单位或个⼈针对相同对象所做的研究且不同的期刊都有报道时纳⼊其最新和最完整的报道；(6) 文献语言为中文或英文。
2.2.2. 排除标准
(1) 文献为动物研究、会议或病例报告；(2) 数据不全的文献；(3) 具体研究过程记录不详；(4) 研究分组并非血管内治疗组和单纯抗凝治疗治疗组；(5) 无法获取结局指标。
2.3. 文献筛选与提取
考虑纳入的研究包括随机对照试验和回顾性队列研究。由两名研究者独立实施文献筛选、质量评价和资料提取，然后相互核对评价结果。文献提取内容包括：(1) 文献题目、文献第一作者及发表时间；(2) 实验组(血管内治疗组)及对照组(单纯抗凝治疗组)的人数、性别、年龄等一般资料；(3) 随访时间、结局指标及不良事件发生率或人数。
2.4. 文献质量评价
所纳入文献中回顾性队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表实行方法学的质量评价，随机对照研究采用Cochrane偏倚风险评价工具进行评估。
2.5. 统计学方法
采用Review Manager (RevMan, version 5.4)软件进行Meta分析。采用χ2检验对各纳入研究结果进行异质性分析，异质性的低、中、高程度分别用I2统计量25%、50%、75%表示[2]，若P > 0.1，I2 < 50%，研究结果间具有同质性，采用固定效应模型统计分析；若P ≤ 0.1，I2 ≥ 50%，研究结果间存在异质性，采用随机效应模型统计分析。
3. 结果
3.1. 文献检索结果与质量评价
通过计算机检索初步筛选中英文文献共4538篇，去除重复文献1252篇，通过阅读文章题目和摘要后排除3237篇文献，根据纳入和排除标准及仔细阅读全文后，最终纳入7篇符合要求的文献，其中6篇回顾性队列研究，1篇为随机对照研究，纳入共489名患者，纳入研究的基本特征见表1。文献筛选流程见图1。
Table 1. Basic inclusion of documentation information
表1. 基础纳入文献信息表
作者 |
发表年份 |
病例数 |
平均年龄(岁) |
结局指标 |
EVT组 |
AC组 |
EVT组 |
AC组 |
付剑[3] |
2022 |
39 |
39 |
39.45 ± 1.33 |
39.47 ± 1.35 |
mRs，出血，死亡 |
吴泽宇[4] |
2022 |
20 |
19 |
34.35 ± 14.50 |
32.25 ± 12.50 |
mRs，血管再通，出血，死亡 |
孙成梅[5] |
2016 |
18 |
18 |
37.40 ± 10.72 |
35.20 ± 10.31 |
mRs，血管再通，出血，死亡 |
李广文[6] |
2012 |
62 |
75 |
33 ± 14 |
34 ± 14 |
mRs，死亡 |
柳文科[7] |
2016 |
21 |
18 |
38.9 ± 14.2 |
38.4 ± 13.6 |
mRs，血管再通，出血，死亡 |
褚鸷[8] |
2015 |
50 |
50 |
37.1 ± 11.7 |
35.8 ± 11.9 |
mRs，出血 |
钟景阳[9] |
2016 |
30 |
30 |
35.8 ± 9.3 |
29.8 ± 18.5 |
mRs，血管再通，出血 |
Figure 1. Document retrieval diagram
图1. 文献检索图
对纳入的队列研究进行NOS量表评价，随机对照研究进行偏倚风险评价，见表2，表3。
Table 2. The NOS scale score of included literatures
表2. 纳入文献的NOS量表评分
纳入文献 |
研究对象选择 |
组间可比性 |
暴露因素测量 |
分数 |
吴泽宇2022 |
4 |
4 |
7 |
8 |
孙成梅2016 |
4 |
3 |
5 |
9 |
李广文2012 |
4 |
6 |
7 |
8 |
柳文科2016 |
4 |
3 |
5 |
9 |
褚鸷2015 |
4 |
3 |
5 |
9 |
钟景阳2016 |
4 |
3 |
5 |
9 |
Table 3. Assessment of risk bias with inclusion of randomized controlled studies
表3. 纳入随机对照研究的风险偏倚评估
纳入文献 |
随机方法 |
分配隐藏 |
盲法 |
结局数据的完整性 |
选择性报告 |
其他偏倚 |
付剑2022 |
不清楚 |
不清楚 |
不清楚 |
是 |
不是 |
不清楚 |
3.2. Meta分析结果
3.2.1. 良好功能结局
1) 治疗后mRS评分改善率
所纳入文献均报告了患者接受治疗后的mRS评分。病例总数为489人，其中血管内治疗组240人，单纯抗凝治疗组249人。其异质性检验结果显示(I2 = 60%, P = 0.02)存在异质性，故采用随机效应模型。结果表明，相比于单纯抗凝治疗，EVT治疗组患者治疗后的mRS评分改善率更高，差异具有统计学意义(MD = −0.38, 95% CI: −0.46~−0.30, P < 0.05)，见图2。剔除1篇异质性较高的文献后异质性显著下降(I2 = 10%, P = 0.35)，采用固定效应模型，结果同前，差异具有统计学意义(MD = −0.45, 95% CI: −0.54~−0.36, P < 0.05)，见图3。
Figure 2. Forest plot of Meta-analysis of the improvement rate of mRS Score after treatment
图2. 治疗后mRS评分改善率的Meta分析森林图
Figure 3. Forest plot of Meta-analysis of mRS Scores after treatment
图3. 治疗后mRS评分的Meta分析森林图
2) 血管再通率
所纳入文献有4篇报道了血管再通率，病例总数174人，其中血管内治疗组89人，单纯抗凝治疗组85人。其异质性检验结果显示(I 2 = 0%, P = 0.85)不存在异质性，采用固定效应模型。结果表明相比单纯抗凝治疗，EVT治疗组血管再通率更高，差异具有统计学意义(OR = 6.55, 95% CI: 2.70~15.90, P < 0.05)，见图4。
Figure 4. Forest map of Meta-analysis of vascular revascularization rate after treatment
图4. 治疗后血管再通率的Meta分析森林图
3.2.2. 颅内和全身其他出血发生率
所纳入的文献共有5篇报告了治疗后颅内或其他部位出血的发生率，病例总数313人，其中血管内治疗组157人，单纯抗凝治疗组156人。异质性检验结果显示异质性较低(I2 = 24%, P = 0.26)，使用固定效应模型。结果显示EVT治疗与单纯抗凝治疗两组患者的颅内或全身其他部位出血率无统计学差异(OR = 0.86, 95% CI: 0.25~2.96, P = 0.81)，见图5。
Figure 5. Forest plot of the Meta-analysis of bleeding rates after treatment
图5. 治疗后出血率的Meta分析森林图
3.2.3. 死亡率
所纳入的文献共有5篇报告了治疗后死亡事件的发生率，病例总数329人，其中血管内治疗组160人，单纯抗凝治疗组169人。异质性检验结果显示不存在异质性(I 2 = 0%, P = 0.82)，使用固定效应模型。结果显示EVT治疗与单纯抗凝治疗两组患者的死亡率无统计学差异(OR = 0.34, 95% CI: 0.10~1.16, P = 0.09)，见图6。
Figure 6. Forest plot of the Meta-analysis of mortality rate after treatment
图6. 治疗后死亡率的Meta分析森林图
4. 讨论
CVST可引起静脉引流障碍，造成血脑屏障破坏、有效循环血量减低以及脑水肿，如不及时解除静脉梗阻，可导致患者病情进一步加重，因此快速实现静脉窦的再通和血流通路的重建是CVST治疗的关键[10] [11]。目前抗凝治疗仍是CVST的一线治疗方案，且多采用低分子肝素与华法林联合用药，但对于部分单纯抗凝无效、血栓形成广泛或存在抗凝禁忌的CVST患者[12]，血管内治疗也逐渐成为另一种选择。本研究尽可能纳入最新的研究资料，旨在评估抗凝治疗以及血管内治疗的有效性与安全性。在本次研究中，共纳入7篇临床研究数据，从治疗后mRS评分、血管再通率、出血率、死亡率四个方面对单纯抗凝治疗和血管内治疗的疗效进行了评价。结果显示血管内治疗在降低mRS评分以及提高血管再通率方面均优于单纯抗凝治疗，也表明血管内治疗在改善患者临床症状上效果更为显著，但两种治疗方式的出血率及病死率并无显著差异。
近几年来随着CVST的检出率逐渐提高，对其治疗方案的探索也逐渐成为热点。AMA Neurol发表的TO⁃ACT研究[13]是全球首个评价血管内治疗重症CVST有效性和安全性的随机对照临床试验，但其结果并未证实血管内治疗对于重症CVST治疗的有效性，不过由于其样本量较小，其作者也表示该研究的中性结果不应成为血管内治疗重症CVST无效的决定性证据。在赵振林等人[14] 92例样本量的随机对照研究中，也对单纯抗凝治疗及联合介入溶栓治疗的临床效果进行分析，结果显示CVST患者行介入溶栓、抗凝联合治疗能够获得良好的临床效果，显著改善患者的凝血指标，降低D-二聚体水平，且具有较高的安全性。在周厂保等人[15]的研究中，回顾性比较了14例CVST患者经过血管内治疗和单纯抗凝治疗的疗效，研究结果显示两组血管再通率分别为91.7%和58.3%，介入组血管完全再通率高于抗凝组。相同的研究结论也见于冉忠营等人[16]的研究中，这也与本Meta分析的结果一致。在安全性方面，国外有研究[17]结果显示机械血栓去除术后出现颅内新发出血及原有血肿扩大的比例为8.7%，而我国周鸿雁[18]学者所进行的二次研究中该比例为2.5%，提示血管内介入治疗对于多数CVST患者安全有效。
CVST的血管内治疗方式多样，目前也尚无统一标准。目前临床主要的血管内治疗方式包括微导管置入静脉接触性溶栓、静脉窦支架植入拉栓、机械碎栓[19] [20]。尿激酶、rt-PA等是接触性溶栓的常用药物，早在1988年Scott等人[21]便通过局部注入尿激酶治疗上矢状窦血栓形成，且取得再通。我国也有学者[22]选取了21例CVST患者进行rt-PA接触溶栓治疗，结果显示17例患者实现完全再通，3例部分再通，术后mRS评分较前明显好转。就安全性而言，虽有部分小型病例研究对其安全性表示肯定，但仍缺乏大型前瞻性研究进行验证，且对于溶栓的药物选择、剂量、具体方式等未有最佳推荐标准。对于轻症CVST患者，临床多倾向于单纯窦内接触性溶栓治疗，但对于重症CVST患者，机械取栓联合局部溶栓治疗则更为适用[23]。而机械取栓也同样类型繁多，目前有Angiojet装置、Penumbra抽吸系统、Solitaire AB支架取栓、Merci取栓装置等设备。Angiojet装置应用伯努利和文丘里原理，利用高速流动的液体产生低压吸入血栓，并利用高速喷射水流击碎血栓后经导管送入体外，对处理新鲜血栓安全、有效，但其体积较大、灵活性欠佳，处理迂曲的血栓时作用有限[24]。Penumbra抽吸系统分为抽吸导管和分离器，利用同轴技术将导管输送到闭塞的部位，反复推进及回缩分离器，并反复抽吸血栓，直至闭塞血管，血流完全恢复，可提高血管再通率，但易发生脑出血等并发症[25]。Merci取栓装置是首个获批用于治疗急性缺血性卒中的机械取栓设备，其利用装置远端的螺旋环状导丝，对血栓进行“套圈”，再将其取到球囊导引导管中。Solitaire AB支架具有良好的可塑性和可操作性，可在神经介入过程中重复展开和取回，能够快速实现血栓的取出以及血流的立即恢复[26]，在动脉粥样硬化性血管狭窄以及颅内静脉窦血栓形成等治疗中应用广泛，目前已有许多研究证实了Solitaire AB支架的有效性及安全性[27]。其他机械取栓装置的相关临床研究与报道相对较少，需要进一步探索其临床应用价值。
本次Meta分析仍存在一定的局限与不足，本次研究所纳入的文献及病例数较少，多为回顾性队列研究，文献质量普遍不高，且缺乏远期预后的结局指标比较，其次所纳入文献血管内治疗方案多样，缺少对不同血管内治疗措施的分析，在未来需通过纳入更多更大的临床研究进行进一步探究与验证。
综上，通过本次研究发现，血管内治疗对改善CVST患者的临床症状较单纯抗凝治疗更为有效，且血管再通率更高，但两者不良事件的发生率未见明显差异，期待随着介入技术的发展，未来能开展更多的前瞻性队列或大型RCT研究对血管内治疗的有效性及安全性进行进一步探究，以期为CVST患者的个体化治疗选择提供参考，降低该病的致死率、致残率。
NOTES
*通讯作者。