医疗保健相关脑膜炎的诊疗现状

Current Status of Diagnosis and Treatment of Healthcare-Associated Meningitis

摘要: 医疗保健相关脑膜炎是一种特殊的脑膜炎，其病原学谱、临床表现、治疗都有区别于社区获得性脑膜炎。它具有死亡率高、致残率高的特点，严重威胁了患者的生命。本文综述了目前医疗保健相关脑膜炎的诊疗现状，对其病原学特点、临床特点、辅助检查的选择以及治疗方式作出总结，以期帮助临床医师实现对该疾病的早识别、早治疗，改善患者结局。

Abstract: Healthcare-associated meningitis is a special type of meningitis, and whose etiological spectrum, clinical manifestations and treatment are different from community-acquired meningitis. It has the characteristics of high mortality rate and high disability rate, seriously threatening the lives of patients. This article reviews the current diagnosis and treatment status of healthcare-related meningitis, summarizes its etiological characteristics, clinical characteristics, selection of auxiliary examination and treatment methods, in order to help clinicians realize early identification and treatment of the disease and improve patients’ outcomes.

1. 引言

医疗保健相关脑室炎/脑膜炎(Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis, HCAVM)是指中枢神经系统手术或中枢神经系统植入器械后(脑脊液引流、脑脊液分流、鞘内注射泵、深部刺激电极等)所致的脑膜炎或脑室炎，是神经外科术后严重的并发症之一[1]。因HCAVM患者均具有神经系统相关的原发疾病和神经外科手术/操作的基础，常会导致临床医师难以及时识别HCAVM，从而延误治疗[2]。同时因其原发疾病以及相关手术的背景，导致其病原学谱与社区获得性脑膜炎存在差异，且近年来随着一些术前预防性措施的应用，革兰氏阴性菌日益增加，多重耐药和广泛耐药菌相对流行，给抗菌治疗带来了新的挑战。

2. HCAVM的定义

医疗保健相关脑膜炎是属于医疗保健相关感染(Healthcare-Associated infection, HAI)中的一种，是指继发于神经外科手术/有创操作后的一种特殊的感染性脑膜炎，常发生在患者住院期。2017年美国传染病学会(Infectious diseases society of America, IDSA)的指南表明脑脊液培养阳性是诊断HCAVM最重要的标准。对于有神经外科手术、脑脊液引流/分流等神经系统相关有创操作的患者，若脑脊液培养阳性，且伴有脑脊液糖降低、蛋白升高、细胞计数升高，以及脑膜炎的临床表现者(发热、脑膜刺激征等)，可诊断HCAVM。若仅有脑脊液培养或革兰染色的阳性，而无脑脊液生化、脑膜炎相关临床表现，则不考虑感染，多为污染[3]。目前在不同的研究中对HCAVM的定义不同，从严格要求脑脊液培养阳性，到仅需满足一些炎症及生化指标的改变，这导致HCAVM的发病率存在很大的差异，根据以往的研究报道大概波动2%~22% [2] [4]。但各项研究均表明HCAVM具有高死亡率和致残率，在2021年David Luque-Paz研究中表明，HCAVM的院内死亡率高达30.6%，且60%的幸存者遗留有神经系统后遗症[5]。

3. 病原学

在社区获得性脑膜炎中常见的病原学为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等[6]。而在HCAVM中以定植于皮肤表面的革兰阳性菌最常见，如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等[7]。这些病原菌常定植在皮肤表面或引流装置开口处，随着有创神经外科手术进入中枢神经系统，或随着引流管/分流管逆行而造成脑膜炎/脑室炎[4]。近年来随着针对革兰阳性菌的术前预防性措施的应用增加，革兰氏阴性菌的感染相对增加，尤其是多重耐药和广泛耐药的革兰阴性菌的频繁出现，为HCAVM的管理与治疗带来新的挑战[8]。在萨格勒布大学传染病医院的研究中显示：革兰阳性菌HCAVM (培养阳性/革兰染色)为46.47%，革兰阴性菌HCAVM为45.7%，其中最常见的病原菌为耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(15.89%)，其他病原体分别为：金黄色葡萄球菌(13.91%)、铜绿假单胞菌(13.25%)、凝固酶阴性葡萄球菌(7.95%) [9]。虽然革兰阴性菌感染引起的HCAVM临床症状更重，但在研究中其临床结局与革兰阳性菌HCAVM并无显著差异[8]。但由鲍曼不动杆菌引起的HCAVM患者的死亡率显著增加，具有最差的临床结局[7]。

4. HCAVM的临床特点

在Abdeljalil Zeggay等人的研究中表明有1/4的HCAVM患者无明显神经系统症状与体征，发热是HCAVM最常见的临床症状，81%的HCAVM患者出现发热，且部分HCAVM的患者只存在发热这一单一症状[1]。但发热并不具有特异性，因部分神经外科术后非HCAVM的患者中也会出现发热，这可能与机体的应激有关。而在2016年Chanunya Srihawanden等人对一项包括215名HCAVM成人和儿童的研究中显示，最常见的临床表现为格拉斯哥昏迷评分 ≤ 14 (70%)、头痛(48.5%)、发热(40%)、恶心/呕吐(40%)、局灶性神经功能受损症状(33%)、颈阻阳性(19%)和惊厥发作(10%) [10]。虽然HCAVM可能具有以上部分临床症状，但由于其具有神经系统原发疾病和手术/操作基础，导致临床医师很难从这些症状中准确判断是否存在感染。

此外，HCAVM可具有局部感染症状，包括引流/手术部位局部的红肿和压痛、脑室–腹腔分流后出现的腹膜炎表现(腹部压痛、反跳痛等)，脑室–心房引流后出现的胸膜炎表现(胸痛等)。部分脑室–心房引流的HCAVM患者会出现肾小球肾炎。这些局部感染症状，对是否存在颅内感染具有提示意义，所以在神经外科手术/植入器械后，出现新发的发热、神经系统症状及体征(头痛、呕吐、意识障碍、脑膜炎体征等)、引流管/手术局部感染症状、肾小球肾炎，均需警惕HCAVM的可能[3]。

5. HCAVM的辅助检查

5.1. 脑脊液病原学检查

5.1.1. 脑脊液培养与革兰染色

脑脊液培养是HCAVM病原学检查最常用的方法，也是诊断HCAVM的金标准，但其阳性率受抗生素使用的影响，故常建议在经验性使用抗生素前获得脑脊液[3]。同时，对于脑脊液初始培养为阴性者，可通过延长脑脊液培养时间至10天以提高阳性检出率[3]。此外，对于怀疑HCAVM的患者也可常规行脑脊液的革兰染色，但革兰染色的结果受细菌数量、抗生素使用情况的影响，当革兰染色未找到细菌时不能排除感染的可能[11]。

5.1.2. 脑脊液广泛聚合酶链反应

虽然脑脊液培养是诊断HCAVM的金标准，但存在耗时长、受抗生素影响等不足，所以在一些研究中提出了广泛聚合酶链反应(Extensive polymerase chain reaction, PCR)，它能在较短时间内确定病原体且不受抗生素使用的影响[11] [12]。在一项对PCR运用于脑室外引流脑膜炎的评价中表明，PCR在91%的受试样本中的结果和标准培养的结果是一致的，但脑脊液的PCR也存在局限性，部分结果有假阳性的情况，且PCR的试剂盒常常是针对社区获得性脑膜炎的病原学谱，可能造成部分病原学的遗漏[13]，目前还需要开发更具有针对性的试剂盒。

5.1.3. 脑脊液宏基因测序

脑脊液宏基因测序(metagenomic next-generation sequencing, mNGS)，具有较高的特异性和灵敏性，在广州医科大学的一研究中其特异性达97%，敏感性80% [14]。相较于脑脊液培养，mNGS用时更短；而相较于脑脊液PCR，其病原学检测范围更广，并可对一些合并感染以及特殊或者少见的病原作出检测。mNGS结合脑脊液生化的改变，可实现对病原学快速且准确地识别，从而指导抗生素的调整以及减少不必要的抗生素使用[15] [16]。

5.2. 脑脊液各项指标的检查

5.2.1. 脑脊液常规及生化

对于疑似HCAVM的患者通常会进行脑脊液常规及生化的检查，一般包括脑脊液细胞计数、葡萄糖浓度、蛋白浓度等。在社区获得性脑膜炎中，脑脊液白细胞升高、中性粒细胞升高、蛋白质浓度升高、葡萄糖浓度下降、脑脊液/血葡萄糖比率下降，均提示颅内细菌感染，是诊断社区获得性脑膜炎的重要证据。但对于HCAVM来说，由于它具有神经外科的操作/手术的基础，脑脊液中存在组织碎片、细胞，同样会导致脑脊液生化指标发生上述的改变[2]，故脑脊液生化及常规对于HCAVM的诊断准确性有所下降，需要更多的指标来支持HCAVM的诊断。

5.2.2. 脑脊液乳酸浓度

在感染时，组织细胞无氧酵解和细菌代谢的增加会导致脑脊液乳酸浓度升高，加之脑脊液乳酸不易通过血脑屏障而清除率低的特性，故脑脊液乳酸可成为诊断HCAVM一项稳定且有意义的指标。在一项针对脑脊液乳酸对HCAVM诊断价值评估的研究中表明脑脊液乳酸的浓度可不受颅内出血的影响，其浓度的升高主要反应感染，但目前对于诊断阈值尚未达成共识，在该研究推荐将4.95 mmol/L作为诊断阈值[17]，但在Rebai Lotfi等人的研究中建议将4 mmol/L作为临界值[18]，在不同的文章中所使用的阈值差异较大，这需要更多的研究及数据来支持。另外，脑脊液乳酸浓度同样受抗生素影响，故在接受过抗生素治疗的神经外科术后的患者中，即使脑脊液乳酸浓度不高，也不能排除感染可能[19]。

5.2.3. 脑脊液细胞指数

脑脊液细胞指数(cell index, CI)，即脑脊液中白细胞与红细胞的比值除以血液中白细胞和红细胞的比值，它的改变先于培养结果，可作为预测HCAVM的指标[20] [21]。它假设脑脊液中白细胞与红细胞的比值与血液中白细胞与红细胞的比值大致成比例(1:1)，并通过连续监测CI值来判断是否有颅内感染的发生，若CI值上升显著则提示有感染可能，2020年的一项研究中表示CI绝对值为10.4时，灵敏度可达80%，特异性为70.5% [21]。由于CI操作简单、经济且改变先于脑脊液培养结果，故有希望成为诊断HCACM一项新的有意义的指标，但同时也需考虑到反复获取脑脊液可能会增加感染的风险[11]。

5.2.4. 脑脊液白细胞介素-6

脑脊液白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)是一些研究中提出的可实现HCAVM早期诊断的指标之一[22] [23]。在研究中表明，虽在颅内出血、创伤性脑损伤、神经外科手术情况下IL-6也会升高(1309 ± 1371 ng/L)，但其上升程度远不如HCAVM时显著(16,094 ± 10,823 ng/L)，故在该研究认为对于神经外科手术、颅内出血等基础的HCAVM患者脑脊液IL-6也极具诊断价值[23]。另外脑脊液中IL-6的浓度也对HCAVM患者的预后起着提示作用，若经抗生素治疗后脑脊液IL-6下降不明显，则提示该患者预后不良[23]。

5.3. 脑脊液生化指标与算法

此外，在一些研究中为了实现HCAVM早期准确的诊断，提出了多种生化指标(如，脑脊液葡萄糖、白细胞介素-10、白细胞介素-8、降钙素原、乳酸等)联合应用并构建算法，通过应用他们提出的算法，可提高HCVAM诊断的灵敏度和特异性，优于单一指标的应用[24] [25]。目前，这种方法还未在临床上广泛使用，尚无大量的临床数据对其进行验证。

5.4. HCAVM的影像学检查

对于疑似HCAVM的患者，均应行头部影像学的检查以帮助诊断、评估并发症，MRI的敏感性优于CT [3]。对于脑室–腹腔分流术后出现了腹部症状的患者(如腹痛、腹部压痛)还应行腹部的超声或CT，以明确有无腹腔端感染以及有无引流管的阻塞。

6. HCAVM的治疗

6.1. 静脉抗生素治疗

6.1.1. 经验性抗菌治疗

对于高度怀疑是HCAVM的患者，应选择血脑屏障穿透性较好，能在脑脊液达到足够的浓度以杀死感染病原体的抗生素[12]。对于病原未确定的患者，2017年IDSA的指南推荐万古霉素与抗假单胞菌的β-类酰胺类联合使用(如头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南)作为经验性治疗，以覆盖革兰阴性菌和革兰阳性菌；若对β类酰胺类抗生素过敏或有美罗培南禁忌症者，则推荐氨曲南或环丙沙星作为替代治疗性药物[3]。此外，在选择β类酰胺类抗生素时需考虑到当地的病原学特点。对于严重HCAVM患者或成人患者，在接受万古霉素间歇式给药时，最低血药浓度需维持在15~20 ug/mL [26]。一旦病原学及药敏学结果明确，应立即针对性地调整抗生素。

6.1.2. 革兰阳性菌的抗菌治疗

对于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染，可以使用青霉素行抗菌治疗(如萘夫西林等)；而对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌引起的感染，首先推荐万古霉素，但倘若万古霉素最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC) ≥ 1 μg/mL，则需要结合其药敏试验、临床症状、治疗后反应考虑使用替代药物，如利奈唑胺等[27]。对于不能使用β-类酰胺类或万古霉素的葡萄球菌感染者，建议根据药敏试验，选择利奈唑胺、达托霉素、磺胺甲噁唑等来抗菌[27]。虽然在IDSA指南中推荐对于利福平敏感的葡萄球菌感染，可将利福平作为联合抗生素一起使用，但目前对于不保留植入装置的患者并不常规使用利福平[4] [8] [28]。对于凝固酶阴性的葡萄球菌的治疗，则与金黄色葡萄球菌的治疗相似，建议基于体外药敏试验，选择合适的抗生素。对于痤疮丙酸杆菌感染，可使用青霉素来抗感染[3]；对于肠球菌属感染，若不耐药首选氨苄西林，若是耐药肠球菌属可选用万古霉素[26]。

6.1.3. 革兰阴性菌的抗菌治疗

对于革兰氏阴性菌的治疗，应基于体外药敏试验选择具有较强中枢穿透力的抗生素。对于三代头孢敏感的革兰阴性杆菌引起的HCAVM，推荐使用头孢曲松、头孢唑肟等抗感染，对于产超广谱β-内酰胺酶革兰阴性杆菌的感染，尤其是鲍曼不动杆菌等，可首选美罗培南抗感染[8] [12]。同时，可通过增加给药量、缩短给药间隔、延长输注时间以提高美罗培南的杀菌效果[29] [30]。若检测出是广泛耐药的鲍曼不动杆菌可联合使用多粘菌素抗感染，同时静脉和脑室内给药可提高微生物清除率、降低死亡率[31] [32]。

6.2. 脑室内抗菌药物注射

在胡阳敏、李梦婷等人关于鞘内注射抗菌药物治疗革兰阴性菌性HCAVM的疗效及安全性的荟萃分析的文章中均建议对单独静脉使用抗菌素效果不佳者，尤其是针对多重耐药/广泛耐药的革兰阴性菌(如多重耐药的鲍曼不动杆菌等)感染所引起的HCAVM，可以考虑脑室内给药[33] [34]。常用于脑室内给药的抗菌药物包括氨基糖苷类、达托霉素、替加环素、万古霉素、两性霉素B和多粘菌素等。但目前对于脑室内给药方案(剂量、开始给药时机、持续时间、结束时间)并没有达成共识，给药应基于药代动力学、脑脊液代谢、脑室容积等制定个体化的给药方案[28]，最佳的脑脊液药物浓度定义为MIC的10~20倍[12]。在目前的文献报道中，脑室内给药的不良反应较少，无严重不良反应[34] [35]，但是否因HCAVM患者本身神经系统原发疾病较重，从而掩盖了不良反应，仍需更多的研究。

6.3. 引流装置的移除

在HCAVM患者中，细菌微生物常常会在已感染的植入装置上形成生物膜，从而逃避抗菌药物的杀菌作用，导致抗菌治疗的失败[36]。所以对于脑室内置入装置的患者(如脑室外引流、脑室–腹腔分流、脑室–心房分流等)，目前大多数研究都建议及时地移除已感染的装置[3] [12] [36]。待脑脊液培养阴性后再考虑植入新的装置，但对于再植入的准确时机目前尚未形成统一标准。

7. 总结

HCAVM是神经外科术后严重的并发症，由于患者常具有神经系统原发疾病和手术/操作的基础，故其临床表现常常容易被忽视，加之其脑脊液生化改变不具有特异性，如何实现早诊断、早治疗仍是一个值得探讨的问题。而在治疗中，抗菌治疗持续的时间、鞘内注射的具体应用方法、引流管的移除与更换时机等问题，大多都是依据临床医师的经验展开，目前均没有标准化的指南，仍需展开更进一步讨论与研究。

基金项目

重庆市首批公共卫生重点学科(专科)。

NOTES

^*通讯作者。