1. 引言
慢性子宫内膜炎(Chronic Endometritis, CE)是子宫内膜受到感染后炎症反应持续存在的一种疾病[1]，伴随着辅助生殖技术的发展，逐渐引起人们的重视。CE在普通人中的患病率大约在0.8%~19%之间[2]。CE若未及时治疗，会导致不孕或辅助生殖反复种植失败(Recurrent Implantation Failur, RIF)，CE在不孕患者中的发病率为2.8%~56.8% [3]，而在RIF患者中的发生率达到66% [4]，严重危害了女性的生殖健康。有研究发现CE导致不孕的原因可能是炎症因子破坏了子宫内膜容受性(Endometrial Receptivity, ER) [5]。口服抗生素是目前西医治疗本病的主要措施，但抗生素是否能改善妊娠结局，或清除炎性细胞仍存在争议[6]。
中医学认为本病多属于“妇人腹痛”“带下病”“月经病”“不孕症”的范畴，多因经期、产后摄身不慎，感受湿热之邪，湿热与瘀血相搏结，冲任气血失和导致不孕。导师传承了四川省十大名中医魏绍斌教授的学术思想，同时结合四川特殊的地理环境和气候特点，认为本病的核心病机为“气虚血瘀夹湿热”，针对其虚实夹杂的病机特点，制定了“益气清湿化瘀”内外合治综合方案，并开展了多中心、随机、对照临床研究，取得了较为满意的疗效。现报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
本研究经成都中医药大学附属医院伦理委员会批准(批号2021KL-111)。在2022年12月至2023年12月期间，共纳入患者132例。其中来源于成都中医药大学附属医院60例，四川省第二中医医院36例，四川省人民医院温江医院36例。将以上患者随机分为治疗组和对照组，每组各66例。
2.2. 诊断标准
2.2.1. 西医诊断标准
参照参考文献[7]-[10]中有关CE及不孕症的诊断标准制定。
1) 不孕症：不孕症是指女性有规律性生活未避孕超过1年未孕。
2) 慢性子宫内膜炎：① 临床可表现为异常子宫出血、慢性盆腔疼痛、白带异常等；② 宫腔镜检查可见子宫内膜水肿、点状充血呈草莓征，可见息肉或息肉样改变；③ 子宫内膜局部发现浆细胞，免疫组化提示CD38 (+, >5/10 HPF)、CD138 (+, >5/10 HPF)。
3) 以上1)必备，2)中具备2项或以上，即可诊断。
2.2.2. 中医辨证标准
参照《中医妇科学》[11]，《中医妇科常见病诊疗指南》[12]辨证为气虚血瘀夹湿热证。主症：① 婚久不孕；② 经行下腹胀痛，或腰骶部坠胀疼痛，经行或劳累后加重；③ 带下量多，色黄；④ 体倦乏力。次症：① 经期延长或月经量多或经间期出血；② 经血淡暗或有块；③ 脘闷纳呆；④ 口腻。舌脉：舌红或黯，有瘀斑瘀点，苔黄或黄腻，脉沉涩。以上主症中婚久不孕必备，其余主症具备2项或以上，次症具备2项或以上，结合舌脉，即可辨证为本证。
2.3. 纳入标准
① 年龄20~40岁；② 符合西医诊断标准；③ 符合中医辨证标准；④ 要求参加课题试验，并签署知情同意书。
2.4. 排除标准
① 合并急性生殖道感染者；② 合并其他可能导致女性不孕的因素，如：输卵管梗阻、卵巢功能早衰、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等；③ 合并肝肾功能异常，精神疾病、恶性肿瘤、严重内科疾病、凝血功能障碍者；④ 既往有结核病史者；⑤ 男方因素导致不孕者；⑥ 研究者认为不适宜参加本项临床试验者；⑦ 入组前3个月内参与其他临床研究者；⑧ 对治疗药物过敏者。
2.5. 脱落、剔除标准
① 纳入研究后无随访记录者；② 同期采用其他影响研究效果的药物。
2.6. 治疗方案
治疗组：口服自拟盆炎康复汤及盐酸多西环素联合妇科灌肠液直肠给药。盆炎康复汤处方组成：黄芪、白术、南沙参、薏苡仁、三棱、防风、鸡内金、五灵脂、莪术、延胡索等，水煎服，两日一剂，1日3次，一次150 ml，经期不停药，连服3个月。妇科灌肠液(成都中医药大学附属医院院内制剂)主方组成：大血藤、蒲公英、黄柏、丹参、赤芍、延胡索、三棱、炒王不留行、皂角刺、鸡血藤等，直肠给药前排尽大便，将50 ml灌肠液加热至35℃~38℃，患者取侧卧位，并在臀部垫一高约10 cm的小枕，暴露肛门，将一次性吸痰管灌肠端润滑后轻轻插入肛门12~15 cm，用注射器缓缓推入灌肠液，最后让患者换俯卧位保留3~6 h，经期停药，14次/月，疗程3个月；盐酸多西环素(河北东风药业有限公司，产品批号：22121508)，口服，0.1 g/次，每12小时一次，连续治疗14 d，经期不停药。
对照组：口服妇科千金胶囊及盐酸多西环素。妇科千金胶囊(株洲千金药业股份有限公司产品批号：20221228)由千斤拔、穿心莲、金樱根、单面针、功劳木、党参、鸡血藤等组成，具有清热除湿、益气化瘀的功效。口服，0.8 g/次，2次/d，疗程3个月，经期停药。多西环素用法同治疗组。
两组患者治疗期间严格避孕。
2.7. 疗效指标
2.7.1. 主要疗效指标
1) 治疗结束后随访6个月妊娠及流产情况：① 妊娠：有停经史，HCG升高。妊娠率 = 妊娠数/随访人数 × 100%。② 临床妊娠：阴超在宫内见孕囊、有胎心搏动。临床妊娠率 = 临床妊娠数/随访人数 × 100%。③ 异位妊娠：阴超在宫外见孕囊。异位妊娠率 = 异位妊娠数/妊娠数 × 100%。④ 早期流产：孕周不足12周妊娠终止。早期流产率 = 早期流产数/临床妊娠数 × 100%。
2) 评价子宫内膜容受性(ER)：监测排卵，排卵日采用多模态彩超测量内膜厚度、内膜分型、内膜血流分型等，并分别对其进行评分，各项评分之和即为ER超声检查评分，评分标准参照相关文献[13]制定，见表1，治疗前后各评价一次。
Table 1. Criteria for endometrial receptivity ultrasound scoring
表1. 子宫内膜容受性超声评分标准
|
1分 |
2分 |
3分 |
内膜厚度(mm) |
<7或>14 |
7~8 |
9~14 |
内膜分型 |
C型 |
B型、A型 |
\ |
内膜血流分级 |
未探及内膜下及内膜血流(I级) |
仅探及内膜下血流(Ⅱ级) |
探及内膜下及内膜血流(Ⅲ级) |
2.7.2. 次要疗效指标
1) 月经恢复情况：月经量多：经量 > 80 ml；经间期出血：月经周期规律，月经干净后5~7天阴道少量出血，量明显少于月经量，持续3~7天；经期延长：经期 > 7日；治疗前后各评价1次。复常率 = 恢复例数/原患病例数。
2) 白带量多恢复情况，治疗前后各评价1次。
3) 慢性盆腔痛恢复情况：慢性盆腔痛为妇科检查子宫、附件区有压痛或宫颈举痛超过3个月。治疗前后各评价1次。
4) 中医证候疗效评价：参照《中医妇科学》[11]，《中医妇科常见病诊疗指南》[12]，气虚血瘀夹湿热证候评分按照症状无、轻、中、重分别记0、2、4、6分，治疗前后各评价1次，记录评分并分析。
2.8. 统计学分析
采用SPSS25.0统计分析软件计算。PI、S/D符合正态分布，采用(
)描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；RI、中医评分、ER超声评分不符合正态分布，采用M (p25, p75)描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon检验；妊娠、月经情况采用n (%)表示，比较采用χ2检验；均以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般资料比较
治疗组中3例失访脱落，1例对合用其他药物被剔除，共完成62例；对照组中4例失访脱落，1例对合用其他药物被剔除，共完成61例。两组患者一般资料具有可比性(P > 0.05)。详见表2。
Table 2. A comparison of the general data
表2. 一般资料比较
一般资料 |
治疗组(n = 62) |
对照组(n = 61) |
t/Z/χ2 |
P值 |
年龄 |
32.50 ± 4.52 |
32.05 ± 4.57 |
0.56 |
0.576 |
病程 |
1 (1.4) |
1 (1,3) |
0.70 |
0.484 |
月经异常情况% (n/N) |
经期延长 |
12.90 (8/62) |
11.48 (7/61) |
0.059 |
0.809 |
月经量多 |
11.29 (7/62) |
9.84 (6/61) |
0.069 |
0.793 |
经间期出血 |
11.29 (7/62) |
14.75 (9/61) |
0.326 |
0.568 |
不良孕产史%(n/N) |
0次 |
58.06 (36/62) |
55.73 (34/61) |
0.68 |
0.794 |
1次 |
32.25 (20/62) |
29.50 (18/61) |
0.109 |
0.741 |
2次 |
12.90 (8/62) |
16.39 (10/61) |
0.300 |
0.584 |
≥3次 |
3.22 (2/62) |
6.56 (4/61) |
0.772 |
0.380 |
白带量多 |
35.48 (22/62) |
32.78 (20/61) |
0.99 |
0.752 |
慢性盆腔痛 |
37.09 (23/62) |
40.98 (25/61) |
0.195 |
0.659 |
3.2. 妊娠及早期流产情况
治疗组临床妊娠率、妊娠率均高于对照组(P < 0.05)。两组早期流产率、异位妊娠率的差异无统计学意义(P > 0.05)。见表3。
Table 3. Comparison of posttreated pregnancy and early abortion (% (n/N))
表3. 两组患者治疗后妊娠及早期流产比较(% (n/N))
组别 |
例数 |
妊娠率 |
临床妊娠率 |
异位妊娠率 |
早期流产率 |
治疗组 |
62 |
38.70 (24/62) |
29.03 (18/62) |
0.00 (0/24) |
22.22 (4/18) |
对照组 |
61 |
21.31 (13/61) |
13.11 (8/61) |
7.69 (1/13) |
37.5 (3/8) |
χ2 |
|
4.425 |
4.673 |
1.897 |
0.168 |
P |
|
0.035 |
0.031 |
0.657 |
0.081 |
3.3. 子宫内膜血流参数
治疗前两组PI、RI、S/D具有可比性(P > 0.05)，治疗后两组PI、RI、S/D均下降(P < 0.05)，且治疗组PI、RI、S/D均低于对照组(P < 0.05)。见表4。
Table 4. Comparison of endometrial blood flow parameters between the two groups before and after treatment
表4. 两组治疗前后两组子宫内膜血流参数比较
组别 |
例数 |
|
PI |
RI |
S/D |
治疗组 |
62 |
治疗前 |
1.23 ± 0.27 |
0.71 (0.70, 0.73) |
2.68 ± 0.12 |
|
治疗后 |
1.08 ± 0.32 |
0.70 (0.68, 0.72) |
2.61 ± 0.14 |
对照组 |
61 |
治疗前 |
1.32 ± 0.31 |
0.72 (0.70, 0.74) |
2.72 ± 0.15 |
|
治疗后 |
1.19 ± 0.28 |
0.71 (0.70, 0.73) |
2.67 ± 0.16* |
t/Z |
|
|
2.053 |
2.007 |
2.011 |
P |
|
|
0.042 |
0.045 |
0.047 |
3.4. 子宫内膜容受性超声检查评分
治疗前两组子宫内膜厚度及ER检查评分具有可比性(P > 0.05)，治疗后，两组子宫内膜厚度及ER超声检查评分高于治疗前(P < 0.05)；治疗后，治疗组子宫内膜厚度及ER检查评分高于对照组(P < 0.05)。见表5。
Table 5. Comparison of endometrial thickness and ER ultrasound examination scores between the two groups before and after treatment
表5. 治疗前后两组子宫内膜厚度、ER超声检查评分比较
组别 |
例数 |
|
内膜厚度 |
内膜厚度评分 |
内膜分型评分 |
血流分型评分 |
ER超声评分 |
治疗组 |
62 |
治疗前 |
6.5 (6, 7) |
1.5 (1, 2) |
2 (1, 2) |
2 (1, 3) |
8 (6, 8) |
|
治疗后 |
7 (6, 8) |
2 (1, 2) |
3 (1.75, 3) |
3 (2, 3) |
9 (8, 10) |
对照组 |
61 |
治疗前 |
6 (6, 7) |
1 (1, 2) |
2 (1, 2) |
2 (1, 2) |
7 (6, 8) |
|
治疗后 |
7 (6, 7) |
2 (1, 2) |
2 (2, 2) |
2 (2, 3) |
8 (7, 9) |
Z |
|
|
2.545 |
2.068 |
1.977 |
2.527 |
4.599 |
P |
|
|
0.011 |
0.039 |
0.048 |
0.012 |
0.00 |
3.5. 气虚血瘀夹湿热证候评分
治疗后两组证候评分均低于治疗前(P < 0.05)；治疗后治疗组证候评分低于对照组(P < 0.05)。见表6。
Table 6. Comparison of TCM syndrome scores in the two groups after treatment
表6. 治疗后两组中医证候评分比较
组别 |
例数 |
治疗前 |
治疗后 |
Z |
P |
治疗组 |
62 |
10 (8, 10) |
8 (6, 10) |
−3.108 |
0.001 |
对照组 |
61 |
10 (8, 12) |
8 (10, 12) |
−3.001 |
0.003 |
Z |
|
1.954 |
2.427 |
|
|
P |
|
0.051 |
0.015 |
|
|
3.6. 月经、带下及盆腔疼痛情况
治疗后治疗组月经、带下及慢性盆腔痛的恢复情况优于对照组(P < 0.05)。见表7。
Table 7. Comparison of menstrual and subband normalization rates in the two treatment groups (% (n/N))
表7. 治疗后两组患者月经及带下的复常率比较(% (n/N))
组别 |
经期延长 |
月经量多 |
经间期出血 |
白带异常 |
盆腔疼痛 |
治疗组 |
75.00 (6/8) |
71.43 (5/7) |
85.71 (6/7) |
81.82 (18/22) |
65.22 (15/23) |
对照组 |
14.29 (1/7) |
16.67 (1/6) |
33.33 (3/9) |
50.00 (10/20) |
32.00 (8/25) |
χ2 |
5.529 |
3.899 |
4.390 |
4.773 |
5.296 |
P |
0.019 |
0.048 |
0.036 |
0.029 |
0.021 |
4. 讨论
CE是子宫内膜的一系列炎性反应，其发病机制尚不明确，可能与经期性交、分娩、小产及宫腔操作后感染病原微生物有关，炎症持续刺激使得内膜局部出现大量浆细胞的浸润并产生了大量的免疫、炎性分子，子宫内膜容受性被损伤后导致不孕及反复辅助生殖失败[14]。经验性使用抗生素是西医治疗本病的主要手段，但疗效有限[15]。近年来，中医药在改善CE患者的症状、减轻炎症、改善妊娠结局方面发挥了较大的优势[16]。
导师认为本病初起多因经行或产后或宫腔操作术后，血室正开，胞脉空虚，摄身不慎，感受湿热之邪，湿热之邪与气血相搏结而致瘀，湿、热、瘀胶结于冲任、胞宫，致病情迁延难愈，日久耗伤正气，邪实正虚。综合方案中，盆炎康复汤是魏绍斌教授的经验方，其中理冲汤益气健脾调经，失笑散活血化瘀止痛，玉屏风散固表扶正避免邪气留恋。全方共奏清热除湿，化瘀止痛之效。妇科灌肠液由红藤汤加减而来，具有清热除湿，化瘀止痛作用。二者结合，充分体现了中医治疗本病“扶正祛邪”的理念。且灌肠药物经直肠静脉丛直达病所，避免肝脏的首过效应，减轻药物对消化道的刺激，同时也避免了消化酶对药物有效成分的破坏。内外合治，亦兼顾了慢性子宫内膜炎病位深幽难以直达的特点[17]。
宫腔镜检查、子宫内膜组织病理活检联合免疫组化是诊断CE及疗效评价的重要手段，但术后具有损伤内膜、感染、宫腔粘连等潜在风险，不孕患者生育要求强烈，对短期内反复宫腔镜检查及子宫内膜活检依从性较差。而多模态彩超具有无创、快速、可重复性高的优势[18]。ER反映了子宫内膜接受胚胎植入的能力，有研究表明CE患者ER下降[19]。ER超声评分、S/D、RI和PI都是评价子宫内膜容受性的重要超声指标，S/D、RI和PI降低提示内膜血流阻力下降。备孕失败者PI、RI、S/D值均高于备孕成功者[20]。研究表明子宫内膜血流等级越高越有利于胚胎顺利着床[21]。A型内膜是三线型子宫内膜，两外层线和中间线为强回声，中间区域为低回声或暗区；B型呈弱三线征，常在围排卵期出现，内膜回声逐渐填充增强；C型：均质高回声，通常出现在黄体期[22]。在辅助生殖中，HCG扳机日A型或B型内膜的妊娠率高于C型内膜[23]；研究报道A型患者的妊娠率显著高于C型高达80% [24]。内膜厚度是胚胎着床的土壤，是影响子宫内膜容受性的最重要因素之一，能预测辅助生殖的结局。排卵期内>10 mm更适合胚胎着床，若内膜厚度小于5 mm则无妊娠发生[25]。综上，S/D、RI和PI值降低提示ER良好，若子宫内膜血流分级增高、子宫内膜厚度增厚或为A型或B型内膜，则ER超声评分越高，提示更高的妊娠可能。
本组研究结果显示，治疗后治疗组S/D、RI和PI低于对照组，治疗组子宫内膜厚度、内膜分型评分、血流分型评分、ER超声总评分均高于对照组。且治疗组临床妊娠率高于对照组；治疗组中医评分低于对照组；治疗组月经异常、白带异常、盆腔痛恢复率高于对照组。结果表明本方案在减轻患者临床症状、改善ER及改善妊娠结局方面有比较好的疗效，值得在妇科临床推广应用。
基金项目
四川省科技计划项目(2022YFS0396)；四川省中医药管理局科技项目(2021MS287)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。