1. 背景
哮喘是儿科诊室中最常见的急慢性呼吸道疾病。近年来，世界上大多数国家的儿童哮喘患病率和发病率都在上升。哮喘在中国城市0~14岁儿童哮喘总发病率为3.02%，近两年患病率为2.32% [1]。哮喘患病率在地区、城市、年龄和性别之间存在显著差异。尽管哮喘通常被描述为儿童期开始的慢性炎症性疾病，但多达25%的哮喘患者在40岁后出现症状[2]。与早发性疾病相比，迟发性哮喘的气道疾病可能更严重；65岁以上患者的住院率和死亡率最高[3]。因此，儿童哮喘的治疗和管理也有待改进。
定喘汤是一种传统中草药方剂，由麻黄、银杏、法老花、半夏、苦杏仁、紫苏、桑白皮、黄芩和甘草按固定的比例组成，该草药在中国治疗呼吸系统疾病已有几千年的历史[4]。定喘汤被用于治疗肺部疾病，因为它具有显著抗炎，抗菌，缓解症状的药效，且几乎没有不良反应。
近年来越来越多的临床研究发现，中草药配方在用作单一疗法或作为治疗哮喘的传统标准疗法的补充时，可以改善肺功能并减轻症状。这些发现强烈表明，中药对哮喘的治疗具有一定的价值[5]。本文目的在于纳入文献数据，通过对已有研究的回顾分析，获得定喘汤对小儿哮喘治疗的确切相关性。
2. 资料与方法
2.1. 实验设计
使用计算机检索PubMed、Web of Science、CNKI、万方等数据库，以获得文献数据。以PubMed为例：(((dingchuan) OR (pingchuan)) AND (child)) AND (lung) ("dingchuan"[All Fields] OR "pingchuan"[All Fields]) AND ("child"[MeSH Terms] OR "child"[All Fields] OR "children"[All Fields] OR "child s"[All Fields] OR "children s"[All Fields] OR "childrens"[All Fields] OR "childs"[All Fields]) AND ("lung"[MeSH Terms] OR "lung"[All Fields])。中文主题检索词：定喘汤、平喘汤、小儿、儿童、哮喘、变异型哮喘。
2.2. 提取数据类型
(1) 研究基本信息：包括研究作者、发表年份、研究地点、研究设计类型(如随机对照试验、队列研究等)、研究语言、研究资助来源等；(2) 研究对象特征：涉及研究对象的基本特征，如性别、年龄、种族、疾病严重程度、基线健康状况等；(3) 暴露或干预措施：包括干预的具体内容、剂量、给药途径、疗程长度、干预的实施方式(如盲法、随机化等)；(4) 研究结局：可能包括多个结局指标，如实验组和对照组的事件发生率、有效率、症状改善率、生物标志物水平等；(5) 研究方法细节：涉及研究的具体方法学，如样本的选取方法、数据收集和处理方法、缺失数据的处理方式、结局的评估和测量方法等。
2.3. 文献纳入标准
(1) 研究设计：纳入的文献应是随机对照试验(RCTs)；(2) 研究人群：文献应直接关注哮喘发病儿童；(3) 研究指标：药物治疗有效率；肺功能指标，如第一秒用力呼气量，血清炎症因子量(如白介素4和肿瘤坏死因子α)，中医症候评分，不良反应发生率(如恶心，呕吐，头晕；(4) 发表状态：只纳入已发表的文献，以确保数据的可用性和质量。
2.4. 文献排除标准
(1) 研究设计：通常排除个案报告、评论文章、会议摘要、非同行评审的文章和低质量的研究；(2) 研究的主要关注点与Meta分析的主题无关；(3) 重复发表的数据，确保每个研究结果只被计算一次；(4) 缺乏临床关键数据；(5) 样本量过小；(6) 研究对象为实验动物或者成年人；(7) 临床干预措施不一致。
2.5. 文献质量评估与统计学分析
共纳入18篇文献[6]-[23]，如图1。参照Cochrane质量评价表进行文献风险评估，如图2。本研究使用RevMan5.4.1软件来执行Meta分析。
Figure 1. Literature screening chart
图1. 文献筛选图
Figure 2. Literature quality assessment chart
图2. 文献质量评估图
对于连续变量，采用均数差(MD)及其相应的95%置信区间(CI)作为衡量效应大小的指标；而对于二分类数据，则采用比值比(OR)或相对危险程度(RR)及95% CI来评估效应量。在不同研究中，如果对比量的单位不统一，则采用标准化均数差(SMD)及其95% CI来作为统一的效应量标准，确保数据的可比性。统计学显著性水平设定为P ≤ 0.05，即在该阈值以下的P值表示两组间存在统计学意义上的显著差异。
为了检测研究间的异质性，本研究实施了Q检验，并通过I2统计量进行定量评估。当I2小于50%时，采用固定效应模型进行数据分析；而当I2超过50%，表明存在显著异质性，则选择随机效应模型可以更准确地反映研究间的差异。
本研究通过绘制漏斗图来初步识别可能存在的发表偏倚，进一步确保分析结果的可靠性。此外，为了验证结果的稳健性，进行敏感性分析，这包括剔除低质量的研究以及改变模型设定，以观察结果的稳定性。
3. 结果
3.1. 总体治疗干预率
Figure 3. Forest diagram of Dingchuan decoction plus and minus prescription combined with western medicine and overall therapeutic effectiveness
图3. 定喘汤加减方联合西药与总体治疗有效率的森林图
纳入16项研究[6]-[21]，将文献中“治愈”“显效”“有效”“控制”等量均纳入为“有效”，进行二分类变量分析。共1463例患者，其中试验组728例，对照组737例。各项研究之间异质性低(I2 = 0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组干预有效率显著高于对照组，结果显示两种治疗方式结果差异具有统计学意义(OR = 5.90, 95% CI [3.99, 8.71], P < 0.00001)，如图3。
3.2. FEV1值
纳入7项研究[9] [10] [12] [14] [16] [17] [19]，共618例患者，其中试验组309例，对照组309例。各项研究之间异质性高(I2 = 87%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组第一秒用力呼气量高于对照组，结果显示两种治疗方式结果具有统计学意义(MD = 0.32, 95% CI [0.21, 0.43], P < 0.0001)，如图4。
Figure 4. Forest diagram of Dingchuan decoction plus or minus prescription combined with western medicine and FEV1 values
图4. 定喘汤加减方联合西药与FEV1值的森林图
进行敏感性分析寻找异质性来源：经Meta分析发现，异质性可能与各项研究之间的儿童年龄及病程有关。剔除2项研究[10] [16]，I2 = 0%，故采用固定效应模型。消除异质性后统计学差异依旧明显(P < 0.00001)。结果显示，实验组FEV1值明显高于对照组，如图5。
Figure 5. Forest diagram of Dingchuan decoction plus or minus formula combined with western medicine and FEV1 values after data exclusion
图5. 剔除数据后定喘汤加减方联合西药与FEV1值的森林图
3.3. 血清炎症因子
3.3.1. IL-4含量
纳入4项研究[8] [12] [19] [22]，共411例患者，其中试验组206例，对照组205例。各项研究之间异质性高(I2 = 100%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组血清白介素-4高于对照组，且两种治疗方式结果具有统计学意义(MD = −36.51% 95% CI [−60.89, −12.13], P = 0.003)，如图6。
Figure 6. Forest diagram of Dingchuan decoction plus or minus prescription combined with western medicine and IL-4 values
图6. 定喘汤加减方联合西药与IL-4值的森林图
进行敏感性分析寻找异质性来源：剔除杨一民[22]等，I2 = 45%，故采用固定效应模型。消除异质性后统计学差异依旧明显(P < 0.00001)。结果显示，实验组IL-4值明显低于对照组，如图7。
Figure 7. Forest diagram of Dingchuan decoction plus or minus formula combined with western medicine and IL-4 values after data exclusion
图7. 剔除数据后定喘汤加减方联合西药与IL-4值的森林图
3.3.2. INF-γ含量
纳入4项研究[12] [14] [19] [22]，共225例患者，其中试验组168例，对照组167例。各项研究之间异质性较高(I2 = 69%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组白介素γ含量高于对照组，结果显示两种治疗方式结果具有统计学意义(MD = 14.21, 95% CI [10.71, 17.71], P < 0.00001)，如图8。
Figure 8. Forest diagram of Dingchuan decoction plus or minus prescription combined with western medicine and INF-γ values
图8. 定喘汤加减方联合西药与INF-γ值的森林图
进行敏感性分析寻找异质性来源：剔除杨一民等[19]，I2 = 0，故采用固定效应模型。消除异质性后统计学差异依旧明显(P < 0.00001)。结果显示，实验组INF-γ值明显高于对照组，如图9。
3.3.3. TNF-α含量
纳入3项研究[8] [13] [17]，共408例患者，其中试验组204例，对照组204例。各项研究之间异质性高(I2 = 100%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组肿瘤坏死因子α含量低于对照组，结果显示两种治疗方式结果具有统计学意义(MD = −13.72, 95% CI [−20.76, −6.68], P = 0.0001)结果显示，实验组TNF-α值明显低于对照组，如图10。
Figure 9. Forest diagram of the addition and subtraction of Dingchuan decoction after elimination combined with western medicine and INF-γ values
图9. 剔除后定喘汤加减方联合西药与INF-γ值的森林图
Figure 10. Forest diagram of Dingchuan decoction plus or minus formula combined with western medicine and TNF-α values
图10. 定喘汤加减方联合西药与TNF-α值的森林图
不同检测手段检测出血清炎症因子含量往往具有差异性。这些差异可能是由于检测方法、试剂的特异性以及样本处理方式等因素造成，故难以消除。
3.4. 中医症候积分
纳入6项研究[7] [8] [11] [15] [18] [20]，共510例患者，其中试验组255例，对照组255例。各项研究之间异质性高(I2 = 97%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组中医症候积分高于对照组，结果显示两种治疗方式结果具有统计学意义(MD = −2.78, 95% CI [−3.89, −1.67], P < 0.00001)，如图11。
Figure 11. Forest diagram of the combination of Dingchuan decoction plus and minus prescription combined with western medicine and traditional Chinese medicine syndrome points
图11. 定喘汤加减方联合西药与中医症候积分的森林图
进行敏感性分析寻找异质性来源：剔除丁梦恬等、付芸芸等[7] [8]，I2 = 49%，故采用固定效应模型。消除异质性后统计学差异依旧明显(P < 0.00001)结果显示，实验组中医症候积分值明显低于对照组，如图12。
Figure 12. Forest diagram of the combination of Dingchuan decoction plus and minus prescription after elimination combined with western medicine and traditional Chinese medicine syndrome points
图12. 剔除后定喘汤加减方联合西药与中医症候积分的森林图
3.5. 不良反应发生率
纳入4项研究[10] [12] [19] [23]，共360例患者，其中试验组180例，对照组180例。各项研究之间异质性低(I2 = 0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两种治疗方式结果均无统计学意义(P = 0.72 > 0.05)，如图13。
Figure 13. Forest diagram of the incidence of Dingchuan decoction plus or minus prescription combined with western medicine and adverse reactions
图13. 定喘汤加减方联合西药与不良反应发生率的森林图
Figure 14. Funnel chart of the addition and subtraction of Dingchuan decoction after elimination combined with western medicine and the effective rate of treatment
图14. 剔除后定喘汤加减方联合西药与治疗有效率的漏斗图
3.6. 偏倚评估
采用Revman5.4.1软件制作漏斗图进行风险评估，共18项研究[6]-[23]，纳入其中17项研究报告了治疗有效率的文献[6]-[21]，分析偏倚风险。结果显示，外侧暂无研究，散点欠对称分布。漏斗图显示研究中可能存在一定发表偏倚，如图14。
4. 讨论
4.1. 结论
目前中药药材逐渐作为补充和替代药物在现代医学保健中发挥作用，特别是对于轻度至中度哮喘。越来越多的科学证据支持使用中医药治疗[24]。由此，定喘汤辅助常见医药在小儿哮喘治疗中提供了新的研究思路。但目前部分中草药在疾病治疗方面的协同性仍不明确，部分学者推测是由于中草药成分的复杂性无法进行准确的药理研究[25]。本研究通过临床数据的整合分析，提供了中草药在支气管哮喘疗效中的客观评价。
在本研究中，定喘汤的应用显著提高了小儿哮喘治疗结果的有效率，降低了主症积分，包括咳嗽、气促、哮鸣音。同时，定喘汤的辅助治疗提高了血清INF-γ的水平，这可能表明了INF-γ在调节哮喘急性发作中起到了抑制作用。证据表明，定喘汤通过升高T-bet易感基因及INF-γ，同时抑制GATA3及IL-4细胞因子水平，从而调节Th1/Th2细胞免疫平衡[26]。此外，INF-γ在哮喘患者中的水平普遍低于正常未患病者，这进一步支持了INF-γ在哮喘机制中的潜在角色。并且定喘汤的辅助治疗显著降低了血清IL-4指标，改善了气道炎症，减轻了哮喘症状。这些发现与之前关于草药干预哮喘疗效的报告一致，各种不同的中药也被证明可以改善炎症指数和细胞因子[27]。与对照组相比，定喘汤显著增加了哮喘患者1秒内的用力呼气量(FEV1)水平(P < 0.05)，明显提高了患者呼吸水平。这一效果在不同年龄段和病情阶段的患者中均得到了验证[28]，显示了定喘汤在治疗支气管哮喘中的潜在价值。
综上所述，定喘汤在小儿哮喘的治疗中具有明显的疗效，且目前并未有研究证明引起不良反应。
4.2. Meta分析的不严谨原因
Meta分析的不严谨可能由多种因素引起，以下是一些主要原因：(1) 文献检索的不全面；(2) 纳入标准的不当设定，如纳入标准过于宽泛或限制性过强，可能会导致研究结果失去临床指导意义或无法代表所有相关研究；(3) 纳入的量如血清炎症因子指标、肺功能指标等异质性显著，患者不同的个人情况和导致结果的差异；(4) 数据分析和结果呈现的透明度不足，可能会影响研究的可信度和可复制性；(5) 发表偏倚：倾向于发表具有积极结果的研究可能会导致Meta分析结果的偏差；(6) 质量评价不足：对纳入研究的质量评价不足可能会影响Meta分析结果的可靠性。