垂体神经内分泌肿瘤病例报道1例并文献复习

Pituitary Neuroendocrine Tumor: A Case Report and Review of Literature

摘要: 垂体催乳素腺瘤(prolactin-secreting adenoma, PRLoma)是最常见的功能性垂体腺瘤，约占成人垂体功能性腺瘤的40%，泌乳素微腺瘤较为常见，很少发展为大腺瘤，最大直径大于40 mm的泌乳素巨腺瘤并不常见。本文报道1例43岁男性患者，检查颅脑CT初次发现鼻咽部肿物时显示鼻咽区占位54 mm × 55 mm，已达到泌乳素巨腺瘤标准。本文针对催乳素瘤的诊断、鉴别及治疗策略进行文献回顾。

Abstract: Prolactin-secreting adenoma (PRLoma) is the most prevalent functional pituitary adenoma, accounting for approximately 40% of adult functional pituitary adenomas. Prolactin microadenomas are relatively common and rarely progress into large adenomas. Prolactin giant adenomas with a maximum diameter exceeding 40 mm are infrequent occurrences. In this paper, we present a case study of a 43-year-old male patient diagnosed with a nasopharyngeal mass measuring 54 mm × 55 mm through craniocranial CT scan, which fulfills the criteria for prolactin giant adenoma. This article provides an overview of the literature concerning the diagnosis, differentiation, and treatment of prolactinoma.

1. 引言

垂体催乳素腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，在成人垂体功能性腺瘤中约占40%，成人患者男女比例约1:10 [1]。泌乳素巨腺瘤通常诊断于20~50岁年龄组(中位42岁)的男性[2]。>40 mm的称为泌乳素巨腺瘤，较罕见，仅占所有泌乳素瘤的1%~5% [3]。本文报道1例43岁男性患者，检查颅脑CT初次发现鼻咽部肿物时显示鼻咽区占位54 mm × 55 mm，已达到泌乳素巨腺瘤标准。我们报道1例泌乳素巨腺瘤患者诊断经过、治疗策略，同时进行文献回顾。

2. 病例

患者，男性，43岁，2019年开始出现嗅觉减退，2020年开始出现偶发鼻咽出血，2023年6月开始出现右颞部疼痛，伴全身乏力，2023年7月16日因“嗅觉减退3年余”至潮州市中心医院就诊，查颅脑、胸部计算机断层扫描(computed tomography, CT)显示：鼻咽区占位(5.4 cm × 5.5 cm)，考虑恶性肿瘤并颅底广泛骨质破坏伴鼻腔、筛窦、蝶窦、鞍区及颅内侵犯。遂入住暨南大学附属第一医院肿瘤科，体格检查：患者嗅觉丧失，右眼集合反射减弱，双侧眼球运动欠佳，鼻唇沟消失，发音模糊，口角向左歪斜，伸舌右偏，颈部双侧旋转困难。2023-07-18彩超浅表淋巴结提示：双侧颈部淋巴结稍大。2023-07-19颅脑、颅底、颈部、鼻咽磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)平扫 + 增强扫描提示：1) 鼻咽–颅底占位(最大层面9.2 cm × 8.5 cm × 8.6 cm)，考虑恶性肿瘤并颅底广泛骨质破坏伴鼻腔、筛窦、蝶窦、海绵窦、鞍区及颅内侵犯(图1(A)~(D))；2) 颌下、颈部多发稍大淋巴结。肿瘤五项(2023-07-18)：甲胎蛋白1.28 ng/mL，糖链抗原19~960.8 U/mL，癌胚抗原1.15 ng/mL，鳞状细胞癌相关抗原1.3 ng/mL，β2微球蛋白1.638 mg/L。余实验室检查及影像检查未见异常。

2023-07-19行鼻咽镜 + 活检，病理结果：结合免疫组化结果，考虑为神经内分泌肿瘤，因肿瘤组织较少无法明确分级。免疫组化：AE1/AE3(−)，Syn(+)，CD56(+)，BRAF(少量，弱+)，CD68(−)，S100(−)，CD10(−)，CD34(−)，inhibin-a(−)，desmin(−)，GFAP(−)，Ki-67(约2%+)。为排除是否为胃肠道起源，予查全腹部增强MR未见占位性病变。2023-07-21行SPECT提示颅底骨质多发溶骨性骨质破坏，考虑骨转移瘤(图2)。根据治疗指南，鼻腔神经内分泌肿瘤首选手术治疗，耳鼻喉科会诊意见：病变范围较大，手术完整切除困难，建议予内科治疗。患者肿瘤侵犯部位较广，有颅底广泛骨质破坏，伴鼻腔、筛窦、蝶窦、海绵窦、鞍区及颅内侵犯，颌下、颈部多发稍大淋巴结可见，考虑有多发淋巴结转移，且该肿物生长较迅速，恶性程度较高，为高级别神经内分泌肿瘤。2023-07-25予EP方案化疗后出院，具体方案为：依托泊苷注射液X，157 g + 顺铂注射液(诺欣) X，43 mg，D1-3。

注：(A~D) 2023-07-19治疗前颅脑平扫 + 增强共振成像图像；(E~H) 2023-10-10手术前颅脑平扫 + 增强共振成像图像。(I~J) 2024-2-22手术后颅脑平扫 + 增强共振成像图像。

Figure 1. Plain scan + enhanced magnetic resonance imaging images of the patient before and after treatment

图1. 患者治疗前后平扫 + 增强共振成像图像

Figure 2. SPECT image of the patient before treatment on July 21, 2023

图2. 2023-07-21患者治疗前SPECT

因第一次活检组织太少无法进行神经内分泌肿瘤分级，于7-25再次行鼻腔肿物活检：符合垂体泌乳激素细胞腺瘤，免疫组化：GATA3(+)，INSM1(+)，Syn(+)，CgA(+)，VHL(−)，S-100(少数+)，P53约60%中–弱(+)，RB(+)，SDHB(+)，Pit-1(+)，PRL(+)，hGH(−)，LH(−)，FSH(−)，TSH(−)，ATCH(−)，SF-1(−)，P-CK(−)，EMA(−)，Vimentin(−)，Ki-67约8%(+)，临床表现为侵袭性。

2023-8-18返院查垂体六项：皮质醇81.06 nmol/L，促卵泡刺激素0.92 mlU/mL，生长激素0.083 ng/mL，促黄体生成素0.13 mlU/mL，泌乳素 > 40,000 ng/mL。促甲状腺激素5.233 mlU/L。确诊为：垂体泌乳激素细胞腺瘤。血常规 + 网织红：血红蛋白量(Hgb) 84.30 g/L，血小板计数(PLT) 481.20 × 10⁹/L，红细胞计数(RBC) 2.84 × 10¹²/L，网织红细胞百分比(RET%) 2.33%。提示有化疗后中度贫血，予溴隐亭每日三次，每次5 mg口服降低泌乳素。2023-8-25复查泌乳素降至159.78 ng/mL。

2023-10-10复查MR占位缩小至8.7 cm × 7.5 × 6.0 cm (图1(E)~(H))。2023-10-11复查泌乳素下降为2.31 ng/mL。2023-10-17行“显微镜及导航下经鼻蝶侵袭性垂体瘤切除术 + 蝶鞍填塞术 + 内镜下前鼻孔塞填术”。鞍区病变取病理活检：符合垂体腺瘤，免疫表型倾向表达泌乳激素腺瘤，疏颗粒型，免疫组化：CAM5.2(−)，PIT-1(+)，ACTH(−)，GATA-3(−)，TSH(−)，hGH(−)，LH(−)，FSH(−)，PRL(核旁+)，ER(−)，Ki-67约2%(+)。术后调整溴隐亭用量为每日三次，每次2.5 mg。2024-2-22复查MR：垂体泌乳激素腺瘤缩小至7.3 cm × 5.3 cm× 4.6 cm (图1(I)，图1(J))。出院后拟定期复查。

3. 讨论

催乳素瘤是最常见的功能性垂体瘤(约占所有垂体腺瘤的40%)，流行病学调查显示，患病率大约为5/10,000人[4]。它们根据大小分为泌乳素微腺瘤(直径 < 10 mm)和泌乳素大腺瘤(直径 ≥ 10 mm)，>40 mm的称为泌乳素巨腺瘤，更加罕见。最大直径大于60 mm的泌乳素巨腺瘤是一个及其罕见的亚类，其特征是侵袭性行为[5]。患者通常表现出高泌乳素血症所致的症状，如女性溢乳、闭经或卵巢功能障碍，男性勃起功能障碍和/或性欲下降。此外，侵袭性大腺瘤患者，尤其是男性，常伴有视交叉和海绵窦等周围组织占位效应相关症状，导致视力障碍或眼肌麻痹[6]。本例泌乳素巨腺瘤泌乳素瘤2023-07-19在暨南大学附属第一医院初次行磁共振成像检查时显示鼻咽–颅底占位的最大层面已有9.2 cm × 8.5 cm × 8.6 cm，颅底广泛骨质破坏伴鼻腔、筛窦、蝶窦、海绵窦、鞍区及颅内侵犯。查体嗅觉丧失，右眼集合反射减弱，双侧眼球运动欠佳，鼻唇沟消失，发音模糊，口角向左歪斜，伸舌右偏，颈部双侧旋转困难。根据治疗指南，鼻腔神经内分泌肿瘤首选手术治疗，但耳鼻喉科会诊认为患者病变范围较大，手术完整切除困难。患者肿瘤侵犯部位较广，并考虑有多发淋巴结转移，然而首次取病理组织较少无法明确分级，根据临床表现及影像学结果考虑恶性程度较高，为高级别鼻腔神经内分泌肿瘤，于2023-07-25予EP方案化疗(图3)。

垂体催乳素腺瘤需与鞍区脑膜瘤、颅咽管瘤等垂体柄疾病及鼻咽癌等非垂体疾病相鉴别。该例患者鞍区肿物病理特征为：(鼻腔肿物)镜下粘膜固有层见肿瘤细胞巢团状/微囊状排除，囊内可见粉染的分泌物，细胞大小较一致，胞浆淡染，核卵圆形/类圆形，染色质细腻，可见小核仁，间质可见薄壁血管和纤维组织增生。病理活检为该病主要检查手段，常用指标为突触素，嗜铬粒蛋白，角蛋白等。本例患者经免疫组织化学确诊。

2022年世界卫生组织(WHO)第5版对垂体相关的肿瘤的命名和分类有了新的变化，与WHO前一版分类相比，命名法的一个主要变化是由“腺瘤(adenoma)”向“垂体神经内分泌瘤(pituitary neuroendocrine tumor)”(PitNET)的转型。垂体腺瘤过往一直被当作良性肿瘤来治疗。然而，它与普通良性肿瘤有几个不同的特点，包括出血和坏死倾向，频繁侵袭附近组织，患者预后差，很少转移[7] [8]。肿瘤还表达神经内分泌蛋白，如突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56和胰岛素瘤样蛋白1，这些都是神经内分泌肿瘤的特征[9]。除此之外，当它们转移时，没有形态学或分子特征可以预测转移扩散；使用传统的命名法，最初的诊断是“腺瘤”，只有当转移被确定时，诊断才转变为“癌”。因此，腺瘤这个术语不适用于腺垂体细胞肿瘤。另一个重要的点是，不能切除的垂体肿瘤的治疗方法涉及与其他部位的神经内分泌肿瘤相同的治疗方法[10]。基于垂体病理中的这些问题，有人提议将这些病变改名为PitNETs [11]。该方法非常适合为所有神经内分泌肿瘤(NENs)提供一个统一的分类系统[12]。

Figure 3. Pathological biopsy results of a saddle region lesion taken from the patient on October 17, 2023 [Note: (A) PRL(paranuclear positive) × 100; (B) PIT-1(+) × 100; (C) Ki-67 approximately 2%(+) × 100]

图3. 患者2023-10-17鞍区病变取病理活检结果[注：(A) PRL(核旁+) × 100；(B) PIT-1(+) × 100；(C) Ki-67约2%(+) × 100]

而且，“腺瘤”一词最初指的是来源于上皮细胞的肿瘤，由具有分泌颗粒的细胞产生的肿瘤应该被归类为神经内分泌肿瘤，因此在WHO分类的第5版中更名似乎是合适的。在第5版中，国际疾病分类(ICD)编码行为代码由良性肿瘤的“0”修改为原发性恶性肿瘤的“3”，与其他器官的神经内分泌肿瘤相同，这是目前饱受专家争论的话题。有专家认为，意外发现肿瘤而无症状的患者可能会对恶性肿瘤的命名产生很大的心理负担，这种恶性行为准则在医疗领域尤其与保险公司的关系中会产生许多社会、医疗和法律问题。该分类系统在临床中没有为神经外科医生提供额外的治疗政策，特别是在确定治疗策略方面，如确定随访计划和辅助治疗[13]。可见，改变病名可能需要相当长的时间才能获得社会共识和认识。垂体腺瘤不仅涉及神经外科和内分泌学领域，还涉及眼科、妇产科、耳鼻喉科等多个领域。在PitNET这个名字被大多数部门的大多数医生广泛接受之前，在放射科医生的成像报告中，将垂体腺瘤连同PitNET这个新名字一起囊括进来是比较明智的[8]。同理，暨南大学附属第一医院病理科在该例患者的三次病理报告中分别使用了“神经内分泌肿瘤”“垂体泌乳激素细胞腺瘤”和“垂体腺瘤”均是合理的。

WHO对垂体肿瘤的分类在过去20年间进行了三次修订，分别作为2004年(第3版，ENDO3)、2017年(第4版，ENDO4)和2022年(第5版，ENDO5)出版的内分泌肿瘤分类书籍(ENDO)的一部分[14]。2004年WHO定义了三种肿瘤类型：典型、不典型和垂体癌。“不典型腺瘤”的特点是Ki-67 > 3%，过度的p53免疫反应性和有丝分裂活性增加，这些肿瘤被认为具有更高的复发风险。“垂体癌”用于描述脑脊髓或远处转移的患者[15]。在2006年，就有人提出，这种分类存在很大缺陷。不同的临床相关病变缺乏相应的ICD代码；ICD代码仅针对典型垂体腺瘤(8272/0)、非典型垂体腺瘤(8272/1)和垂体癌(8272/3)提供。然而，垂体腺瘤最重要的临床和预后特征是激素水平和亚型分类。缺乏反映这种分类的准确代码将导致继续无法收集统计数据，并意味着病理学未能在临床流行病学中发挥重要作用[16]。此外，在垂体肿瘤评估中使用增殖标志物作为预后工具是有争议的。关于Ki-67指数仍未达成明确的共识，该指数可以识别复发风险高的肿瘤，但提出的临界值差异很大，从1.3% [17]到10% [18]不等，因此，这种分类的解释不能在临床真实世界中得到验证[19]。同时，因为尚未寻找到可靠的定量方法，p53的预后价值也存在争议[20]。

2017年WHO的分类标志着垂体肿瘤病理评估发生重大转变。肿瘤的分型基于细胞谱系，由转录因子和垂体前叶激素的免疫组织化学表达决定[21]，将垂体瘤分为嗜酸性谱系、促肾上腺皮质激素细胞谱系和促性腺激素细胞谱系3类(图4)。“不典型”一词被省略了；将Ki-67和有丝分裂计数看作重要的预后指标，不再使用p53 [22]。2017年第四版《WHO内分泌肿瘤分类》出版以后，基于垂体细胞谱系的垂体肿瘤分类方法被广泛接受，对垂体肿瘤的分类研究也有了进一步的深入。

Figure 4. WHO classification of PitNETs/adenomas in 2022

图4. 2022年WHO的PitNETs/腺瘤分类

2022年，WHO对分类进行了进一步的改进，将不符合任何肿瘤类型标准的肿瘤划分为一个单独的类别，即没有独特细胞谱系的肿瘤，该类别中描述了一种新型垂体肿瘤，即“多激素肿瘤”。新定义了两种不同的肿瘤类型：“未成熟PIT-1谱系”和“成熟多激素PIT-1谱系”肿瘤。需要注意的是，与以前的版本不同，2022年WHO几乎没有承认增殖性标志物、Ki-67和有丝分裂计数的预后作用。不断发展的分类标志着向基于谱系的预测的转变，每种肿瘤类型都有特定的生物标志物[23]。新的病理分类强调了各种细胞类型及其亚型，以及不显示正常细胞分化特征的肿瘤。腺垂体至少由六种正常细胞类型组成：生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳素生长激素细胞和促甲状腺素细胞属于PIT1谱系，促肾上腺皮质激素细胞属于TPIT谱系，促性腺激素细胞属于SF1谱系[10]。本例肿瘤根据2022WHO病理学分类可划分为PIT谱系的稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤。

目前，>40 mm的巨催乳素瘤，较为罕见。除此之外，垂体催乳素腺瘤的临床诊断和治疗仍存在复杂性和挑战性。对于垂体催乳素腺瘤的诊断，须综合依靠临床表现、泌乳素水平、MRI及病理活检结果等，治疗上选择多巴胺激动剂、手术、放射治疗等。希望随着对泌乳素瘤研究的进一步加深，能给此类患者带来更好的诊断及治疗效果。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。