血清CA125相关参数在上皮性卵巢癌化疗敏感性及预后预测方面的研究进展

Research Progress in Serum CA125 Related Parameters in Chemotherapy Sensitivity and Prognosis Prediction in Epithelial Ovarian Cancer

摘要: 本文综述了血清CA125相关参数在上皮性卵巢癌化疗敏感性及预后预测方面的研究现状及进展。首先，介绍了血清CA125检测在上皮性卵巢癌化疗敏感性预测及预后预测领域的背景及重要性。接着，通过对国内外相关文献的梳理和分析，详细阐述了术前CA125水平、血清CA125最低值、血清CA125半衰期、GCIG CA125应答、CA125消除速率常数K值(即KELIM)这五个基于上皮性卵巢癌治疗过程中血清CA125变化发展而来的参数的研究现状及其特点。通过总结以往研究及文献发现，目前各项血清CA125相关参数在预测上皮性卵巢癌化疗敏感性及预后方面皆有不足，主要表现在计算方式复杂及截断值不一致，CA125消除速率常数K值(即KELIM)是近年来出现的一个较稳定及经济便携的预后预测指标，可以为未来上皮性卵巢癌预后预测模型建立提供一个新的参考，并为后续研究提供一些思路和建议。

Abstract: This article summarizes the current research status and advancements in the use of serum CA125-related parameters for predicting chemotherapy sensitivity and prognosis in epithelial ovarian cancer. Firstly, it introduces the background and importance of serum CA125 detection in predicting chemotherapy sensitivity and prognosis for epithelial ovarian cancer. Subsequently, through a review and analysis of relevant domestic and international literature, the research status and characteristics of five parameters derived from serum CA125 changes during the treatment of epithelial ovarian cancer are elaborated in detail: preoperative CA125 levels, nadir CA125 levels, CA125 half-life, GCIG CA125 response, and the CA125 elimination rate constant K value (KELIM). By summarizing previous studies and literature, it is found that the current serum CA125-related parameters have limitations in predicting chemotherapy sensitivity and prognosis for epithelial ovarian cancer, mainly manifested in complex calculation methods and inconsistent cutoff values. Among these, the CA125 elimination rate constant K value (KELIM) is a relatively stable, economical, and portable prognostic indicator that has emerged in recent years. It can provide a new reference for the establishment of future prognostic prediction models for epithelial ovarian cancer and offer some ideas and suggestions for subsequent research.

1. 引言

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，其恶性程度及死亡率居三大恶性肿瘤之首。其中，上皮性卵巢癌是卵巢癌的常见类型，在卵巢癌中占比高达70% [1]。上皮性卵巢癌患者的标准治疗方案包括初始减瘤手术 + 术后化疗和新辅助化疗 + 中间肿瘤减灭术，无论是新辅助化疗还是初次减瘤手术后的术后化疗，铂类药物都是上皮性卵巢癌首选的化疗药物，由于不同患者肿瘤细胞对铂类药物的反应有区别，对铂反应好的患者(即化疗敏感)预后通常较铂反应差的患者好，早期识别对铂化疗不敏感的患者，及时调整治疗方案或有助于延长这类患者的生存期，改善其预后。近年来，化疗药物敏感性检测在卵巢癌化疗敏感性预测方面有较好的预测价值[2]，且通过药物敏感性检测可以筛选出患者敏感的化疗药物，但由于术中取材困难及检测价格昂贵等原因导致这项技术未在临床中得到推广。因此，在临床上找到一个便于检测、经济、可普遍应用的预测上皮性卵巢癌患者预后及化疗敏感性的指标至关重要。

CA125是一种高分子黏液型糖蛋白，由MUC16基因编码产生，由高度O-糖基化的N端区、C端结构域和串联重复区共同组成，可被单克隆抗体OC125识别。1981年，Bast等从上皮性卵巢癌中检测出CA125并开始将其用于卵巢癌的检测，目前，CA125已是卵巢癌检测中应用最广泛、最常用的生物标志物。在卵巢癌患者的治疗过程中血清CA125变化情况与患者预后生存有一定关联。已有众多研究表明，CA125相关参数可以预测卵巢癌患者的化疗敏感性，但研究结果仍存在争议，不同研究显示了不同的相关关系。现对CA125相关参数在上皮性卵巢癌化疗敏感性预测及预后判断中的价值予以综述，以期对卵巢癌患者化疗敏感性及预后预测手段进行补充，为临床用药、手术时机选择及术后随访等提供参考。

2. 术前CA125水平

既往有研究表明，在卵巢癌患者行手术治疗前的血清CA125水平可帮助预测患者的手术结局及预后。但目前尚没有统一的、确切的和可靠的术前血清CA125截断值可供临床普遍应用。一般认为，术前血清CA125值越高，手术难度越大，通过手术获得满意减瘤的可能性越低，患者的预后越差[3]。刘俊源等人发现术前CA125 ≤ 500 k U/L的患者满意减瘤率(50.2%)明显高于术前CA125 > 500 k U/L的患者(39.3%) (P = 0.022) [4]。但Cooper等学者的研究表明，术前血清CA125水平较高的患者死于卵巢癌的风险相对较低，他们认为这可能是由于血清CA125水平越高的患者体内肿瘤细胞生长更活跃，对化疗的敏感性较高，从化疗中的获益大[5]。因此，仅凭术前CA125水平去判断上皮性卵巢癌患者的预后可能不够精确。

3. 血清CA125最低值(Nadir CA125)

血清CA125最低值与上皮性卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期都显著相关，但不同研究得出的截断值有差别。Crawford等人观察到，在79例行初次肿瘤细胞减灭术 + 术后化疗的上皮性卵巢癌患者中，PDS后CA125最低值可预测PFS和OS，其临界值为10 U/mL [6]。Prat等同时对行初次肿瘤细胞减灭术或IDS术后的96例FIGO III-IV期的上皮性卵巢癌进行分析，得出了相同的结论，CA125最低点值小于10 U/mL的患者的PFS和OS率明显高于CA125最低点值大于10 U/mL的患者[7]。曾静等学者对行新辅助化疗的101例晚期上皮性卵巢癌的分析中CA125的最低值截断为13 U/mL，并发现CA125最低值低于13 U/mL时患者的无进展生存期及总生存期较CA125最低值 > 13 U/mL高，CA125最低值 ≤ 13 U/mL和>13 U/mL患者的5年OS率分别为55.8 %和21.9 %。CA125最低值 ≤ 13 U/mL的患者2年PFS率为39.2%，CA125最低值 > 13 U/mL的患者2年PFS率为10.5% [8]。而在Szymon Piatek的研究中血清CA125最低值与无进展生存期相关，而与总生存期无关，与CA125最低值 ≤ 10 U/mL患者相比，11~25 U/mL和26~35 U/mL患者的复发风险分别为1.87倍(p < 0.0024)和2.17倍(p < 0.018)，且他们的研究发现血清CA125最低值在早期疾病患者或接受新辅助化疗或使用贝伐珠单抗治疗的患者中，血清CA-125最低值与复发风险之间无相关性[9]。

4. 血清CA125半衰期(CA125 Half-Life)

在有关CA125的动力学变量中，报道最多的是血清CA125半衰期。CA125半衰期延长，预示着患者病情的进展和对化疗敏感性的缺乏[10]。连利娟等提出：血清CA125半衰期 > 20 d的患者对早期化疗方案不敏感，而CA125半衰期 < 20 d的患者对化疗敏感，化疗的疗效较佳[11]。同样，张利英等人对48例卵巢癌的研究结果显示[12]，铂类耐药组CA125半衰期较铂类敏感组均明显延长(48.56 ± 61.03) vs (18.73 ± 12.52) d，p < 0.05，该组患者无进展生存期仅3个月，而铂敏感组患者的无进展生存期为11个月。其他一些相关研究也表明，CA125的半衰期与生存率之间有很强的相关性[13]-[16]。然而，在这些研究中都同时纳入了接受PDS或同时接受PDS和NAC-IDS治疗的患者。其次，CA125半衰期适用人群也有限制，周颖等学者对59 例上皮卵巢癌初次满意减瘤术患者的分析显示患者术前CA125大于200 U/mL，其半衰期结果具有参考价值，术前CA125低于200 U/mL时，其半衰期结果难以用于预测肿瘤细胞化疗敏感性。提示对于CA125术前低于200 U/mL的患者，随访期间更适合优选影像学检查以评估其残余肿瘤或复发病灶[17]。另外，CA-125半衰期的计算方式较为复杂，根据文献报道[18]-[20]，CA125的半衰期有4种计算方法：t1/2(a)、t1/2(b)、t1/2(c)、t1/2(d)。1) t1/2(a) = dt/[2 × lg(CA1/CA2)]；CA1为CA125化疗前数值；CA2为CA125化疗期间第一次降到正常范围(35 U/mL)的数值(或化疗的3个月内首次降至最低值的数值)；dt是CA1及CA2之间的时间。2) t1/2(b) = dt/[2 × lg(CA1/CA2)]；CA1为CA125手术前数值；CA2为CA125化疗期间第一次降到正常范围(35 U/mL)的数值(或化疗的3个月内首次降至最低值的数值)；dt是CA1及CA2之间的时间。3) t1/2(c) = dt/[2 × lg(CA1/CA2)]；CA1为CA125手术前数值；CA2为CA125化疗前数值；dt是CA1及CA2之间的时间。4) t1/2(d) = 0.693/s；CA125 = exp.[I − s × (days after surgery)]。i是回归曲线y轴截距；s是回归曲线x轴斜距；回归曲线依据术前、化疗前、化疗后每程CA125数值计算获得。各文献采用不同的计算方式获取血清CA125半衰期值也导致不同研究的截断值有差异，复杂的计算方式也限制其临床应用。

5. GCIG CA125应答

1996年，Rustin等提出了CA-125反应性的3个准确定义，将CA-125水平下降与卵巢癌初始化疗患者的肿瘤反应性联系起来[21]，定义基于CA-125在至少维持28天以上的几个样本中下降50%或75%。2004年妇科癌症协会(Gynecologic Cancer Inter Group, GCIG)将CA125应答简化并定义为：与治疗前相比，治疗后CA125下降50%以上，且维持超过28 d [22]。在临床试验中GCIG CA125应答常用于评估复发性卵巢癌对全身治疗的反应。ICON-8事后探索性分析显示，有610 (84%)患者对新辅助化疗有CA125应答。但在CALYPSO III期试验中，GCIG的实际预测价值受到质疑，该试验中比较了两种以卡铂为基础的方案在铂敏感复发/复发性卵巢癌患者中的疗效。LEE等学者分析了该试验中两组患者的CA125的下降谱，报告了GCIG定义的CA125下降与预后价值的矛盾结果，无进展生存期较短组患者的早期CA125反应率明显高于无进展生存期较长组[23]。最近，Morgan等在III期ICON-8试验[24] [25]的一线研究中报道了GCIG标准在鉴别EOC新辅助化疗后可能从间隔减瘤手术(IDS)中获益的患者时缺乏准确性。例如，在没有GCIG CA-125反应的101名妇女中，30名(30%)实现了完全的细胞减灭术，在有GCIG CA-125反应的576名妇女中，290名(50%)实现了完全的细胞减灭术。因此，不应以GCIG CA-125无反应为由拒绝患者IDS。因此，GCIG定义的CA125应答不能准确预测患者预后，除非有明确的疾病进展的证据，即使GCIG应答率高，也应继续治疗和密切随访。

6. CA125消除速率常数K值(即KELIM)

CA125的阈值由不同研究者在比较不同界值的预测值后设定，这种基于时间点的血清肿瘤标志物方法容易受患者自身和个体间高度差异性的影响，导致结果在一定程度上存在偏倚。基于人工智能和数学建模的最新方法是一种很有前途的策略，可以定义在治疗过程中描述纵向血清肿瘤标志物动力学的方程，并随后提取模型动力学参数，有望显示出对治疗疗效的预测价值。其他血清肿瘤标志物，如特异性抗原(PSA)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、甲胎蛋白(AFP)和循环肿瘤细胞(CTCs)的模拟动力学参数的可重复性预测价值已在先前的工作中报道[26]-[29]。卡利普索III期试验[30]报道了一个与CA-125清除有关的模型动力学参数KELIM (模拟了CA-125的消除速率常数)，在以卡铂为基础的化疗方案治疗复发性卵巢癌患者的无进展生存期方面具有很强的预后价值。KELIM (即CA-125诱导速率常数K)评分可以通过在https://www.biomarker-kinetics.org/CA-125网站上输入患者开始化疗后100天内的3次CA-125测量值计算。Colomban等人[31]首次利用AGO-OVAR 7、AGO-OVAR 9和ICON-7的试验这三个大型随机临床试验2868例患者的数据报道了KELIM在一线治疗期间的预后价值。You等首次在初诊晚期卵巢癌患者中开展使用KELIM值评估肿瘤原发化疗敏感度的研究，并证实了KELIM值越高，CA125下降越快，化疗敏感度越高，中位PFS更长[32]。在其他研究中KELIM值 ≥ 1被称为有利的KELIM，0.5~1称为中等的KELIM，而<0.5为不利的KELIM，其中KELIM值 ≥ 1与预后显著相关[33]。CHIVA II期的数据也表明KELIM良好的患者的中位OS和PFS均高于KELIM较差的患者，(有利、中等、不利的KELIM患者中位OS分别为20.4个月、11.4个月和8.4个月，p < 0.01)，多因素Cox回归模型分析证实了KELIM相对于其他预后因素的独立预后价值[34]。两个关于KELIM评分的meta分析[35] [36]同样显示KELIM ≥ 1与良好的生存情况有关，KELIM是独立的预后预测因素。然而，在最近KEN MATSUKUMA评估了KELIM评分与病理化疗反应评分之间的关系时发现二者并无相关性，且在他们的研究中并没有展现出KELIM的预后预测价值，作者分析可能是由于研究的样本量较小(n = 55)和新辅助化疗次数不一致所导致[37]。

KELIM评分不仅在生存方面有较好的预测价值，也可作为IDS手术结局的预测指标，为IDS的手术时机选择提供参考。在You等人的一项研究中，在单变量和多变量模型中，KELIM评分都是中间减瘤手术达到完全细胞减少的独立预后因素[34]。Bouvarel等人也在他们的队列中验证了KELIM评分对完全IDS和预后的预测价值[38]。Cheng Li等人纳入133例来自中国的高级别浆液性癌患者的研究同样表明KELIM评分是预测完整减瘤手术的独立影响因素，且通过ROC曲线找到KELIM评分预测R0切除的截断值为0.925，敏感性为0.721，特异性为0.678 [39]。

此外，也有研究报道KELIM对于卵巢癌患者的维持治疗选择有一定参考意义。基于ICON-7试验中1386例患者的数据，Colomban等人评估了KELIM对贝伐单抗OS获益的预后价值[40]。在低风险组中(n = 928)，无论KELIM值如何，添加贝伐珠单抗都没有发现任何益处。在高危组(IV期，或未手术或术后残余癌灶 > 1 cm的III期患者，n = 458)中，KELIM ≥ 1的患者添加贝伐单抗没有生存获益(贝伐单抗中位OS为48.2个月vs. 46.6个月，p = 0.7)，而KELIM < 1的患者贝伐珠单抗生存获益最高(中位OS为29.7 vs. 20.6个月，p = 0.09)。因此，具有低风险组和高化疗敏感性肿瘤的患者可能不能从添加贝伐珠单抗中获益，而化疗敏感性较差(KELIM < 1)和具有高危风险的卵巢癌患者可能是贝伐珠单抗的最佳候选人群。另外，KELIM也可能有助于选择从PARP抑制剂中获益最多的患者。一项来自VELIA试验中854名患者的数据的事后研究探讨了KELIM与维利帕尼的长期临床益处之间的关系[41]，根据手术组的患者进行分析，包括700例接受初始减瘤手术(PDS)的患者和154例接受中间减瘤手术(IDS)的患者。在PDS人群及IDS组中，维利帕利均对KELIM评分良好的患者提供了显著的PFS获益，另一方面，KELIM评分不良的患者没有从维利帕利中获益(中位PFS，维利帕利全组为14.3个月，对照组为14.4个月，HR：0.87，95% CI：0.41~1.87)。因此，KELIM评分良好，即肿瘤原发性化疗敏感性较高的患者似乎从添加维利帕尼中获益最大。这些结果与之前报道的关于化学敏感性和PARP抑制剂的益处之间的联系相一致[42] [43]。因此，在BRCA或HR状态未知的情况下，KELIM可能有助于识别可能受益于维利帕利的患者。

总之，大部分数据都显示了KELIM对总生存率和癌症治愈可能性的预后价值，特别是在手术可行性或最佳维持策略的选择方面。但KELIM临床应用存在一些潜在风险：1) KELIM的计算依赖于化疗开始后头100天的纵向CA-125动态改变数据。如果这些数据获取不完整或存在误差，将直接影响KELIM值的准确性和预测结果的可靠性。2) 目前对于KELIM截断值的选择尚未形成统一标准，这可能导致不同研究之间的预测结果存在差异。3) 目前关于KELIM的研究主要基于回顾性数据，前瞻性研究相对较少。研究结论推广的证据不够充分。因此，临床医生对于KELIM的使用应谨慎，因结合患者的具体病情分析预后及制定治疗及随访方案。

7. 小结与展望

上皮性卵巢癌是最常见的卵巢恶性肿瘤，此类患者常常伴随血清CA125增高，CA125虽然不是最佳的预后变量，但它仍然是妇科肿瘤医生管理上皮性卵巢癌患者诊断、治疗及随访的重要指标。CA125的阈值由不同研究者在比较不同界值的预测值后设定，这种基于时间点的血清肿瘤标志物方法容易受患者自身和个体间高度差异性的影响，导致结果在一定程度上存在偏倚。由CA125为基础发展而来的各种CA125参数，给妇科肿瘤医生治疗及随访决策提供一定的参考，但各项CA125参数的截断值设定及不同的时间点设定导致临床上尚无统一的标准，研究结论的推广有一定局限，新的动力学参数KELIM评分可能比其他预后模型更具有临床相关性和可重复性预测价值，但仍需更多真实世界的验证研究继续探索此动力学参数的临床价值及意义。

NOTES

^*通讯作者。