中医药干预中晚期PLC肝动脉灌注化疗术后恶心呕吐的研究进展

Research Progress of TCM Intervention on Nausea and Vomiting after PLC Hepatic Arterial Perfusion Chemotherapy

摘要: 原发性肝癌(Primary Liver Cancer, PLC)因其发病隐匿，大部分患者确诊时已经处于中晚期。近年来随着介入治疗的发展，肝动脉持续性灌注化疗(Hepatic Artery Infusion Chemotherapy, HAIC)越来越受到国内关注并逐渐成为中晚期PLC的重要治疗方案。但HAIC术后仍会出现较多不良反应，其中胃肠道症状最为常见。临床观察发现中医药干预能加速恢复胃肠道功能，对减轻HAIC术后胃肠道反应具有潜在作用优势。本综述主要阐述中医药改善HAIC术后胃肠道反应的治疗现状，有望为中晚期PLC HAIC术后胃肠道反应的防治提供新思路与新方法。

Abstract: Primary liver cancer (PLC) is a common gastrointestinal tumor worldwide. Limited by the characteristics of hidden onset, PLC is mostly diagnosed in the middle and late stages, and chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy are the main treatment methods. Studies have shown that hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) has advantages of better efficacy and less toxic side effects compared with intravenous chemotherapy, and has become an important treatment program for PLC in the middle and late stages. However, there are still many adverse reactions after HAIC, among which gastrointestinal symptoms are the most common. Clinical observation shows that Chinese medicine intervention can accelerate the recovery of gastrointestinal function and has potential advantages in alleviating gastrointestinal reaction after HAIC operation. This review mainly describes the current situation and prospect of improving gastrointestinal reactions after HAIC with traditional Chinese medicine, which is expected to provide new ideas and new methods for the prevention and treatment of gastrointestinal reactions after PLC HAIC.

1. 引言

在2020年全球恶性肿瘤的统计学报告中显示：恶性肿瘤中肝癌死亡率居于第三位[1]。在我国，肝癌的死亡率居恶性肿瘤的第二位，是临床上最常见的恶性肿瘤[2]。由于PLC早期具有隐匿性，不易被诊断，大多数患者确诊时已失去手术指征[3]。故当前中晚期PLC的治疗仍采用放疗、化疗、免疫及靶向等综合治疗方式。传统的全身静脉化疗存在化疗药物剂量过大、全身毒副反应明显、肿瘤局部药物浓度低等劣势。而HAIC因其局部化疗药物浓度高、全身毒副反应小等特点目前被广泛应用于临床[4]。但与传统化疗相似，HAIC术后仍会出现恶心、呕吐等胃肠道症状，临床上常规治疗手段为予以5-HT₃受体拮抗剂、激素等对症支持治疗。笔者发现中医药干预能减轻HAIC术后胃肠道反应。本文就HAIC术后胃肠道症状的中医药干预相关研究进展做一综述，希望能够为HAIC术后胃肠道反应的防治提供新思路与新方法。

2. HAIC相对静脉化疗有更显著的临床疗效

HAIC作为肝癌介入治疗的一种，是经股动脉(或其他外周动脉)插管将化疗药物长时间持续灌注进入肝恶性肿瘤供血动脉的一种肝脏局部灌注化疗，与全身静脉化疗相比较，局部肿瘤药物浓度可高出6倍[5]，同时可以根据患者病情变化，肿瘤有无转移等放置管道，实现更为精准的化疗[6]。张永镇等通过多项临床研究对比发现：HAIC在治疗中晚期PLC中不仅可以控制肿瘤发展，降低肿瘤分期实现手术切除，还可以在PLC合并门静脉癌栓中延缓肝衰竭、食管胃底静脉曲张等并发症的出现[7]。魏晓晴、吴杰等[8]通过收集直肠癌肝转移患者86例，实验组(n = 44)采用HAIC联合区域动脉灌注治疗，对照组(n = 42)采用单纯静脉化疗，研究结果发现：实验组和对照组3年内肝转移率7.1%对22.7%、局部复发率分别为4.8%对20.5%，两组差异均有统计学意义；观察组和对照组患者5年总生存率分别为81.8%和61.4%；观察组恶心、呕吐、等不良反应发生率也均低于对照组，结果证明肝动脉联合区域动脉灌注化疗能有效降低局部的复发率和肝转移率，提高患者5年生存率并减少恶心、呕吐等不良反应的发生。

3. 胃肠道反应是HAIC术后主要的不良反应

当前，中晚期PLC主要采用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案(奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)，经肝动脉导管泵入持续46~48 h，每3~4周重复[9]。但是以奥沙利铂为主的方案在抗肿瘤的同时也产生了很多不良反应。马良等[10]通过收治40例HAIC (FOLFOX)后的患者，观察患者术后不良反应，研究结果发现：胃肠道反应为奥沙利铂术后主要的不良反应[11]。王谨等通过选取165例采用FOLFOX治疗后的患者，其中出现化疗后不良反应的患者有71%，胃肠道反应占27.84%。夏琳等[12]通过收集采用FOLFOX方案后的患者65例，其结果证明化疗后患者胃肠道反应明显，达到57.14%。虽然HAIC是在肿瘤局部灌药，相对静脉化疗减少了化疗药物剂量，降低了毒副作用[13]，但患者仍会出现胃肠道的不良反应。张玉风等[14]通过分析并随访了32例接受肝动脉灌注化疗的患者，通过CTCAE 5.0评估不良反应，其中32例患者中有22例(68.75%)出现了不良反应，其中恶心呕吐占21.88%；李武浩等[15]在中医药防治肝动脉灌注化疗相关不良反应研究进展中也提及HAIC后可引起严重的胃肠道反应(恶心呕吐、泛酸、纳差)；刘建吉等[16]通过收集行HAIC术后的87例患者，发现出现胃肠道反应有57例，占69.51%。综合上述研究可见，胃肠道反应是HAIC术后常见的临床反应。

4. 中医药对于HAIC术后出现胃肠道反应的认识

古代对肝癌之名并无确切记载，大概属于“肝积”、“积聚”等范畴。从《医宗必读·积聚篇》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”到《诸病源候论·积聚病诸侯》曰：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”都说明肝癌的病机不外乎正气不足和外邪侵袭。中医认为化疗药物损伤脾胃，脾胃升降失职，脾气不升易生腹泻，胃不降逆发为恶心、呕吐。

4.1. 中医药治疗胃肠道反应的基础研究

中医药治疗胃肠道反应有着确切的药理研究基础。研究发现[17]半夏泻心汤通过调节胃泌素、P物质、血管活性肽含量和机体免疫机制，进而增加表皮生长因子EGF含量、提高PCNA的阳性表达率来起到缓解化疗后引起的恶心、呕吐。Cai等[18]研究发现，四磨汤可以通过调节慢性应激小鼠血清中MTL和胆囊收缩素(CCK)的水平来增强小鼠胃肠动力。胡娟等[19]在研究发现，四磨汤可能通过促进MTL、胃泌素(GAS)等胃肠激素的释放和胃肠黏膜生长加强胃肠运动，从而对幼龄小鼠厌食症发挥治疗作用。郑君[20]将60只大鼠随机分为对照组和模型组，观察甘草泻心汤中甘草总黄酮对其影响效果，结果表明：高、低剂量组大鼠胃液分泌受到抑制；林晓春等[21]通过建立大鼠慢性浅表性胃炎模型并给予甘草总黄酮分组治疗，结果表明，高、中剂量组的胃酸分泌间接受到抑制；两项研究均可表明甘草泻心汤可以调节胃酸分泌，缓解胃肠道症状。吕苑等[22]-[26]通过探究抗胃黏膜损伤、调节胃肠活动、促进消化吸收、增加胃肠道黏膜的损伤作用、调节胃肠道激素、等方面证实了四君子汤可以治疗胃肠道引发的一系列症状。

4.2. 中医药治疗胃肠道反应的临床研究

中医药治疗胃肠道症状有独特的优势。霍斌等[27]人通过收集肿瘤化疗后有胃肠道反应的病人84例，主要为恶心、呕吐，食欲不佳等症状，分为实验组和常规组，常规组给予西医对症治疗，静脉滴注盐酸昂丹司琼注射液，实验组服用中药处方汤剂半夏泻心汤加减，研究结果发现：应用半夏泻心汤加减治疗的实验组的总有效达到97.6%，高于常规西药组85.7%，有着更好更稳定的临床疗效。因大部分PLC患者HAIC术后焦虑，心情抑郁[28]，严重影响患者术后恢复和生活质量。四磨汤可通过疏肝降逆，在缓解患者焦虑[29]的同时加速胃肠道功能的恢复。陈欣等[30]通过收治原发性肝癌术后患者90例，治疗组给予术后口服四磨汤治疗，对照组给与常规的术后处理和对症治疗，结果证实治疗组口服四磨汤相对对照组能够极大地缩短患者的排便和排气时间，加速胃肠道功能的恢复。范文轩等[31]用四磨汤治疗原发性肝癌介入化疗栓塞术后胃肠功能障碍，临床证实可以获取良好的疗效。中医药通过辩证论治的方法也可以取得良好的临床疗效。张栋等[32]采用四君子汤加减治疗化疗后胃气虚型的胃肠道反应，结果显示：四君子汤能够大幅度降低化疗后毒副反应发生率；呼永华等[33]通过收集78例化疗后脾虚湿困的患者进行分组，实验组采用参苓白术散加西医对症支持，对照组采用单纯西药治疗，结果显示实验组中患者胃肠道发生率仅为30.7%，低于单纯西药组；李勇等[34]单以甘草泻心汤治疗肿瘤化疗后脾胃虚痞型的消化道反应，临床结果显示：甘草泻心汤能够有效地减轻肿瘤患者化疗后的胃肠道反应，有效率达78.5%，且增强患者对化疗的耐受性；应宣施、智严等[35]观察温胆汤防治肿瘤化疗后痰湿气滞型呕吐的疗效。结果显示：加用温胆汤的治疗组比单用西药的对照组总有效率高出23.3%，呕吐缓解速度明显加快。

5. 小结

随着介入医学的发展，HAIC已成为PLC重要的治疗手段，虽然相对于传统的静脉化疗，HAIC可以减轻化疗后的毒副反应，但术后出现的胃肠道反应仍会影响患者的术后恢复和生活质量。中医药通过整体观念和辩证论治可以达到良好的临床效果，且有着明确的药理基础，有着广泛的应用前景。