摘要: 目的：运用Meta方法评价玻璃体切除(PPV)联合内界膜剥除术(ILMP)治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)临床疗效。方法：检索自从建库以来至2022年12月的维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)、PubMed、Embase、Cochrane、等相关文献，搜集PPV联合ILMP治疗DME的临床随机对照试验(RCT)的相关文献研究，使用RevMan5.4、Stata17.0等软件对纳入文献的相关数据进行统计学分析。结果：本研究纳入7项文献，合计431只眼。Meta分析结果表明，1) 最佳矫正视力(BCVA)：术后1个月(
MD = −0.26, 95%
CI [−0.37, −0.14],
z = 4.30,
P < 0.0001)、3个月(
MD = −0.13, 95%
CI [−0.21, −0.04],
z = 2.94,
P = 0.003 < 0.05)、6个月(
MD = −0.11, 95%
CI [−0.16, −0.06],
z = 4.22,
P < 0.0001)、12个月(
MD = −0.08, 95%
CI [−0.13, −0.03],
z = 3.36,
P = 0.0008 < 0.05)的BCVA的平均变化均可证明玻璃体切除术联合内界膜剥除术在提高最佳矫正视力方面明显优于单纯玻璃体切除术。2) 视网膜中央厚度(CMT)：术后3个月(
MD = −47.11, 95%
CI [−50.69, −43.53],
z = 25.77,
P < 0.00001)、6个月(
MD = −53.62, 95%
CI [−100.78, −6.45],
z = 2.23,
P = 0.03 < 0.05)的CMT的平均变化均可证明玻璃体切除术联合内界膜剥除术在改善视网膜中央厚度方面明显优于单纯玻璃体切除术。结论：PPV联合ILMP治疗DME的临床疗效明显优于单纯PPV。
Abstract: Objective: To evaluate the clinical efficacy of vitrectomy combined with inner limiting membrane peeling (ILMP) in the treatment of diabetic macular edema (DME). Methods: Relevant articles were searched from VIP, CBM, Wanfang Data, CNKI, PubMed, Embase, Cochrane Library and other databases from the establishment of the database to December 2022. The relevant literatures of randomized controlled trials (RCTS) of PPV combined with ILMP in the treatment of DME were collected. Stata17.0 and RevMan5.4 software were used for Meta-analysis of the inclusion study. Results: A total of 7 RCTS were included in the experiment with a total of 431 eyes. The results of Meta-analysis showed that 1) Best corrected visual acuity (BCVA): The mean changes in BCVA at 1 month (MD = −0.26, 95%CI [−0.37, −0.14], z = 4.30, P < 0.0001), 3 months (MD = −0.13, 95%CI [−0.21, −0.04], z = 2.94, P = 0.003 < 0.05), 6 months (MD = −0.11, 95%CI [−0.16, −0.06], z = 4.22, P < 0.0001) and 12 months (MD = −0.08, 95%CI [−0.13, −0.03], z = 3.36, P = 0.0008 < 0.05) after surgery can prove that compared with vitrectomy alone, vitrectomy combined with internal limiting membrane peeling could significantly improve best corrected visual acuity. 2) Central retinal thickness (CMT): Mean changes in CMT at 6 months (MD = −53.62, 95%CI [−100.78, −6.45], z = 2.23, P = 0.03 < 0.05) and 3 months (MD = −47.11, 95%CI [−50.69, −43.53], z = 25.77, P < 0.00001) after surgery can prove that compared with vitrectomy alone, vitrectomy combined with internal limiting membrane peeling could significantly lower central retinal thickness. Conclusions: PPV combined with ILMP in the treatment of DME is better than PPV alone.
1. 引言
糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)是使糖尿病患者视力受到损害的常见原因，若无及时有效的治疗，可能会引发严重的视力损失，降低患者生活质量。早期行激光治疗和玻璃体内注射抗VEGF药物可以提高患者视力，但如果随着病情进展形成增殖膜，出现玻璃体腔出血，则应采取玻璃体切除术治疗[1] [2]，伴随着近些年手术技术及医疗器械的进步，不少专家认为行玻璃体切除术同时联合内界膜剥除术是一种新的治疗选择，认为玻璃体切除联合内界膜剥除术可能通过解除玻璃体黄斑牵引和除去增生的纤维胶质细胞形成的支架而提高手术疗效[3]。已有大量临床研究报道PPV联合ILMP治疗DME，且联合治疗在改善患者术后视力方面更加显著，但缺少相关的循证医学证据。本研究旨在基于Meta分析方法，全面评价PPV联合ILMP治疗DME的临床疗效，对临床实践提供参考依据。
2. 资料与方法
2.1. 纳入标准、排除标准
文献纳入标准：(1) 研究类型为随机对照试验(RCT)；(2) 研究对象：诊断为糖尿病性黄斑水肿的患者；(3) 干预措施：实验组为玻璃体切除联合内界膜剥除术治疗，对照组为单纯玻璃体切除术治疗；(4) 结局指标：① 术后1个月的最佳矫正视力平均变化(best corrected visual acuity, BCVA)；② 术后3个月的最佳矫正视力平均变化；③ 术后6个月的最佳矫正视力平均变化；④ 术后12个月最佳矫正视力平均变化；⑤ 术后3个月的黄斑中心凹厚度平均变化(central macular thickness, CMT)；⑥ 术后6个月黄斑中心凹厚度平均变化；⑦ 不良事件；(5) 语种限定为中英文。文献排除标准：① 研究类型未明确说明；② 对于重复发表的研究，选择报告最全面、随访时间最长的资料数据；③ 动物实验、病案报告、综述；④ 实验样本量太小；⑤ 实验设计不科学或者数据缺失的研究；⑥ 无法获取全文或准确提取数据的研究；⑦ 结局指标不一致的研究。
2.2. 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochran、CBM、中国知网、维普中文期刊、万方数据库等中英文数据库，检索时间均从各数据库建库至2022年12月玻璃体切除术联合内界膜剥除术治疗糖尿病性黄斑水肿的随机对照实验。英文检索词主要包括：“diabetic macular oedema”“diabetic macular edema”“macular oedema”“Internal limiting membrane peeling”“vitrectomy”“PPV”“ILMP”“diabetic retinopathies”“RCT”；中文检索词主要包括：“糖尿病性视网膜病变”“玻璃体切除术”“玻切术”“剥膜”“内界膜剥除术”“内界膜剥除”“玻璃体切除术”“内界膜剥离术”“内界膜剥离”“糖尿病性黄斑水肿”“黄斑水肿”“随机对照试验”“随机对照实验”“随机对照”“随机”等。
以CBM检索式为例：(“随机对照试验”OR“随机对照研究”OR“RCT”OR“随机对照实验”OR “随机对照”OR“随机”) AND (“玻璃体切除术联合内界膜剥除术”OR“玻璃体切割术”OR“玻璃体切除术”OR“内界膜剥离术”OR“内界膜剥除”OR“内界膜剥离”OR“玻切术”OR“剥膜”OR “内界膜”) AND (“黄斑水肿”OR“糖尿病性黄斑水肿”OR“糖尿病性视网膜疾病”)。
2.3. 文献筛选与提取
2名研究员严格依据纳入和排除标准对文献进行初步筛选，排除明显不符合的文献后对剩余文献进行细致地阅读，再次筛选后获得进行Meta分析的文献。如果存在分歧，则由第三人处理。整个过程为减少人为偏移由两名研究员独立操作并交叉核对，使研究更具客观性。文献筛选完毕后，提取数据资料，包括：(1) 一般资料：题目、第一作者、发表年份；(2) 研究特征：研究患者年龄、研究眼睛数量、不同的治疗措施；(3) 结局指标：治疗前和治疗后BCVA的平均变化(用log MAR数值表示)、治疗前和治疗后CMT的平均变化以及术后并发症。
2.4. 文献质量评价
随机对照试验按照《干预措施系统综述的Cochrane手册》[4]中的标准进行质量评价，评价的内容包括：(1) 正确的随机方法；(2) 分配方案是否隐藏；(3) 是否采用盲法及施盲情况；(4) 结果数据的完整性；(5) 有无失访；(6) 基线是否可比。
2.5. 统计学处理
利用RevMan5.4和Stata17.0软件进行数据分析。对纳入的文献进行基线期一致性检验，必须要保证两组的基线期一致，才能进行后续的Meta分析。对文献数据进行异质性检验，当P < 0.1时，I2 > 50%时，提示存在异质性，应用随机效应模型进行Meta分析；当P > 0.1，I2 < 50%时，提示本次研究选择的文献之间的无异质性，应用固定效应模型进行Meta分析。当P < 0.05，表示差异具有统计学意义。对测量单位统一的连续性变量使用均数差(MD)作为效应指标，相反则使用标准化的均数差(SMD)作为效应指标。发表偏倚可通过利用软件来绘制漏斗图来判断。
3. 结果
3.1. 文献检索及筛选结果
计算机通过数据库检索文献共993篇，包括中国知网72篇、万方数据库165篇、维普中文数据库20篇、CBM 59篇、PubMed 75篇、Embase 264篇、Cochrane 185篇。利用Zotero软件筛除相同文献后获得文献618篇，阅读题目和摘要后排除文献512篇，剩余106篇文献阅读全文后排除文献99篇，最后纳入7篇文献[5]-[11]。具体筛选流程见图1。
Figure 1. Literature search flow chart
图1. 文献检索流程图
3.2. 文献特征
纳入的文献中，包括4篇中文文献和3篇英文文献，共431只眼，包括实验组205只眼，对照组226只眼，所选文献均为随机对照实验。纳入文献基本特征见表1。
Table 1. Basic characteristics of the included studies
表1. 纳入研究的基本特征
纳入文献 |
干预措施 |
样本量(只眼) |
年龄 |
结局指标 |
术后不良反应 |
刘新玲2018 [5] |
ppv |
19 |
50.86 ± 9.51 |
①② |
未提及 |
|
ppv + ilmp |
19 |
50.68 ± 8.58 |
|
|
李秀娟2018 [6] |
ppv |
40 |
50.96 ± 9.51 |
①② |
提及 |
|
ppv + ilmp |
40 |
50.68 ± 8.45 |
|
|
胡红霞2020 [7] |
ppv |
55 |
36.24 ± 6.73 |
③④ |
未提及 |
|
ppv + ilmp |
57 |
38.11 ± 7.21 |
|
|
林涛2021 [8] |
ppv |
32 |
55.75 ± 9.54 |
①②⑥ |
提及 |
|
ppv + ilmp |
32 |
56.74 ± 8.32 |
|
|
Altun 2021 [9] |
ppv |
20 |
57.5 ± 5.4 |
①③⑤ |
未提及 |
|
ppv + ilmp |
20 |
56.9 ± 5.8 |
|
|
Bahadir 2005 [10] |
ppv |
41 |
57.52 ± 11.54 |
⑤ |
未提及 |
|
ppv + ilmp |
17 |
56.60 ± 8.50 |
|
|
Hoerauf 2011 [11] |
ppv |
19 |
66.0 ± 8.96 |
①②③④ |
提及 |
|
ppv + ilmp |
20 |
63.55 ± 7.14 |
|
|
注：① 术后1个月最佳矫正视力平均变化；② 术后3个月的最佳矫正视力平均变化；③ 术后6个月的最佳矫正视力平均变化；④ 术后12个月最佳矫正视力平均变化；⑤ 术后3个月的黄斑中心凹厚度平均变化；⑥ 术后6个月黄斑中心凹厚度平均变化。
Figure 2. Overview of the risk of bias assessment of the included studies
图2. 纳入研究的偏倚风险评价概述
3.3. 纳入研究质量评估
有2篇文献[7] [8]明确提及了随机方法，另外5篇文献只提及“随机”，所有纳入文献皆未准确提及具体盲法与分配隐藏；所有文献的相关数据完整，无选择性报告结局指标(见图2、图3)。
Figure 3. Risk of bias in the included studies
图3. 纳入研究的偏倚风险
3.4. Meta分析结果
3.4.1. BCVA的平均变化
有2项研究[8] [9]报道了DME治疗前和治疗后1个月的BCVA的平均变化。本次研究的2篇文献，经过异质性检验，I2 = 60.0% > 50%，Q检验的P = 0.11 > 0.1，提示本次研究选择的文献之间的有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。
Figure 4. Meta-analysis forest plot of mean change in BCVA at 1 month after surgery
图4. 术后1个月BCVA平均变化的Meta分析森林图
Meta合并后的效应量为−0.26 [−0.37, −0.14]，且效应量显著(z = 4.30, P < 0.0001)，实验组治疗后的1个月BCVA (log MAR)比对照组显著低0.26，干预效果显著，即实验组与对照组治疗DME，对于视力的改善差异有统计学意义，提示PPV联合ILMP优于单纯PPV (见图4)。
有2项研究[9] [11]报道了DME治疗前和治疗后3个月的BCVA平均变化。本次研究的2篇文献，经过异质性检验，I2 = 0.00% < 50%，且Q检验的P = 0.33 > 0.1，提示本次研究选择的文献之间的无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。
Meta合并后的效应量为−0.13 [−0.21, −0.04]，且效应量显著(z = 2.94, P = 0.003 < 0.05)，实验组治疗后的3个月BCVA (log MAR)比对照组显著低0.13，干预效果显著，即实验组与对照组治疗DME，对于视力的改善差异有统计学意义，提示PPV联合ILMP优于单纯PPV (见图5)。
Figure 5. Meta-analysis forest plot of mean change in BCVA at 3 months after surgery
图5. 术后3个月BCVA平均变化的Meta分析森林图
有5项研究[5] [6] [8] [9] [11]报道了DME治疗前和治疗后6个月的BCVA平均变化。本次研究的5篇文献，经过异质性检验，I2 = 0.00% < 50%，且Q检验的P = 0.47 > 0.1，提示本次研究选择的文献之间的无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。
Figure 6. Meta-analysis forest plot of mean change in BCVA at 6 months after surgery
图6. 术后6个月BCVA平均变化的Meta分析森林图
Meta合并后的效应量为−0.11 [−0.16, −0.06]，且效应量显著(z = 4.22, P < 0.0001)，实验组治疗后的6个月BCVA (log MAR)比对照组显著低0.11，干预效果显著，即实验组与对照组治疗DME，对于视力的改善差异有统计学意义，提示PPV联合ILMP优于单纯PPV (见图6)。
有2项研究[9] [10]报道了DME治疗前和治疗后12个月的BCVA平均变化。本次研究的2篇文献，经过异质性检验，I2 = 0.00% < 50%，且Q检验的P = 0.89 > 0.1，提示本次研究选择的文献之间的无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。
Figure 7. Meta-analysis forest plot of mean change in BCVA at 12 months after surgery
图7. 术后12个月BCVA平均变化的Meta分析森林图
Meta合并后的效应量为−0.08 [−0.13, −0.03]，且效应量显著(z = 3.36, P = 0.0008 < 0.05)，实验组治疗后的12个月BCVA (log MAR)比对照组显著低0.08，干预效果显著，即实验组与对照组治疗DME，对于视力的改善差异有统计学意义，提示PPV联合ILMP优于单纯PPV (见图7)。
3.4.2. CMT平均变化
有2项研究[7] [11]报道了DME治疗前和治疗后3个月的CMT平均变化。本次研究的2篇文献，经过异质性检验，I2 = 21.00% < 50%，且Q检验的P = 0.26 > 0.1，提示本次研究选择的文献之间的无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。
Figure 8. Meta-analysis forest plot of mean change in CMT at 3 months after surgery
图8. 术后3个月CMT平均变化的Meta分析森林图
Meta合并后的效应量为−47.11 [−50.69, −43.53]，且效应量显著(z = 25.77, P < 0.00001)，实验组治疗后的3个月CMT比对照组显著低47.11，干预效果显著，即实验组与对照组治疗DME，对于黄斑中心凹厚度的改善差异有统计学意义，提示PPV联合ILMP优于单纯PPV (见图8)。
有4项研究[5] [6] [8] [11]报道了DME治疗前和治疗后6个月的CMT平均变化。本次研究的4篇文献，经过异质性检验，I2 = 80.00% > 50%，且Q检验的P = 0.0006 < 0.1，提示本次研究选择的文献之间的异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。
Figure 9. Meta-analysis forest plot of mean change in CMT at 6 months after surgery
图9. 术后6个月CMT平均变化的Meta分析森林图
Meta合并后的效应量为−53.62 [−140.33, −59.73]，且效应量显著(z = 2.23, P = 0.03 < 0.05)，实验组治疗后的6个月CMT比对照组显著低53.62，干预效果显著，即实验组与对照组治疗DME，对于黄斑中心凹厚度的改善差异有统计学意义，提示PPV联合ILMP优于单纯PPV (见图9)。
3.4.3. 不良事件
7篇文献中的3篇[6] [8] [11]描述了不良事件，术中主要的并发症为医源性的视网膜裂孔，术后主要的并发症为一过性高眼压、复发性玻璃体出血、视网膜脱离。
Figure 10. Funnel plot of mean change in BCVA 6 months before and after treatment
图10. 治疗前后6个月BCVA平均变化漏斗图
3.4.4. 发表偏倚分析
通过漏斗图(图10和图11)分析可知，DME治疗前和治疗后6个月的BCVA平均变化的研究不存在发表偏倚(P = 0.633 > 0.05)，DME治疗前和治疗后6个月的CMT平均变化的研究不存在发表偏倚(P = 0.253 > 0.05)。
Figure 11. Funnel plot of mean change in CMT at 6 months before and after treatment
图11. 治疗前后6个月CMT平均变化漏斗图
4. 讨论
内界膜位于视网膜的最内层，与玻璃体后皮质紧密相连，既可以防止血管增生又能防止病原体的侵入，但是在病理情况下，内界膜的星型胶质细胞增殖产生拉力从而牵拉视网膜，可促进炎症的细胞因子增加和血–视网膜屏障破坏，发生液体渗漏，形成黄斑水肿[12]。
玻璃体手术主要治疗由于玻璃体牵拉引起的黄斑水肿，玻璃体切除术可以解除玻璃体与黄斑的牵拉，而玻璃体切除术联合内界膜剥除术不仅可以解除牵拉，还可以清除内界膜表面的炎症因子，如白细胞介素(IL)、转化生长因子-β (TGF-β)等，两种术式都可以缓解黄斑水肿，提高患者视力[13]。
本研究对比了玻璃体切除术联合内界膜剥除术与单纯玻璃体切除术对糖尿病性黄斑水肿治疗的疗效，研究表明，玻璃体切除术联合内界膜剥除术比单纯玻璃体切除术在提高最佳矫正视力(BCVA)、降低CMT (视网膜中心厚度)方面有明显改善，可能的原因包括：(1) 玻璃体切除术合并剥离内界膜有更加彻底的清除牵拉力，恢复黄斑区正常解剖结构。(2) 联合剥除内界膜可改善术后黄斑区视网膜的血液循环及缺氧状态。(3) 撕除内界膜可以促进血液及液体从视网膜向玻璃体腔弥散，促进水肿吸收[14]。治疗前后6个月BCVA和CMT平均变化漏斗图显示本研究不存在发表偏倚，提示分析结果比较稳定，由此可见，本研究结论是可信的。
本研究存在几点不足：(1) 总样本量有限，目前临床上对于玻璃体切除联合内界膜剥除治疗糖尿病性黄斑水肿的实验文献较少，因此导致本次研究纳入文献数量较少。(2) 随访时间短，本次研究收集的数据都是术后1年以内的BCVA和CMT平均变化，或许远期疗效差异更加明显。(3) 原始研究质量有待提高，需要更多高质量的随机双盲对照试验加以证实。
综上所述，本次Meta分析基于当前的研究结果表明，玻璃体切除术联合内界膜剥除术治疗糖尿病性黄斑水肿比单纯玻璃体切除术在降低黄斑中心厚度及提高最佳矫正视力方面有明显优势，临床效果值得肯定，为糖尿病性黄斑水肿的治疗提供了循证医学依据。
NOTES
*通讯作者。