1. 引言
脓毒症是一种严重的感染引起的疾病，其主要特征是全身性炎症反应综合征[1]。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)是一种重要的治疗方法，可以有效去除体内的毒素和炎症介质，对改善脓毒症患者的预后起着关键作用[2]。然而，关于接受CRRT治疗的脓毒症患者预后因素的研究较为有限，且存在一些争议。因此，本研究旨在通过对接受CRRT治疗的脓毒症患者的预后因素进行深入分析，从而为临床治疗提供更为精确的指导和依据。
本研究旨在通过回顾性分析，探讨接受CRRT治疗的脓毒症患者的预后因素。通过收集患者的临床资料和治疗过程中的各项指标和并发症情况，运用统计学方法进行分析，研究不同因素对预后的影响。这将为脓毒症患者的临床治疗提供更准确的指导和依据，帮助医生评估病情和风险，制定更合理的治疗方案。同时，本研究也将为未来的临床研究提供有益的参考，推动脓毒症治疗技术的不断发展和完善。
2. 材料与方法
2.1. 一般资料
本研究回顾性纳入了2014年1月至2023年7月在解放军总医院第五医学中心(南院区)重症医学科收治的125例ICU脓毒症患者。根据是否接受CRRT将患者分为两组：非CRRT组(n = 67)和CRRT组 (n = 58)。非CRRT组患者中，男性35例，女性32例；年龄范围19至94岁，年龄(75.13 ± 14.58)岁；CRRT组患者中，男性36例，女性22例；年龄48至97岁，年龄为(76.19 ± 11.98)岁。两组(P > 0.05)，具有可比性。
2.2. 纳入及排除标准
纳入标准：年龄18岁及以上的成年患者，在ICU住院时长至少24小时且可以获得临床资料的脓毒症及休克患者。脓毒症及脓毒性休克的诊断依据：有感染存在，序贯器官衰竭评分(Sepsis related organ failure assessment score, SOFA)得分 ≥ 2分。满足上述标准后，即可确定为脓毒症。脓毒性休克是指在血容量充足的情况下，患者接受积极抗感染等治疗后仍需使用血管活性药物来提升平均动脉压(Mean arterial pressure, MAP)至少到65 mmHg的水平，且血乳酸(Lactate, Lac) > 2 mmol/L。排除标准：1) 自身免疫系统相关的疾病，或使用免疫抑制药物、细胞毒性药物等；2) 合并严重慢性心脏、肝脏、肾脏基础疾病患者；3) 临床资料不完整的患者。
2.3. 治疗
非CRRT组患者接受常规抗感染治疗，包括积极治疗原发病、液体复苏、根据药敏结果使用抗菌药物、强化胰岛素、营养支持和免疫综合治疗。CRRT组患者在基础治疗上使用床旁CRRT。具体方法如下：试验设备为德国金宝公司的PrismaFlex连续性血液净化设备及其配套血滤器。操作方法如下：1) 医护人员将机器模式设置为“连续性静脉–静脉血液滤过模式”，在股静脉或颈内静脉放置单针双腔透析导管，选择4000 mL的血液置换基础液，置换液输入速率为2000 mL/h，患者血液流速范围为120~180 mL/min。2) 对于有出血倾向或凝血功能障碍的患者，无需使用肝素治疗；对于没有上述情况的患者，需要注射肝素以辅助抗凝，目标是使部分活化凝血酶原时间达到正常值的1.5倍。对于有外科手术后、消化道或脑出血的患者，使用体外枸橼酸抗凝，并根据患者动静脉血钙情况调整枸橼酸抗凝剂和葡萄糖酸钙泵速。3) 根据患者的临床表现和血液实验室指标监测结果来决定换液频率，治疗3天后对研究组和对照组患者进行临床评估和血液实验室指标监测，根据结果决定是否继续进行连续性血液净化治疗。
2.4. 观察指标
疾病严重程度、临床化验指标和预后指标。疾病严重程度的评估包括急性生理学及慢性健康状况(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II)评分和SOFA评分。临床化验指标方面，本研究选取了两组患者血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血清C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平、血清降钙素原(procalcitonin, PCT)水平、血清肌酐(Creatinine, Cre)水平、凝血酶原活动度(Prothrombin activity, PTA)和血清氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type naturetic peptide, NT-proBNP)水平。所有患者在入科当天和治疗后都留取了血液样本进行上述指标的临床检测。预后指标方面，本研究使用了重症监护室通常使用的28天死亡率来评估患者的预后情况。
2.5. 统计学方法
使用GraphPad Prism 9.0.3软件进行数据分析。正态分布的计量数据通常用均数 ± 标准差(
)表示，并进行t检验。而非正态分布的计量数据则用中位数(四分位数) [M(Q1, Q3)]表示，并进行Mann-Whitney U检验。对于计数资料，则进行χ2检验。采用Spearman等级相关检验评估化验指标与28天死亡率之间的关联。具有统计学相关的指标与28天死亡率进行多因素Logistic回归分析，以进一步确定影响脓毒症预后的独立相关因素。P < 0.05被认为具有统计显着性。
3. 结果
3.1. 临床资料
CRRT组患者中肝功能不全比例明显高于非CRRT组(P < 0.05)，而肾功能不全比例也稍高于非CRRT组，但差异无统计学意义。两组患者的原发感染主要为肺部感染，且大部分患者均接受了气管插管机械通气，差异不显著。CRRT组患者的APACHE II评分和SOFA评分同样明显高于非CRRT组(P < 0.05)。此外，CRRT组患者的28天死亡率也明显高于非CRRT组(P < 0.05) (表1)。
Table 1. Comparison of clinical data of patients in two groups
表1. 两组患者临床资料对比
Clinical data |
CRRT (n = 58) |
Non-CRRT (n = 67) |
P-value |
Age ( )/year |
75.1 ± 14.6 |
76.2 ± 11.9 |
0.643 |
Gender/n (%) |
|
|
|
male |
36 (62.0) |
35 (52.2) |
0.283 |
female |
22 (38.0) |
32 (47.8) |
0.283 |
Basic diseases/n (%) |
Pulmonary diseases |
30 (51.7) |
25 (37.3) |
0.148 |
Renal insufficiency |
34 (58.6) |
28 (41.8) |
0.074 |
Liver dysfunction |
40 (68.9) |
26 (38.8) |
0.001 |
Hypertension |
19 (32.7) |
21 (31.3) |
>0.999 |
coronary heart disease |
30 (51.7) |
33 (49.2) |
0.858 |
Diabetes |
28 (48.3) |
24 (35.8) |
0.203 |
cerebral infarction |
32 (55.2) |
26 (38.8) |
0.075 |
Primary infection/n (%) |
|
|
|
pulmonary infection |
37 (63.8) |
39 (58.2) |
0.583 |
Abdominal infection |
9 (15.5) |
8 (11.9) |
0.608 |
Urinary tract infection |
10 (17.2) |
14 (20.9) |
0.654 |
Uncertain infection foci |
2 (3.4) |
6 (8.9) |
0.283 |
Tracheal intubation/n (%) |
55 (94.8) |
56 (83.6) |
0.052 |
Disease severity/( ) |
APACHE II score |
23.7 ± 5.6 |
30.2 ± 7.8 |
<0.001 |
SOFA score |
5.8 ± 1.8 |
4.9 ± 2.2 |
0.014 |
Prognosis/n (%) |
28-day mortality |
53 (91.4) |
47 (70.6) |
0.003 |
3.2. 临床化验指标
CRRT组患者治疗前后PTA水平均明显低于非CRRT组(P < 0.05)，且治疗后CRRT组患者的PTA较治疗前有所下降。两组患者治疗前血清PCT、CRP水平无统计学差异，治疗前，CRRT组患者的血清Cre、NT-proBNP水平明显高于非CRRT组(所有P < 0.05)，然而治疗后两组患者的血清Cre、NT-proBNP水平无统计学差异。尽管如此，两组患者的NLR水平在治疗前后均无统计学差异(表2)。
Table 2. Comparison of clinical indicators of pre- and post-treatment between two groups
表2. 两组患者治疗前后临床指标的对比
Clinical indicators |
|
CRRT (n = 58) |
Non-CRRT (n = 67) |
P-value |
PTA/% |
Pre-treatment |
64.0 (47.0, 82.0) |
77.0 (63.5, 85.0) |
0.009 |
Post-treatment |
47.5 (28.2, 70.0) |
73.0 (56.5, 86.0) |
<0.001 |
NLR |
Pre-treatment |
11.6 (6.7, 33.4) |
9.7 (5.5, 22.5) |
0.269 |
Post-treatment |
10.5 (5.9, 18.9) |
8.8 (4.0, 17.4) |
0.125 |
PCT/ng·mL−1 |
Pre-treatment |
2.4 (0.6, 8.6) |
1.0 (0.1, 9.4) |
0.054 |
Post-treatment |
3.0 (1.2, 6.5) |
0.8 (0.1, 4.8) |
0.004 |
CRP/mg·L−1 |
Pre-treatment |
145.0 (67.0, 200.8) |
111.0 (28.5, 222.9) |
0.173 |
Post-treatment |
129.0 (63.2, 198.0) |
88.0 (27.3, 138.2) |
0.002 |
Cre/μmol·L−1 |
Pre-treatment |
167.5 (94.5, 277.3) |
72.5 (53.7, 119.5) |
<0.001 |
Post-treatment |
76.0 (52.5, 102.5) |
77.0 (47.0, 108.5) |
0.984 |
NT-proBNP/pg·mL−1 |
Pre-treatment |
11110.0 (3464.0, 18012.0) |
3316.0 (1197.0, 6175.0) |
<0.001 |
Post-treatment |
6217.0 (2842.0, 11200.0) |
3586.0 (1453.0, 9531.0) |
0.111 |
3.3. 临床指标与预后的相关性分析
Spearman等级相关分析显示：在CRRT组患者中，血清PCT、CRP和NT-proBNP水平与28天死亡率呈正相关(所有P < 0.05)。对于非CRRT组患者，血清PCT和CRP水平与28天死亡率也呈正相关(所有P < 0.05)，但血清NT-proBNP水平与28天死亡率之间并无显著统计学相关性。两组患者中，PTA、NLR和血清Cre水平与28天死亡率均无统计学相关(表3)。
Table 3. Spearman rank correlation analysis between clinical indicators and prognosis
表3. 临床指标与预后的Spearman等级相关分析
Clinical indicators |
CRRT |
Non-CRRT |
|
R-value (95% CI) |
P-value |
R-value (95% CI) |
P-value |
PTA/% |
−0.056 (−0.317, 0.212) |
0.675 |
−0.124 (−0.361, 0.129) |
0.323 |
NLR |
0.197 (−0.072, 0.440) |
0.137 |
0.159 (−0.091, 0.391) |
0.198 |
PCT/ng·mL−1 |
0.348 (0.091, 0.562) |
0.007 |
0.278 (0.033, 0.491) |
0.023 |
CRP/mg·L−1 |
0.293 (0.030, 0.518) |
0.026 |
0.292 (0.048, 0.523) |
0.016 |
Cre/μmol·L−1 |
0.194 (−0.075, 0.437) |
0.140 |
0.188 (−0.062, 0.415) |
0.128 |
NT-proBNP/pg·mL−1 |
0.332 (0.073, 0.549) |
0.011 |
0.167 (−0.085, 0.399) |
0.180 |
为进一步分析上述实验室指标与预后的相关性，以死亡为因变量，以血清PCT、CRP和NT-proBNP水平为自变量，进行了多因素Logistic回归分析。结果显示：血清PCT水平是影响CRRT组患者预后的独立危险因素(P < 0.05) (表4)。
Table 4. Multivariate Logistic regression analysis of prognostic factors
表4. 预后因素的多因素Logistic回归分析
Clinical indicators |
CRRT |
Non-CRRT |
|
OR value (95% CI) |
P-value |
OR value (95% CI) |
P-value |
PCT/ng·mL−1 |
1.557 (1.018, 2.518) |
0.038 |
1.067 (−0.361, 0.129) |
0.323 |
CRP/mg·L−1 |
1.005 (0.997, 1.014) |
0.219 |
1.003 (0.998, 1.009) |
0.173 |
NT-proBNP/pg·mL−1 |
1.000 (1.000, 1.000) |
0.063 |
1.000 (1.000, 1.000) |
0.103 |
4. 讨论
脓毒症是ICU中常见的危重症，是导致ICU患者死亡的主要原因之一。脓毒症的本质在于各种感染及其引发的SIRS，其发病机制主要包括炎症反应平衡失调、免疫功能紊乱、凝血功能障碍等因素。当机体免疫系统受到病原体及毒性物质的激发时，会引发SIRS [3]，同时释放抗炎介质导致患者出现代偿性抗炎反应综合征(Compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。如果SIRS与CARS之间的平衡被破坏，机体内部环境稳态遭到破坏，可能导致组织器官受损，严重时发生多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)甚至死亡。因此，MODS实质上是促炎、抗炎平衡被破坏导致的免疫失衡[4]。
心血管功能障碍在脓毒症的发病机制中扮演着重要的角色，主要表现为血管麻痹、低血容量、微循环障碍和心肌病。重症感染可能导致局部血流失调和异常，进而引发微循环功能障碍，最终导致各组织器官的局部缺血，尤其是心脏，造成心肌细胞受损[5]。在脓毒症的发病过程中，细胞因子和毒素的直接作用，以及循环血流量减少还可能导致急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)。在欧洲脓毒症患者中，AKI的发生率高达51%，ICU死亡率为41% [6]。CRRT作为脓毒症相关AKI最常见的治疗方式，不仅可以维持水平衡、排出代谢产物，还可以调节炎症反应，促进肾脏恢复。研究表明，CRRT能够清除炎性细胞因子，调节肾脏代谢适应，恢复肾功能，保护感染性AKI的肾脏。与血液透析相比，CRRT更有效地清除炎性介质，维持血流动力学的稳定，调节体内抗炎介质的浓度，改善免疫系统功能[7]。在脓毒症治疗中，CRRT不仅有效清除炎性介质，而且调节免疫力，减少淋巴细胞异常凋亡率[8]。因此，CRRT被广泛应用于危重患者的治疗，为患者提供有效的支持。本研究首先比较了接受CRRT的ICU脓毒症患者与未接受CRRT的患者在临床数据上的差异，以探寻CRRT对于ICU脓毒症治疗的必要性及有效性。此外，研究还分析了部分临床化验指标与ICU脓毒血症患者的28天死亡率之间的相关性，旨在揭示影响接受CRRT的ICU脓毒血症患者预后的主要因素。
一项在日本进行的研究显示在血液净化治疗中，CRRT是最常用的模式。在治疗急性肾损伤、多器官功能障碍和脓毒症方面，CRRT有着广泛的应用。特别是在儿童中，CRRT 的应用效果更为显著[9]。在本研究中，接受CRRT的ICU脓毒症患者的28天死亡率高达91.4%，明显高于非CRRT组的70.6%。这一结果并未表明CRRT具备扭转脓毒症患者预后结局的能力。与此同时，CRRT组脓毒症患者的APACHE II评分及SOFA评分也明显高于非CRRT组，提示接受CRRT的ICU脓毒症患者疾病严重程度更高，这可能是导致CRRT组预后较差的主要原因。
CRRT治疗脓毒症的关键是清除炎性介质细胞因子，目前许多临床常用炎性标记物已被用于脓毒症的诊断、预后和治疗。PCT是一种由肝脏、单核细胞和神经内分泌细胞分泌的蛋白质。在正常情况下，PCT基因的转录会被抑制。当机体感染细菌、真菌等微生物时，PCT的表达水平会升高。PCT分泌的敏感性较高，不受神经内分泌系统的影响，因此具有较好的稳定性，被视为细菌感染的重要指标。PCT的水平受到菌种、靶器官类型、炎症反应程度和机体免疫状态的影响，是反映全身炎症反应活跃程度的重要指标[10]。CRP是一种急性期蛋白，其水平在早期炎症中上升。肝脏在组织损伤、感染和炎症时会产生CRP，它可以激活补体系统并与淋巴细胞结合，从而限制其功能并干扰机体免疫。这与疾病的急性反应相关[11]。除了PCT和CRP外，NLR也可部分反映机体的炎症情况和免疫功能状态。当NLR增大时，表明脓毒症患者的身体正面临难以控制的“炎症风暴”，免疫系统处于抑制状态。这种情况提示脓毒症患者的病情严重，预后不佳[12]。本研究结果发现，脓毒症患者在接受CRRT治疗前的血清PCT和CRP水平与未接受CRRT治疗的患者没有明显差异。然而，在治疗后，CRRT组患者的血清PCT和CRP水平显著高于非CRRT组。尽管NLR在两组患者中并未显示出明显差异，但综合以上结果，可以推测出CRRT组患者的感染严重程度更高，这可能导致CRRT治疗无法有效逆转患者剧烈的炎症反应。
剧烈的炎症反应常导致凝血功能异常，甚至DIC的发生。之前的研究表明，在ICU脓毒症患者中，血浆中炎性细胞因子水平与PTA水平呈负相关[13]。本研究发现，接受CRRT的脓毒症患者在治疗前后PTA水平显著低于未接受CRRT的患者，并且治疗后PTA水平明显下降，这说明CRRT组患者的炎症反应更为剧烈。
AKI经常在脓毒症早期发生，这表明脓毒症患者可能会出现肾功能损害的迹象。专家建议在早期发现肾功能损害迹象的患者应该及早实施CRRT治疗，以改善肾功能的恢复情况[14] (如Scr比治疗前下降29.4% ng/L) [15]，对患者进行早期持续性血液净化，能够在排除体内多余的水分的同时，使患者的血液动力学得到有效的控制，而且其生物相容性也很好。这种早期干预可能有助于减少肾功能的恶化并提高患者的康复率。在本研究中，CRRT组脓毒症患者治疗前的血清Cre值明显高于非CRRT组，但治疗后两组脓毒症患者的血清Cre水平没有统计学差异。这反映了对ICU脓毒症患者进行CRRT治疗的必要性，因为CRRT对肾功能的改善效果也是显著的。
近年来，人们广泛关注着脓毒症患者体内NT-proBNP水平的变化。大量研究已证实，在患有脓毒症的患者中，NT-proBNP水平会显著升高。脓毒症诱导的心肌抑制和心功能不全是NT-proBNP水平上升的主要原因[4]。有研究表明，患有脓毒症心脏损伤的患者常常伴随着持续高水平的NT-proBNP，而早期出现高水平的血清NT-proBNP则预示着较差的预后[16]。本研究发现，在治疗前，接受CRRT的患者的NT-proBNP水平较非CRRT组显著升高，显示出心功能更差。这也说明了为何该群体需要接受CRRT治疗。然而，在CRRT治疗后，两组患者的NT-proBNP水平没有显著差异，验证了CRRT治疗可以显著改善脓毒症患者的心功能。
在研究的最后，我们对上述指标与ICU脓毒症患者的28天死亡率进行了相关性分析，结果显示血清PCT、CRP及NT-proBNP水平与ICU脓毒症患者的预后呈现明显的正相关。其中，血清PCT水平为影响预后的独立相关因素。这表明，感染导致的剧烈炎症反应以及心功能损害与脓毒症患者的预后密切相关，特别是炎症反应的程度可能决定了患者的最终结局。
5. 结论
目前，CRRT被广泛用于ICU中治疗脓毒症患者。CRRT不仅有助于维持体液、电解质和代谢平衡，还可以调节脓毒症引起的炎症反应。特别是对于脓毒症导致的急性心肾功能不全，CRRT能够明显降低患者血清Cre和NT-proBNP水平。不幸的是，CRRT在调节炎症反应方面作用有限，血清PCT水平等炎症标记物对于预测需要接受CRRT治疗的脓毒症患者的预后具有临床价值。剧烈的炎症反应在一定程度上决定了这些患者的结局，而这并非CRRT所能改变的。
致 谢
在此，我们诚挚地感谢牟劲松主任、王永刚副主任，他们的深厚学术造诣为我们的研究提供了宝贵的支持。我们还要感谢王鑫博士在数据分析和统计方面的指导。
NOTES
*通讯作者。