1. 序言
自2019年底，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)爆发以来，疫情成为了人类需要迫切面对的全球公共卫生问题之一。2022年10月后，新型冠状病毒奥密克戎变异株的免疫逃逸能力和传播速度不断变化，我国对于新型冠状病毒感染的流行病学管理措施发生了调整，相应的诊疗方案进行更新。根据新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)内容[1]，新型冠状病毒感染治疗内容包含一般对症治疗、抗病毒治疗、免疫治疗、抗凝治疗、俯卧位治疗、心理干预、重型和危重型的支持治疗及中医治疗等。
目前，国内外尚缺乏神经科新型冠状病毒感染患者住院治疗的抗新型冠状病毒治疗、激素治疗、中药治疗、抗生素治疗及疫苗接种情况等的总结及分析，为了评估真实世界中抗新型冠状病毒治疗、激素治疗、中药治疗及抗生素治疗的疗效和疫苗接种剂次对疗效及感染严重程度的影响，我们进行了相关研究，以阶段性总结新型冠状病毒感染住院患者的治疗情况及疗效分析。
2. 资料和方法
2.1. 临床资料
纳入陕西省抗癫痫协会会员单位医院神经内科及神经外科，共10家医院，在2022年12月13日~2023年1月31日期间收治的新型冠状病毒感染住院患者397例。收集的数据包括：性别、年龄、基础疾病、新型冠状病毒疫苗接种与否、新型冠状病毒感染诊断分型、住院期间的抗新型冠状病毒治疗、激素治疗、中药治疗及抗生素治疗、住院天数及治疗结局等。
纳入标准：① 年龄 ≥ 18岁；② 符合新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)的诊断标准确诊为新型冠状病毒感染的患者；③ 明确新型冠状病毒疫苗接种情况；④ 病人自愿参与本研究，并同意接受门诊以及后期的随访；⑤ 经空军军医大学第一附属医院伦理委员会审核批准。
排除标准：① 未知新型冠状病毒感染诊断分型；② 拒绝接受随访的患者。
2.2. 分组
参考新型冠状病毒感染诊疗方案 (试行第十版)内容[1]，均进行一般支持治疗，后按照住院期间的治疗内容进行分组，如下：
1) 使用抗新型冠状病毒治疗与否分为抗新型冠状病毒组(包含应用Paxlovid，即奈玛特韦300 mg与利托那韦100 mg同时服用，每12小时1次，连续服用5天、应用阿兹夫定5 mg/日，不超过14天、应用其他抗病毒药物与联合应用Paxlovid和阿兹夫定等)与非抗新型冠状病毒组(简称抗病毒组与非抗病毒组)；
2) 使用激素治疗与否分为激素组(地塞米松5 mg/日或甲泼尼龙40 mg/日等)与非激素组；
3) 使用抗生素治疗与否分为抗生素组(左氧氟沙星、头孢哌酮钠舒巴坦钠等)与非抗生素组；
4) 使用中药治疗与否分为中药组(连花清瘟胶囊等中成药、以清热解毒为法等中药)与非中药组；
5) 接种新型冠状病毒疫苗与否分为疫苗组与非疫苗组。
2.3. 观察指标
2.3.1. 住院天数
收集分析患者的住院记录。
2.3.2. 治疗结局
参照新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)内容，住院患者的出院标准：① 病情明显好转，生命体征平稳，体温正常超过24小时，② 肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善，③ 可以转为口服药物治疗，④ 没有需要进一步处理的并发症等情况，将治疗结局的评价标准定为：出院时符合以上标准的为有效结局，出院时以上标准内容较入院时无明显好转或恶化或死亡则为无效结局。
2.4. 统计学分析
本研究采用spss25.0统计软件进行统计分析。以算术均数和标准差表示数值变量，以频数和百分比表示分类变量。除非另有说明，否则将在双侧α = 0.05水平上进行显著性检验。对于连续性变量，首先使用Shapiro-Wilk检验判断是否呈正态分布，若为正态分布，则采用t检验比较组间差异，若不符合正态分布，则采用Mann-Whitney U检验判断其组间差异。对于分类变量，采用卡方检验和logistic回归分析判断其构成比差异。
3. 结果
3.1. 一般情况
本研究共收集397例新型冠状病毒感染住院患者，其中34例未知新型冠状病毒感染诊断分型，故而在纳入时排除，共计纳入363例新型冠状病毒感染住院患者作为研究对象进行分析，患者的基本情况见表1。
3.2. 住院天数评估
对新型冠状病毒感染诊断分型各型进行分层的统计学分析，其中危重型患者总数为7例，治疗分组例数不符合统计学要求，为了减少偏移，对危重型分层仅进行描述分析。各分组的住院天数如图1所示。
Table 1. Basic information about the patient
表1. 患者的基本情况
项目 |
数值(n = 363) |
性别(女:男) |
163:200 |
年龄(岁) |
74.41 ± 14.225 (20~100) |
入院存在神经系统基础疾病 |
144 (39.7) |
癫痫 |
3 (0.8) |
脑血管病 |
91 (25.1) |
帕金森病/帕金森综合征 |
4 (1.1) |
痴呆 |
7 (1.9) |
其他神经系统疾病* |
13 (3.6) |
两种及以上神经系统疾病 |
26 (7.2) |
入院存在其他系统基础疾病 |
245 (67.5) |
冠心病 |
8 (2.2) |
高血压 |
44 (12.1) |
糖尿病 |
14 (3.9) |
肺部疾病 |
6 (1.7) |
其他基础疾病** |
14 (3.9) |
两种及以上基础疾病 |
159 (43.8) |
新冠诊断分型 |
|
轻型 |
192 (53.7) |
中型 |
95 (26.2) |
重型 |
66 (18.2) |
危重型 |
7 (1.9) |
抗新型冠状病毒治疗 |
|
抗病毒组 |
133 (36.6) |
非抗病毒组 |
230 (63.4) |
激素治疗 |
|
激素组 |
110 (30.3) |
非激素组 |
253 (69.7) |
中药治疗 |
|
中药组 |
164 (45.2) |
非中药组 |
199 (54.8) |
抗生素治疗 |
|
抗生素组 |
182 (50.1) |
非抗生素组 |
181 (49.9) |
新型冠状病毒疫苗接种 |
|
疫苗组 |
237 (65.3) |
非疫苗组 |
126 (34.7) |
住院天数 |
11.54 ± 7.968 (1~123) |
治疗结局 |
|
有效 |
347 (95.6) |
无效 |
16 (4.4) |
注：① 数值以平均值(范围)或频数(%)表示；② *：其他神经系统疾病包括：病毒性脑炎、认知障碍、多系统萎缩、枕大神经痛、脑萎缩、特发性震颤、混合性失语、神经性耳聋、重症肌无力、头痛、缺血缺氧性脑病、脊髓灰质炎后遗症等；**：其他基础疾病包括：心律失常、肾病综合征、慢性肾功能不全、右肾上腺无功能腺瘤、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、高脂血症、甲状腺癌术后前列腺癌术后、低钾血症、低钠血症、低蛋白血症、贫血、干燥综合征、恶性肿瘤等。
Figure 1. Groups and length of stay for each diagnostic subtype
图1. 各诊断分型的各分组与住院天数
新型冠状病毒感染诊断分型各型的新型冠状病毒感染患者住院治疗的住院天数的统计学比较结果如表2所示。在新型冠状病毒感染诊断分型为轻型的住院患者中，抗病毒组与非抗病毒组之间(P < 0.001)、激素组与非激素组之间(P = 0.006)及抗生素组与非抗生素组之间(P < 0.001)的住院天数差别存在统计学意义，抗病毒组的平均住院天数高于非抗病毒组，激素组的平均住院天数高于非激素组，抗生素组的平均住院天数高于非抗生素组。
Table 2. Univariate analysis of the length of hospital stay in each treatment group and control group in each diagnostic classification
表2. 各诊断分型中各治疗组与对照组的住院天数的单因素分析
项目 |
住院天数 |
P值 |
新冠诊断分型(轻型) |
|
|
抗新型冠状病毒治疗 |
|
<0.001 |
抗病毒组 |
12.58 (±5.247) |
|
非抗病毒组 |
9.96 (±10.086) |
|
激素治疗 |
|
0.006 |
激素组 |
12.20 (±5.572) |
|
非激素组 |
10.18 (±9.897) |
|
中药治疗 |
|
0.628 |
中药组 |
11.41 (±13.367) |
|
非中药组 |
9.95 (±4.856) |
|
抗生素治疗 |
|
<0.001 |
抗生素组 |
13.35 (±13.628) |
|
非抗生素组 |
8.70 (±3.729) |
|
新型冠状病毒疫苗接种 |
|
0.105 |
疫苗组 |
9.63 (±4.509) |
|
非疫苗组 |
12.28 (±14.489) |
|
新冠诊断分型(中型) |
|
|
抗新型冠状病毒治疗 |
|
0.863 |
抗病毒组 |
11.89 (±4.711) |
|
非抗病毒组 |
12.02 (±6.395) |
|
激素治疗 |
|
0.177 |
激素组 |
12.65 (±4.943) |
|
非激素组 |
11.63 (±5.969) |
|
中药治疗 |
|
0.878 |
中药组 |
11.61 (±4.025) |
|
非中药组 |
12.29 (±6.862) |
|
抗生素治疗 |
|
0.005 |
抗生素组 |
13.58 (±6.494) |
|
非抗生素组 |
10.16 (±3.861) |
|
新型冠状病毒疫苗接种 |
|
0.096 |
疫苗组 |
11.07 (±4.413) |
|
非疫苗组 |
13.42 (±7.064) |
|
新冠诊断分型(重型) |
|
|
抗新型冠状病毒治疗 |
|
0.373 |
抗病毒组 |
14.54 (±6.345) |
|
非抗病毒组 |
13.19 (±5.533) |
|
激素治疗 |
|
0.259 |
激素组 |
14.73 (±5.616) |
|
非激素组 |
13.03 (±6.472) |
|
中药治疗 |
|
0.293 |
中药组 |
14.66 (±6.659) |
|
非中药组 |
13.07 (±4.996) |
|
抗生素治疗 |
|
0.045 |
抗生素组 |
14.73 (±5.977) |
|
非抗生素组 |
11.47 (±5.643) |
|
新型冠状病毒疫苗接种 |
|
0.246 |
疫苗组 |
13.31 (±5.796) |
|
非疫苗组 |
15.94 (±6.398) |
|
注：数值以平均值(±标准差)表示。
在新型冠状病毒感染诊断分型为中型的住院患者中，抗生素组与非抗生素组之间(P = 0.005)的住院天数差别存在统计学意义，抗生素组的平均住院天数高于非抗生素组。
在新型冠状病毒感染诊断分型为重型的住院患者中，与中型结果类似的是，抗生素组与非抗生素组之间(P = 0.045)的住院天数差别存在统计学意义，抗生素组的平均住院天数高于非抗生素组。
在新型冠状病毒感染诊断分型为危重型的住院患者中，抗病毒组和激素组的平均住院天数为(10.86 ± 6.719)天，中药组为6天，非中药组为(11.67 ± 6.976)天，抗生素组为(7.50 ± 6.455)天，非抗生素组为(15.33 ± 4.509)天，疫苗组为20天，非疫苗组为(9.33 ± 5.888)天。
3.3. 治疗结局评估
对新型冠状病毒感染诊断分型各型进行分层的统计学分析(表3和表4)，其中危重型患者总数为7例，治疗分组例数不符合统计学要求，此外，轻型的住院患者结局均为有效，故而在分析时，为了减少偏移，对轻型和危重型分层仅进行描述分析(表5)。各分组的治疗结局如图2所示。
运用卡方检验对治疗结局进行各诊断分型的分层组间差别分析(表3)，结果提示，在新型冠状病毒感染诊断分型为中型的住院患者中，抗新型冠状病毒治疗(P = 1.000)、激素治疗(P = 1.000)、中药治疗(P = 1.000)、抗生素治疗(P = 1.000)与疫苗接种与否(P = 0.052)对于治疗结局的影响无统计学意义；在新型冠状病毒感染诊断分型为重型的住院患者中，抗新型冠状病毒治疗(P = 0.767)、激素治疗(P = 0.643)、中药治疗(P = 0.704)、抗生素治疗(P = 1.000)与疫苗接种与否(P = 0.782)对于治疗结局的影响无统计学意义。
Table 3. Difference analysis of treatment outcomes between treatment groups and control groups in each diagnostic classification (after Chi-square test correction formula)
表3. 各诊断分型中各治疗组与对照组的治疗结局差别分析(卡方检验校正公式后)
分组 |
显著性 |
|
新型冠状病毒感染中型 |
新型冠状病毒感染重型 |
抗病毒组:非抗病毒组 |
1.000 |
0.767 |
激素组:非激素组 |
1.000 |
0.643 |
中药组:非中药组 |
1.000 |
0.704 |
抗生素组:非抗生素组 |
1.000 |
1.000 |
疫苗组:非疫苗组 |
0.052 |
0.782 |
Table 4. Differential analysis of treatment outcomes between treatment groups and control groups in each diagnostic classification (logistic regression analysis)
表4. 各诊断分型中各治疗组与对照组的治疗结局差别分析(logistic回归分析)
分组 |
显著性 |
|
新型冠状病毒感染中型 |
新型冠状病毒感染重型 |
抗病毒组:非抗病毒组 |
0.647 |
0.483 |
激素组:非激素组 |
0.979 |
0.386 |
中药组:非中药组 |
0.595 |
0.433 |
抗生素组:非抗生素组 |
0.621 |
0.696 |
疫苗组:非疫苗组 |
0.024 |
0.463 |
Table 5. Treatment outcomes of mild and critically ill middle treatment groups and control groups
表5. 轻型和危重型中各治疗组与对照组的治疗结局基本情况
分组 |
有效:无效 |
|
新型冠状病毒感染轻型 |
新型冠状病毒感染危重型 |
抗新型冠状病毒治疗 |
|
|
抗病毒组 |
43:0 |
1:6 |
非抗病毒组 |
152:0 |
0 |
激素治疗 |
|
|
激素组 |
35:0 |
1:6 |
非激素组 |
160:0 |
0 |
中药治疗 |
|
|
中药组 |
79:0 |
0:1 |
非中药组 |
116:0 |
1:5 |
抗生素治疗 |
|
|
抗生素组 |
77:0 |
1:3 |
非抗生素组 |
118:0 |
0:3 |
新冠疫苗接种 |
|
|
疫苗组 |
128:0 |
0:1 |
非疫苗组 |
67:0 |
1:5 |
注：数值以频数表示。
Figure 2. Subgroups and treatment outcomes for each diagnostic subtype
图2. 各诊断分型的各分组与治疗结局
运用logistic回归分析逐步前进法对治疗结局进行各诊断分型的分层组间差别分析(表4)，结果提示，在新型冠状病毒感染诊断分型为中型的住院患者中，抗新型冠状病毒治疗(P = 0.647)、激素治疗(P = 0.979)、中药治疗(P = 0.595)与抗生素治疗(P = 0.621)治疗结局组间差异性无显著关联，而疫苗组与非疫苗组之间(P = 0.024)的治疗结局存在组间差异性；在新型冠状病毒感染诊断分型为重型的住院患者中，抗新型冠状病毒治疗(P = 0.483)、激素治疗(P = 0.386)、中药治疗(P = 0.433)、抗生素治疗(P = 0.696)与疫苗接种与否(P = 0.463)对于治疗结局的影响无统计学意义。
3.4. 新型冠状病毒疫苗接种与否与诊断分型
新型冠状病毒感染住院患者的疫苗接种与否与新型冠状病毒感染诊断分型如图3所示，疫苗组中各型所占比例分别为：轻型54.0%，中型24.9%，重型20.7%，危重型0.4%；非疫苗组中各型所占比例分别为：轻型53.2%，中型28.6%，重型13.5%，危重型4.8%。
Figure 3. Vaccine grouping and diagnostic typing of novel coronavirus infection
图3. 疫苗分组与新型冠状病毒感染诊断分型
新型冠状病毒疫苗接种与否与新型冠状病毒感染诊断分型的卡方检验统计学比较结果如表6所示，P = 0.013，二者之间具有统计学意义；其Logistic回归分析模型(表7)结果显示：相对于轻型，非疫苗组中诊断为危重型的可能性高于疫苗组(OR = 11.463, 95% CI 1.352~97.186, P = 0.025)，可能说明接种疫苗可有效预防新型冠状病毒感染后进展为危重型。
Table 6. Vaccination and diagnostic typing of novel coronavirus (after Chi-square test correction formula)
表6. 新型冠状病毒疫苗接种与诊断分型(卡方检验校正公式后)
项目 |
轻型 |
中型 |
重型 |
危重型 |
总计 |
P值 |
疫苗组 |
128 (54.0) |
59 (24.9) |
49 (20.7) |
1 (0.4) |
268 |
|
非疫苗组 |
67 (53.2) |
36 (28.6) |
17 (13.5) |
6 (4.8) |
129 |
|
总计 |
195 |
95 |
66 |
7 |
363 |
0.013 |
注：数值以频数(%)表示。
Table 7. Logistic regression analysis of vaccination and diagnostic typing of novel coronavirus
表7. 新型冠状病毒疫苗接种与诊断分型的Logistic回归分析
|
显著性 |
优势比(OR) |
优势比(OR)的95%置信区间 |
|
下限 |
上限 |
中型* |
<0.001 |
|
|
|
非疫苗组:疫苗组 |
0.555 |
1.166 |
0.701 |
1.939 |
重型* |
<0.001 |
|
|
|
非疫苗组:疫苗组 |
0.198 |
0.663 |
0.354 |
1.239 |
危重型* |
<0.001 |
|
|
|
非疫苗组:疫苗组 |
0.025 |
11.463 |
1.352 |
97.186 |
*：以轻型为参考进行多元Logistic分析。
4. 讨论
阿兹夫定作为国内首个获批应用于COVID-19的国产口服抗新型冠状病毒药物，它是一种广谱抗病毒作用的双靶点核苷类药物。在既往的一项初步的随机、开放、对照临床试验中，标准用法(5 mg，每日1次，n = 15)口服阿兹夫定治疗的COVID-19患者全部康复，出院率在9.00 ± 4.93天达到100% [2]。在既往的研究和评价中，阿兹夫定都展示了其良好的抗病毒能力，以及显著缩短临床症状改善时长的效果，具有安全且较好的临床疗效[2]-[4]。Paxlovid为奈玛特韦和利托那韦的组合片，奈玛特韦是一种口服活性的3C样蛋白酶抑制剂，利托那韦是一种蛋白酶抑制剂，发挥有助于在较高浓度下维持奈玛特韦在体内的稳定性的作用[5]。Sarju Ganatra等人的研究中Paxlovid组相比于非Paxlovid组而言，能够显著降低已接种疫苗的COVID-19感染患者30天内全因急诊就诊、住院或死亡的主要复合结局的相对风险[6]。在一项基于真实世界数据的研究中，Paxlovid展示了其能够有效降低严重COVID-19或死亡风险的良好作用[7]。本研究显示，在新型冠状病毒感染诊断分型为轻型的住院患者中，抗病毒组与非抗病毒组之间(P < 0.001)的住院天数差别存在统计学意义，抗病毒组的平均住院天数高于非抗病毒组。
有研究表明，在重症COVID-19患者中使用全身性糖皮质激素与28天全因死亡率降低相关，在该项随机分配治疗研究中，678例皮质类固醇治疗组患者中有222例死亡，常规治疗或安慰剂治疗组的1025例患者中有425例死亡(P < 0.001) [8]。细胞因子风暴可能为COVID-19进展恶化的关键机制所在[9]，高剂量的皮质类固醇可以调节免疫系统并抑制细胞因子风暴，但有研究中提示了高剂量的脉冲甲基强的松龙(500或1000 mg/d)应用于COVID-19感染患者中可能会导致更差的结局[10]。本研究以住院天数和治疗结局作为因变量，进行统计分析的结果提示，在新型冠状病毒感染诊断分型为轻型的住院患者中，激素组与非激素组之间(P = 0.006)的住院天数差别存在统计学意义，激素治疗组的平均住院天数高于非激素组。
中医中认为“湿、热、毒、瘀”为COVID-19基本病机的特征，此外，中医有机整体的理念和辨证论治的特点可对于有效改善COVID-19感染患者临床症状和提高生存率起到显著的作用。一项随机对照试验中，藿香正气滴丸联合莲花清瘟颗粒联合西药治疗可以有效COVID-19患者的临床症状，降低了抗感染药物使用率，在改善预后中也可能具有显著优势[11]。本研究结果显示，在中药组与对照组的数据结果发现暂未提示中药治疗对住院天数及治疗结局的影响与对照组存在统计学差异。
既往的有关抗生素治疗应用于COVID-19感染后的治疗过程的研究多为观察分析应用抗生素治疗后出现抗生素耐药性及抗生素应用的合理性的相关内容[12]-[15]，一项相关研究显示约四分之三的COVID-19患者在治疗过程中采用抗生素治疗，其应用抗生素的处方率远大于了细菌合并感染的估计患病率[13]。多项研究表明在COVID-19患者治疗中应用抗生素的比率较高，应合理规范抗生素在COVID-19治疗中的使用。本研究中，抗生素的应用比率为50.1%，在抗生素组与对照组的数据结果发现：在新型冠状病毒感染诊断分型为轻型、中型及重型的住院患者中，抗生素组与非抗生素组之间(P < 0.001, P = 0.005, P = 0.045)的住院天数差别存在统计学意义，抗生素组的平均住院天数高于非抗生素组。
根据新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版) [1]，接种新型冠状病毒疫苗可以减少新型冠状病毒感染和发病，是降低重症和死亡发生率的有效手段。一项将COVID-19疫苗组与安慰剂组、无疫苗组、其他活性疫苗组或其他疫苗接种方案进行比较的随机对照试验研究中，共计纳入并分析41项评估12种不同疫苗的随机对照试验，研究结果提示，与安慰剂相比，大多数疫苗可能使得确诊有症状的COVID-19受试者的占比降低，另外表明疫苗可减少感染后进展为重型或危重型的可能性，且大多数疫苗和安慰剂可能几乎没有严重不良事件方面的差异。高等确定性证据提示，接种BNT162b2，mRNA-1273，Ad26.COV2.S和BBV152可导致COVID-19严重或危重疾病的发生率大幅降低(疫苗功效：BNT162b2：95.70%，95% CI为73.90%至99.90%；mRNA-1273：98.20%，95% CI为92.80%至99.60%；AD26.COV2.S：76.30%，95% CI为57.90%至87.50%；BBV152：93.40%，95% CI为57.10%至99.80%)。中等确定性证据发现，NVX-CoV2373可能降低重症或危重型COVID-19的发病率(疫苗功效为100.00%，95% CI为86.99%至100.00%) [16]。在本研究中新型冠状病毒感染诊断分型为中型的住院患者中，疫苗组与非疫苗组之间(P = 0.024)的治疗结局存在组间差异性。新型冠状病毒疫苗接种与诊断分型的卡方检验统计学比较结果(P = 0.013)，说明二者之间具有统计学意义；其Logistic回归分析模型(表7)结果显示：相对于轻型，非疫苗组中诊断为危重型的可能性高于疫苗组(OR = 11.463, 95% CI 1.352~97.186, P = 0.025)，可能说明接种疫苗可有效预防新型冠状病毒感染后进展为危重型。
5. 总结
本研究中纳入了10家陕西省抗癫痫协会会员单位医院神经内科及神经外科在2022年12月13日~2023年1月31日期间收治的新型冠状病毒感染住院患者397例，对于除其中34例未知新型冠状病毒感染诊断分型以外的363例患者的数据进行了统计分析，结果提示，在新型冠状病毒感染诊断分型为轻型的数据分析中，抗新型冠状病毒治疗、激素治疗及抗生素治疗与对照组的住院天数之间存在统计学差异，在新型冠状病毒感染诊断分型为中型和重型中，抗生素治疗与对照组的住院天数之间存在统计学差异；在新型冠状病毒感染诊断分型为中型中，疫苗组与对照组的治疗结局之间存在组间差异。此外，接种疫苗可能对预防COVID-19感染后进展为危重型有一定正向作用。但本研究纳入的病例数来自于多中心，可能存在一定的偏倚，另外本研究仅观察了住院天数和治疗结局，需要更多数据完善不良事件及其他终点事件的研究。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
基金项目
本研究得到了中国国家重点研发计划的资助(批准号：2022YFC2503801)。
NOTES
*通讯作者。