中药及其活性成分治疗2型炎症型哮喘实验研究进展
Experimental Research Progress on the Treatment of Type 2 Inflammatory Asthma with Traditional Chinese Medicines and Their Active Ingredients
DOI: 10.12677/acm.2024.14113030, PDF, HTML, XML,   
作者: 李嗣伦:成都中医药大学临床医学院,四川 成都;唐小路:四川省第二中医医院老年病科,四川 成都;杜 磊, 陈云凤*:成都市第一人民医院呼吸与危重症医学科,四川 成都
关键词: 2型炎症型哮喘中药及活性成分作用机制研究进展Type 2 Inflammatory Asthma Traditional Chinese Medicine and Active Components Mechanisms of Action Research Progress
摘要: 2型炎症型哮喘是由Th2细胞、2型先天淋巴样细胞(ILC2s)、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等细胞介导的肺异质性疾病。传统治疗手段如糖皮质激素虽有效,但长期使用会产生副作用。随着生物制剂的发展,靶向药物虽然在治疗上取得了进展,但其局限性和高成本依然存在。近年来,研究表明中药及其活性成分对2型炎症型哮喘具有治疗效果。本文详细介绍了黄芪、补骨脂、贝母、钩藤、大黄、半夏等十五种中药及其活性成分在调节Th1/Th2细胞平衡、抑制炎症因子表达、减少IgE水平、改善气道炎症和重塑等方面的机制和疗效,以期为进一步的研究提供基础。
Abstract: Type 2 inflammatory asthma is a heterogeneous pulmonary disease mediated by Th2 cells, type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), eosinophils, mast cells, and other cells. Although traditional treatments, such as glucocorticoids, are effective, long-term use can lead to side effects. With the development of biologics, targeted therapies have made progress in treatment, but they still have limitations and are costly. In recent years, studies have shown that traditional Chinese medicine (TCM) and its active components have therapeutic effects on type 2 inflammatory asthma. This article provides a detailed overview of the mechanisms and efficacy of fifteen kinds of TCM, including Astragalus membranaceus, Psoralea corylifolia, Fritillaria, Uncaria rhynchophylla, Rheum officinale, and Pinellia ternata, in regulating the Th1/Th2 cell balance, inhibiting the expression of inflammatory cytokines, reducing IgE levels, and improving airway inflammation and remodeling. The goal is to provide a foundation for further research.
文章引用:李嗣伦, 唐小路, 杜磊, 陈云凤. 中药及其活性成分治疗2型炎症型哮喘实验研究进展[J]. 临床医学进展, 2024, 14(11): 1438-1447. https://doi.org/10.12677/acm.2024.14113030

1. 引言

哮喘是一种异质性疾病,是由免疫炎性细胞和气道平滑肌细胞等多种结构性细胞共同介导[1]。全球哮喘发病人数超3亿人,其中中国有超4000万人患有哮喘,且近年来其患病率呈逐渐上升[2] [3]。根据免疫反应引起的气道炎症的类型差异,可以分为2型炎症型哮喘和非2型哮喘。有研究发现,一半以上的哮喘患者都与2型炎症有关[4]。同时,2024全球哮喘防治倡议(Global Strategy for Asthma Management and Prevention, GINA)指出重症哮喘患者中2型炎症的占比较高[5]。2型炎症型哮喘主要由上皮源性细胞因子(TSLP、IL-25和IL-33)刺激引起2型辅助性T细胞(Thelper 2 cell, Th2)、2型固有淋巴样细胞(Group 2 innate lymphoid cells, ILC2)的增多,相关细胞因子如白细胞介素(interleukin, IL)-4、IL-5、IL-13等表达增高,效应细胞如B细胞、嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)、肥大细胞等被募集活化,可伴有IgE增加,导致机体过敏,诱发哮喘[6]。目前2型炎症性哮喘的主要控制药物是糖皮质激素。在长时间、高剂量使用时,糖皮质激素有多种局部和全身性副作用。随着生物制剂的发展,靶向药被研发出来并用于临床,使2型哮喘得到一定改善,但缺点是其局限性和治疗成本高。近年来,大量研究证明中药及其活性成分对2型炎症型哮喘治疗有效。笔者对中药及其活性成分的抗2型炎症型哮喘作用的疗效及机制进行综述。

2. 黄芪

张亚等[7]发现黄芪能升高卵白蛋白(OVA)诱导哮喘小鼠模型中IL-2含量和降低IL-4的含量,改变辅助性T淋巴细胞1与2 (Th1/Th2)的比值,从而达到预防和治疗哮喘的作用。

黄芪甲苷(AS)属于皂苷类,是黄芪的主要活性成分之一,具有抗炎、抗纤维化、抗氧化应激、抗糖尿病、免疫调节等作用[8]。Huang XF等[9]发现黄芪甲苷IV (AS-IV)能通过调节Th1/Th2之间的炎症平衡状态,阻遏哮喘的发展。在此基础上,Yang X等[10]发现AS-IV能下调OVA诱导小鼠支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和IL-13的细胞因子水平,改善气道炎症和气道高反应型(AHR),其机制可能是通过抑制JAK2/STAT6信号通路来抑制TH2细胞相关因子的表达和气道粘液分泌,从而治疗2型炎症型哮喘。环黄芪醇(Cycloastragenol, CAG)是AS-IV在体内的主要代谢产物,是一种小分子端粒酶激活剂[11]。CAG能抑制OVA诱导的小鼠体内2型炎症性因子IL-5和IL-13的表达,降低血中IgE的水平,通过分子对接发现,其作用可能与抑制肺细胞自噬有关[12]

芒柄花素(Formononetin, FMT)是从黄芪中提取的具有生物活性的异黄酮,具有抗炎、抗凋亡和抗氧化活性等作用[13] [14]。FMT通过促进脂多糖诱导的支气管上皮细胞(16HBE)的增殖、迁移和抑制16HBE凋亡,修复上皮屏障,降低HDM诱导小鼠哮喘的炎性细胞因子(IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A)含量,减轻小鼠气道炎症,其机制可能是通过抑制ESR1/NLRP3/Caspase-1信号传导[15]。同时Yi L等[16]也发现通过抑制NF-κB和JNK信号传导以及增强Nrf2信号传导,FMT抑制OVA诱导的哮喘模型中Th2相关炎症细胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)和IgE的表达,减轻OVA诱导的气道炎症和重塑。

黄芪多糖(astragalus polysaccharide, APS)是黄芪中免疫调节的活性成分之一,具有促进免疫细胞增殖、刺激细胞因子释放等作用[17]。商玉立等[18]发现APS可明显降低OVA诱导的小鼠气道上皮细胞TsLP水平和抑制Dcs表面CD54、cD80、CD86的表达,进而减少Th2型细胞因子(IL-4, IL-5, IL-13)的产生,有效减弱哮喘的炎症反应。

3. 补骨脂

补骨脂(Psoraleaefructus, PF)的主要活性成分包括香豆素类(补骨脂素psoralen、异补骨脂素isopsoralen、补骨脂定psoralidin)、黄酮类(补骨脂乙素corylifolinin、补骨脂二氢黄酮/补骨脂甲素Bavachin、新巴瓦异黄酮Neobavaisoflavone,NBIF)、单萜酚类(补骨脂酚(bakuchiol))等[19] [20]。Jin H等[21]发现PF抑制OVA诱导大鼠AHR,显著减少肺组织中的过敏性炎症浸润和粘液分泌;在体外实验中发现补骨脂素通过Con A刺激的D10细胞显著抑制Th2细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13)和GATA-3蛋白的表达,对2型炎症型哮喘具有治疗作用。T-bet/GATA-3表达的不平衡是哮喘中气道炎症形成的主要原因,主要病理特征是Th2型IL-4表达显著增加。IL-4诱导Th2细胞分化,导致更高的IL-4分泌,从而诱导B细胞中的IgE转换以及嗜酸性粒细胞和肥大细胞的募集[22]。梁正等[23] [24]发现corylifolinin通过抑制STAT6磷酸化而减少GATA-3的表达,抑制IL-4的表达上调,改善血清中IFN-g的表达,从而发挥治疗哮喘的作用。同样Bavachin也可以通过抑制STAT6磷酸化和GATA-3表达来抑制IL-4表达,对IL-4介导疾病有选择作用[25]。Liang R等[26]发现NBIF可降低OVA诱导的小鼠哮喘中IgE和2型细胞因子的水平,抑制肥大细胞脱颗粒和炎症介质的分泌,其机制可能与削弱肥大细胞中的NF-κB通路和MAP激酶通路信号转导有关。

4. 贝母

候从岭等[27]发现川贝母降低OVA诱导小鼠哮喘BALF中炎性细胞和血清中IgE、IL-4、IL-13、TNF-α含量,其机制可能与抑制JAK3/STAT6信号通路激活有关。瓦布贝母(Fritillaria unibracteata var. wabuensis, FUW)是川贝母中的一种类型。瓦布贝母中总生物碱(TAs-FUW)是从瓦布贝母提取的有效生物碱类,由西贝碱(Sipeimine)、贝母素甲(Peimine)、贝母辛(Peimisine)、西贝碱苷(Edpetiline)、鄂贝乙素(Ebeinone)、贝母素乙(Peiminine)、客西茄碱(Khasianine)组成[28] [29]。TAs-FUW降低OVA诱导哮喘小鼠BALF中IL-4、TNF-α、IL-17A、IL-33和IL-1β和血清IgE水平,减轻了哮喘小鼠的免疫反应;同时TAs-FUW并下调肺组织的TSLP、TRPV1和TRPV1下游因子NFAT水平,体内外实验表示TAs-FUW抑制TRPV1-NFAT-TSLP通路,以减轻肺部Th2免疫反应,从而缓解过敏性哮喘[30]

5. 钩藤

异钩藤碱(isorhynchophylline, IRN)和钩藤碱(Rhynchophylline, Rhy)是从钩藤中提取的一种吲哚生物碱,具有保护神经、抗增殖和抗炎等作用[31]。IRN抑制OVA诱导小鼠BALF中嗜酸性粒细胞的募集,减少肺组织中胶原蛋白的沉积,并抑制了IgE和促炎细胞因子的产生[32]。IRN还抑制气道平滑肌细胞(ASMC)的增殖并诱导ASMC凋亡;同时IRN通过激活并提高miR-200a,抑制FOXC1/NF-κB通路的激活,来达到抗哮喘功能[32]。同时蔡金等[33]也证明IRN降低OVA诱导小鼠血清中IL-4、IL-13、TNF-α水平,减轻小鼠AHR,来发挥改善哮喘的作用,其机制与抑制MCP-1/CCR2信号通路的激活有关。Rhy降低OVA诱导哮喘小鼠炎症细胞和IL-6、IL-13、IgE水平,减轻小鼠的气道重塑和氧化应激;ASMC自噬相关基因(LC3、beclin-1、ATG5和P62)和JAK2/STAT3表达受到抑制,Rhy通过抑制JAK2/STAT3信号的激活来抑制ASMC自噬[34]

6. 大黄

大黄素(emodin)是大黄主要活性成分之一,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用[35]。Hua等[36]发现大黄素降低OVA诱导小鼠BALF和血清中炎症细胞因子、白细胞介素IL-5、IL-17和干扰素(IFN)-γ水平,抑制Notch1-3通路表达,减轻小鼠ASH和抑制气道重塑,治疗OVA诱导的肺损伤。大黄酚(Chrysophanol CHR)是大黄的主要活性成分之一。CHR降低OVA诱导下小鼠2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)、TNF-α含量,减弱气道重塑,且能抑制OVA诱导作用下自噬相关分子的改变,其机制是CHR抑制NF-κB的表达[37]。同时王婷等[38]也证明CHR降低OVA诱导小鼠BALF中IL-4、IL-5、TNF-α和IL-1β炎症因子的水平,减少肺组织中TWEAK和Fn14蛋白表达,降低哮喘症状评分,改善肺组织的病理变化,其可能与抑制TWEAK/Fn14信号通路有关。

7. 半夏

法半夏降低OVA和冷水诱导寒性哮喘小鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8和IL-13的水平以及血清中IL-4和总IgE的水平,同时明显增加了哮喘小鼠血清中IL-10和IFN-γ的水平,显著降低了寒气哮喘模型的气道炎症、黏液分泌和高反应性,减弱冷哮喘小鼠的病理变化和粘液生成,其机制可能是调节Th1和Th2细胞因子的平衡以及可能参与的PKC/EGFR/MAPK/PI3K-Akt信号通路来抑制寒冷哮喘的过敏气道炎症[39]

8. 蛇床子

蛇床子素(osthole)是蛇床子中主要的香豆素类之一,具有抗炎、抗肿瘤、抗血栓等作用[40]。蛇床子素减少BALF中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量,抑制BALF中Th2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)的释放,并上调了BALF中的IFN-γ水平,显著下调OVA诱导的AHR气道阻力和解哮喘小鼠的气道重塑,其机制与蛇床素抑制哮喘小鼠中的IL-33/ST2信号传导密切相关[41]。同时Li RY等[42]发现蛇床子素减弱了IL-4诱导的巨噬细胞活化和改善了小鼠气道炎症,并在接下的实验中发现蛇床子素对巨噬细胞活化的抑制作用可能与NF-κB/MIF依赖性信号通路有关。

9. 黄芩

黄芩素(Baicalein)是黄芩的主要成分之一,具有抗病毒、抗氧化、抗炎、神经保护等作用[43]。Ulaganathan Mabalirajan等[44]发现黄芩素显著降低OVA诱导小鼠的AHR和气道炎症,缓解气道重塑。同时Bernie Byunghoon Park等[45]发现Baicalein1抑制HDM攻击小鼠中嗜酸性粒细胞浸润,降低嗜酸性粒细胞数量,通过构效关系(SAR)研究发现Baicalein1抑制hTSLP与hTSLPR之间的相互作用,从而进一步抑制了hTSLP刺激的细胞中STAT5的磷酸化,Baicalein1可能与hTSLP结合并抑制hTSLP/hTSLPR信号通路。

10. 苦杏仁

苦杏仁苷(Amygdalin)为苦杏仁中主要活性成分之一,具有抗炎、免疫调节等作用[46]。Cui W等[47]发现苦杏仁苷减轻OVA诱导小鼠气道炎症,降低BALF中TSLP水平,抑制TSLP诱导的DC表面标志物表达(MHCII、CD80和CD86)和OX40L水平,并增加Th1细胞因子水平,其机制可能与苦杏仁苷通过TSLP-DC-OX40L通路调节哮喘小鼠Th1/Th2免疫平衡,从而发挥治疗作用。

11. 吴茱萸

吴茱萸碱(Evodiamine)是吴茱萸的主要活性成分之一,具有抗感染、抗炎、抗肿瘤等作用[48]。Wang Q等[49]发现吴茱萸碱通过下调哮喘中的HMGB1/NF-κB/TLR-4通路,降低Al(OH)3和OVA诱导哮喘小鼠血清和BALF中的2型炎性细胞因子(IL-4、IL-9和IL-13)、IgE和IFN-γ水平以及炎症细胞浸润,以减少气道炎症和肺组织重塑。蹇强等[50]也发现吴茱萸碱改善OVA诱导哮喘小鼠气道重塑和炎症反应,可能与Notch通路抑制Skp2的表达相关。雷俊等[51]发现吴茱萸碱可减轻OVA-氢氧化铝混合液诱导哮喘大鼠炎症反应并减少气道上皮细胞凋亡,其作用机制可能与抑制p38MAPK/STAT1信号通路有关。

12. 虎杖

白藜芦醇(resveratrol)是虎杖的主要活性成分之一,具有抗肿瘤、抗衰老、防治心血管疾病等作用[52]。He Q等[53]发现白藜芦醇降低MC903 (维生素D3类似物)诱导小鼠的气道阻力和改善小鼠血清炎症标志物,其机制是白藜芦醇通过抑制NF-κB信号通路的异常激活,改善肺部和耳部皮肤组织中的炎症和细胞浸润,从而减弱TSLP还原的特应性进展。同时武莉莉等[54]发现白藜芦醇降低OVA诱导小鼠血清IgE、Th2因子(IL-4, IL-13)的表达,减轻气道炎症反应及黏液分泌,其机制可能是通过抑制JAK-STAT6通路活化。

13. 益母草

葫芦巴碱(Trigonelline)是益母草的主要活性成分之一,具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等作用[55]。Zhang WH等[56]发现葫芦巴碱降低OVA诱导小鼠血清IgE和Th2细胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)的水平,减轻肺组织的病理损伤,其机制是葫芦巴碱通过抑制相关的磷酸化蛋白发挥抗炎作用,从而减弱MAPK和NF-κB信号通路。

14. 五味子

五味子苷B (Schisandrin B, SCH)是五味子的主要活性成分之一,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用和肝毒性等作用[57]。Chen YQ等[58]发现五味子苷B显著减弱OVA诱导的气道高反应性,抑制炎症反应,降低2型炎症因子(IL-4, IL-5, IL-13)和IgE水平,减轻病理损伤,其机制是五味子苷B通过抑制NF-κB通路和激活Nrf2信号通路来减弱哮喘的症状。白红丽等[59]也发现五味子苷B可以通过抑制IL-4/IL-13/STAT6信号通路减轻过敏性哮喘小鼠炎症反应,缓解肺组织病理损伤。

15. 苦参

芒柄花黄素(Formononetin)和苦参碱(Mat)是苦参的主要提取物。Yang N等[60]发现Formononetin可以通过调节XBP-1ER转录以剂量依赖性方式减少人B细胞系U266细胞中IgE的产生。苦参碱(Mat)具有抗菌、抗氧化、镇痛、免疫调节等作用[61]。Mat降低OVA诱导哮喘大鼠2型细胞因子(IL-4, IL-5)、嗜酸粒细胞数量、IgE水平,其机制可能是Mat抑制Lyn/Syk信号通路起到治疗过敏性哮喘大鼠的效果[62]。Zhang等[63]也发现Mat降低磷酸化Lyn、Syk蛋白水平可以改善OVA诱导的哮喘小鼠中Th2细胞因子表达和2型免疫反应。

16. 当归

丁苯酞(NBP)是当归的主要成分之一,具有抗血小板聚集、抑制神经细胞凋亡等作用[64]。Wang ZW等[65]发现50 mg/kg NBP可显著降低OVA诱导小鼠的炎症评分、杯状细胞百分比和气道组织黏液分泌增加,改善肺功能。同时还可以降低BALF中的IL-4、IL-8、IL-13、TNF-α和IgE,其机制是NBP通过调节NF-κB激活来有效抑制哮喘中的气道炎症和粘液分泌。当归多糖是当归的活性成分之一,具有肝保护、降糖降脂活性等作用[66]。王莹巍等[67]发现当归多糖降低OVA诱导哮喘幼鼠肺组织炎症细胞浸润,降低哮喘幼鼠血清炎性因子IL-1β、IL-4和TNF-α的含量以及肺织MDA含量,上调SOD含量,其机制可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路来减轻气道炎症和抑制气道重塑有关。

17. 茯苓

Chao CL等[68]发现茯苓提取物(Lipucan)重塑了内在的Th1/Th2反应,以预防或缓解过敏引起的哮喘或症状,其过程是Lipucan减少OVA诱导小鼠BALF和肺组织的炎症,抑制血清中总IgE的释放、BALF趋化因子和2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)的分泌,并增加IFN-γ水平。

茯苓酸是茯苓的提取物之一。王艳梅等[69]发现茯苓酸能降低OVA-氢氧化铝诱导哮喘大鼠BALF和血清中炎性细胞、TNF-α、IL-4水平,升高IFN-γ水平,提示茯苓酸增强Th1细胞反应,抑制Th2细胞活化来达到控制哮喘作用。

18. 胆南星

Wu X等[70]通过测量肺组织中JNK、ERK、p38MAP含量,发现胆南星主要通过减少MAPK信号通路来减轻OVA诱导的过敏性哮喘;同时胆南星降低OVA诱导哮喘大鼠血清和BALF的2型炎性细胞因子IL-4、IL-5和IL-13水平,并增加了IL-12和IFN-γ含量。

19. 射干

鸢尾黄素(tectorigenin)是射干的主要活性成分之一。Guo JL等[71]发现鸢尾黄素降低OVA诱导哮喘小鼠的IL5和嗜酸粒细胞含量,且具有统计学意义,得出结论鸢尾黄素能够通过抑制IL-5的产生和缓解嗜酸性粒细胞炎症来控制过敏性炎症。

20. 穿心莲

穿心莲内酯是穿心莲的主要活性成分之一。Ibrahim Sulaiman等[72]发现穿心莲内酯显著抑制HDM诱导的气道嗜酸性粒细胞增多和中性粒细胞增多,并降低BALF中2型细胞因子(IL-4, IL-5, IL-13),减弱气道粘液分泌过多和气道高反应性;穿心莲内酯下调了HDM诱导的Duox1和Nfe2l2基因的表达,同时与Th2相关(Serpinb2、Clca3a1、Il4和Il13)和Muc5ac基因也受到了抑制;穿心莲内酯通过下调Th2细胞因子基因表达和氧化应激水平来阻止HDM诱导哮喘的发展。杨勇[73]等发现穿心莲内酯降低ova诱导哮喘小鼠BALF细胞总数、嗜酸性粒细胞数含量,抑制IL-33mRNA表达,从而表达出抑制大鼠气道炎症、气道黏液高分泌,降低肺组织中IL-33的表达。

21. 人参

人参皂苷(Rh1)是人参的主要活性成分之一。Li Q等[74]发现Rh1降低OVA诱导小鼠BALF和血清中Eotaxin、Th2因子(IL-4, IL-5, IL-13, IL-33)和IGE,促进IL-12和IFN-γ分泌,缓解小鼠AHR和气道重塑。Rh1调节哮喘小鼠Th1/Th2的平衡,从而治疗OVA诱导的小鼠。

22. 小结

哮喘是呼吸系统中常见的慢性炎症性疾病,且患者人数众多,数量还在持续增长中,增加了全球经济负担。近年来,随着精准靶向药物的研发,越来越多的学者探究信号转导通路在哮喘防治中的作用。中医药在哮喘的研究与治疗方面做了大量的工作,结合现代医学知识,对哮喘产生新的认识。中药具有多靶点、多途径、多环节等优势,适用于需要长期治疗的慢性疾病。同时中药单体的成分单一明确,抗哮喘作用显著,因而具有广阔的应用前景。笔者围绕2型炎症型哮喘的中医药理实验研究进行综述,发现多种中药及其活性成分通过干预2型哮喘的基因表达、信号通路和减轻气道炎症等方式,缓解或治疗2型哮喘。未来应促进实验研究与临床应用之间的转化,使抗2型炎症性哮喘治疗取得新的进展。

NOTES

*通讯作者。

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