1. 引言
迟发性运动障碍(Tardive Dyskinesia, TD)是由长期暴露于多巴胺受体拮抗剂所引发的并发症，表现为一种涉及多动性运动的锥体外系症状，显著影响了患者的生活质量，并可能导致社交、职业和心理方面的功能障碍。老年患者(年龄 > 55岁)中的发病率较高[1]，在绝经后妇女中观察到更高的发病率[2] [3]，特点是口唇舌、面部、肢体不自主运动。氘丁苯那嗪于2017年获FDA的批准治疗TD [4]，国内关于其在高龄老年人群中的临床应用报道较少。本病例为88岁的高龄女性患者，被诊断为“抑郁症”，在服用奥氮平1个月后，出现经典口–颊–舌运动障碍，表现为不自主吐舌、咂嘴和咀嚼、舞蹈样动作、不自主抓握、屈曲、伸展，停用奥氮平并给予苯海索等对症治疗后治疗效果不佳，改用氘丁苯那嗪治疗后效果显著。本病例报告旨在为高龄老人的治疗提供参考和经验借鉴。
2. 患者资料
患者女，88岁，因“口唇、四肢不自主抖动20天”入院。患者在服用奥氮平5 mg∙qd治疗1个多月后出现不自主吐舌、咂嘴和咀嚼、舞蹈样动作、不自主抓握、屈曲、伸展，无意识丧失、口吐白沫、双眼上翻、大小便失禁，神经内科门诊考虑药物锥体外系副作用，停用“奥氮平”，改为口服“舍曲林、阿普唑仑片”，加用“盐酸苯海索1 mg、2次/日”，加至“2 mg、2次/日”口服，症状好转不明显。既往史：1) 痴呆；2) 重度骨质疏松伴有病理性骨折；3) 肾功能不全；4) 慢性支气管炎伴肺气肿；5) 抑郁状态等。查体：生命体征平稳，心肺复未见异常。专科检查：神清，对答切题，反应慢，不自主吐舌、咂嘴和咀嚼、舞蹈样动作、不自主抓握、屈曲、伸展，余神经系统查体未见异常。不自主运动评定量表(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) 33分，辅助检查：动态脑电图未见异常。头颅磁共振：多发脑白质病变Fazekas III级，颅内动脉硬化。血常规：红细胞3.60 (1012/L↓)，血红蛋白109 (g/L↓)。血生化：空腹血糖11.89 (mmol/L↑)，白蛋白36.5 (g/L↓)，甲功三项未见异常。诊断：迟发性运动障碍(TD)。治疗方案：1) 患者院外已停用奥氮平、更换为舍曲林50 mg∙qd、唑吡坦5 mg∙qn。2) 氘丁苯那嗪：初始剂量为3 mg/d，持续4周作为观察期，之后根据患者的耐受性和治疗效果调整剂量至6 mg/d，由于患者家属担心药物不良反应，故未进行全量治疗。治疗效果：经过4周的氘丁苯那嗪初始治疗，患者的口部不自主运动症状有所减轻。随着剂量调整至6 mg/d并持续治疗8周后，患者的TD症状得到显著改善，3个月时随访，AIMS评分18分，患者病情稳定。治疗期间患者未出现严重的不良反应，仅有轻度嗜睡，在可耐受范围内，无需减少剂量。
3. 讨论
第二代抗精神病药物的TD年发病率较低，50岁以下患者的发病率约为0.8%，而50岁以上的这一比例约为5.3% [2]。尽管如此，TD的确切发病机制目前尚未完全明确，但研究者们认为它可能与多种因素有关，包括多巴胺受体的超敏反应、GABA能系统的功能减退、神经毒性作用、神经元的受损、药物的直接作用、不同药物种类以及个体之间的差异等。随着年龄的增长，人体神经系统逐渐发生退行性变化，神经递质的平衡与调节能力减弱，对药物的代谢与清除效率也出现下降，这种生理性的衰老过程，使得老年群体在暴露于相同药物条件下，更容易出现TD，治疗方案的制定需尤为审慎，需兼顾患者年龄、基础疾病状况及其对药物的耐受性。
TD的治疗具有很大的挑战性，因为目前没有统一有效的治疗方法。早期及时识别和治疗TD对于改善患者预后至关的重要，同时需要注意药物的副作用和药物相互作用。氘丁苯那嗪治疗迟发性运动障碍确切作用机制尚不明确，但认为与其可逆性耗竭神经末梢的单胺类物质(如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺)有关。氘丁苯那嗪的主要循环代谢物(a-HTBZ和β-HTBZ)是囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)的可逆性抑制剂，导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭，其独特的氘代机制能有效降低药物代谢速度，延长半衰期，增强疗效和安全性。氘丁苯那嗪在治疗TD方面可能具有潜在的优势主要得益于其独特的药代动力学特性和较低的多巴胺受体占用率，从而可能减少了TD的发生率和严重程度。Benjami [5]等通过长期数据回顾性分析氘丁苯那嗪安全性和有效性，结果显示，经过158周的治疗，患者持续受益，甚至可能获益更多，且没有新发副作用的风险。尹航[6]等基于FDA不良事件报告系统(FAERS)分析5年的氘丁苯那嗪不良事件报告数显示，前10位的不良事件分别为药物无效、运动障碍、抑郁、嗜睡、疲劳、失眠、震颤、自杀想法、跌倒、超说明书使用。我们用视频记录对比直观印证了氘丁苯那嗪对改善运动障碍症状的积极作用，同时未出现嗜睡、口干、便秘、抑郁表现、肝功能异常及QT延长等不良反应。氘丁苯那嗪药物相互作用较少，尤其适用于高龄患者伴多种基础疾病的治疗。其可显著改善用药依从性，未报告神经抑制剂恶性综合征，且整体安全性较高，但需警惕其自杀风险[6]。AIM-TD研究[7]和ARM-TD研究[8]验证了氘丁苯那嗪在治疗迟发性运动障碍时表现出了较高的安全性和耐受性。ARM-TD研究是一项安慰剂对照的灵活剂量试验，纳入117例中重度TD患者，氘丁苯那嗪组治疗剂量从每天12 mg开始，每隔1周增加6 mg，直至TD得到满意的控制、出现不能忍受的副作用或达到每天48 mg的最大剂量，6周内滴定至最佳治疗剂量，主要研究终点为患者从基线到第12周的异常不自主运动量表(AIMS)得分变化。研究结果显示在治疗第12周时，氘丁苯那嗪治疗组相较于基线的AIMS评分改善幅度为3.0，显著优于安慰剂组(AIMS评分改善幅度1.6，p = 0.019)，次要终点方面氘丁苯那嗪组按临床疗效总评量表(CGIC)或患者整体印象变化量表(PGIC)评定的治疗成功率，也呈现相对安慰剂组的优势(CGIC: 48.2% vs 40.4%, PGIC: 42.9% vs 29.8%)，但无显著性差异，两组值得特别关注的不良反应(AESI)发生率均较低。AIM-TD研究是一项安慰剂对照固定剂量试验，纳入298例成人TD患者，按1:1:1:1分组接受12 mg/24 mg/36 mg氘丁苯那嗪或安慰剂治疗，氘丁苯那嗪同样采取治疗剂量递增的给药方法，主要疗效终点也为患者从基线到第12周的AIMS得分的变化，共222例患者被纳入意向性治疗人群中进行主要疗效分析。研究结果显示，治疗第12周氘丁苯那嗪24 mg/36 mg治疗组相较于基线期的AIMS评分改善幅度分别为3.2、3.3，显著优于安慰剂组(AIMS评分改善幅度1.4，P = 0.003/0.001)，氘丁苯那嗪24 mg/36 mg治疗组AIMS评分提升50%以上的患者比例分别为35%与33%，也显著优于安慰剂组的12%；氘丁苯那嗪24 mg/36 mg组根据CGIC评定的治疗成功率分别为49%与44%，显著优于安慰剂组的26% (P = 0.014/0.059)。研究中氘丁苯那嗪治疗安全性良好，12 mg/24 mg/36 mg治疗组不良事件发生率分别为49%、44%、51%，与安慰剂组(47%)相似；无严重致死不良反应，常见的不良反应包括嗜睡、呕吐、无法静坐等，处置均较为容易。本例患者88岁高龄，短期服用奥氮平后出现了典型TD症状，考虑该患者同时多病共存、高龄老年人的各器官功能逐渐减退、对中枢神经系统及心血管系统等药物的反应更为敏感，故使用小剂量氘丁苯那嗪治疗，且未出现严重不良反应，显示出良好的疗效和安全性。
尽管如此，目前仍缺乏针对高龄老年人群的广泛临床试验数据。一项为期三年的开放式扩展研究结果也证实了氘丁苯那嗪的长期治疗安全性[9]。TD患者接受氘丁苯那嗪长达145周的持续治疗后，AIMS评分和临床疗效总评量表评估的治疗成功率持续改善，且患者的不良反应的发生率没有明显增加，患者普遍耐受性良好。一项评估氘丁苯那嗪治疗TD的疗效与安全性研究显示[10]，大多数情绪障碍患者(62%)和精神病性障碍患者(57%)，以及当前使用(58%)或未使用(63%)多巴胺受体拮抗剂(DRAs)的患者，在第54周也被评为“明显改善”或“非常显著改善”，即无论基线时是否有精神疾病共病和是否使用DRAs，不良事件导致的剂量减少、剂量暂停和撤回的频率很低。
在实际临床实践中，氘丁苯那嗪的剂量调整是一项精细化的工作，需要医生基于患者的具体状况进行个性化、精确化地设定。鉴于老年患者生理功能相对衰退，对药物反应可能更为敏感，故在剂量递增阶段，需严格监控患者的症状改善状况、副作用发生情况以及潜在的药物相互作用。此外，关于氘丁苯那嗪的用药时机亦值得深入探讨，TD症状初现或尚属轻微阶段即启动氘丁苯那嗪治疗，或可提升治疗效果并降低症状恶化风险。因此，对于长期接受抗精神病药物治疗的患者，应高度关注其TD症状的出现，并在适当时候及时引入氘丁苯那嗪进行干预。然而，目前对于最佳用药时机的确定仍存在争议，需要更多高质量的临床试验来进一步明确。
4. 结论
氘丁苯那嗪，作为新一代VMAT2抑制剂，在应对由奥氮平引发的高龄老年人迟发性运动障碍方面，显示出其卓越的应用前景。其独特的药理特性以及耐受性，为临床治疗带来了新的希望。然而，鉴于患者之间存在显著的个体差异，具体的治疗方案应根据每位患者的实际情况以及医生的专业指导进行个性化调整。