高尿酸血症与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between Hyperuricemia and Coronary Atherosclerosis

摘要: 高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)是近二十年来一种临床常见的代谢性疾病。冠状动脉粥样硬化(Coronary Atherosclerosis)本质上就是脂质沉积于血管内膜下而导致的冠脉慢性炎症性疾病。近年来研究发现临床上冠状动脉粥样硬化患者多伴有HUA的发生，因此HUA对冠状动脉粥样硬化的影响逐渐受到关注。目前的研究学说包括：氧化应激学说、结晶析出学说、NO抑制学说、纤溶系统激活及血小板粘附学说等总结出的血管内皮功能障碍学说。因此，本文将针对高尿酸血症与冠状动脉粥样硬化之间关系的目前的研究进展进行综述。

Abstract: Hyperuricemia (HUA) is a common metabolic disease in clinical practice in the past two decades. Coronary atherosclerosis is essentially a chronic inflammatory disease of coronary arteries caused by lipid deposition under the intima of blood vessels. In recent years, studies have found that most patients with coronary atherosclerosis are accompanied by the occurrence of HUA, so the impact of HUA on coronary atherosclerosis has gradually attracted attention. The current research theories include oxidative stress theory, crystallization precipitation theory, NO inhibition theory, fibrinolytic system activation and platelet adhesion theory, which summarize the theory of vascular endothelial dysfunction. Therefore, this article will review the current research progress on the relationship between hyperuricemia and coronary atherosclerosis.

1. 引言

随着现代生活水平的日益提高，人们的饮食方式改变巨大，各种海产品及肉类等食物成为了人们餐桌上的常见品。由于这些食物中含有大量的嘌呤核苷酸，而其分解的基本过程是核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷，进而在酶的作用下形成自由的碱基及1-磷酸核糖，最终分解成尿酸排出体外，当嘌呤的分解代谢出现紊乱时，就会引发高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)，因此高嘌呤食物的过多摄入是我国HUA发病率的逐年提高的重要原因之一[1]。根据中国慢性病及危险因素监测报告显示，我国HUA总体患病率约为13.3%，全国省级行政单位的平均患病率约在5.5%~23.6%之间，HUA的患者总数约为1.8亿，同时患者的发病年龄也在逐年下降。随着现代医学水平的进步，研究人员对于高尿酸血症的危害也进行了越来越多的探索。根据目前的研究，已经基本明确高尿酸血症与多种疾病，例如冠状动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、代谢综合征、肾脏疾病等[2]关系密切。其中，HUA作为冠状动脉粥样硬化的危险因素的观点也逐渐被接受。因此，本文将对高尿酸血症与冠状动脉粥样硬化之间关系研究的进展进行综述。

2. 尿酸与高尿酸血症

2.1. 尿酸的定义与代谢

尿酸(Uric acid, UA)是通过黄嘌呤氧化酶的作用，由黄嘌呤以及次黄嘌呤代谢产生的人类嘌呤代谢终末产物。约70%的尿酸经过肾小球的滤过、肾小管的重吸收、分泌及再吸收等过程最终通过尿液排出，而余下约30%的尿酸则经由胃肠道排出。因此，一旦机体代谢收到某些因素的影响，导致尿酸合成增多和(或)排泄减少，便会引发高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA) [3]。

2.2. 高尿酸血症的定义与发病机制

HUA是一种临床常见的代谢性疾病，属于代谢性风湿病范畴。HUA的定义为正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹测得的血尿酸值，男性 ≥ 416 µmol/L (70 mg/L)，女性 ≥ 357 µmol/L (60 mg/L) [4]。研究表明，原发性HUA为遗传性疾病[5]，不同年龄阶段引起HUA的因素各不相同，童年时期主要为基因缺失[6]，中年时期主要为代谢紊乱[7]，而老年时期主要为肾功能减退引起的尿酸排泄障碍[8]。相关研究发现，一些尿酸盐转运蛋白在近曲小管对尿酸盐重吸收和主动分泌的过程中扮演了重要角色[9]。肾小管存在着人尿酸盐阴离子转运体、人有机阴离子转运体、人尿酸盐转运体及托–霍蛋白等物质，在尿酸排泄过程中扮演了重要角色。当肾小管受损时，将影响上述转运体的功能表达，进而影响尿酸的排泄，使血尿酸升高。还有研究表明，尿调节素基因突变可以导致尿酸排泄的减少。其主要原因是通过蛋白质的错误折叠来减少尿调节素的渗透性和分泌量从而提高血液中尿酸浓度[10]。

3. 冠状动脉粥样硬化

3.1. 冠状动脉粥样硬化的发病机制

冠状动脉粥样硬化(Coronary Atherosclerosis)是冠状动脉粥样硬化性心脏病发病的主要原因。对冠状动脉粥样硬化机制的研究，Ross于1976年提出了“损伤反应假说”[11]，认为动脉内膜损伤是导致冠状动脉粥样硬化的始动环节。在1999年Ross进一步完善了“炎症”学说[12]，认为可诱发动脉壁脂质聚集部位炎症反应从而引起内皮细胞损伤的原因多种多样，最终平滑肌细胞增殖使动脉壁增厚并导致纤维化。病变常累及大中肌性动脉，一旦病变发展到阻塞动脉腔，则该分支所供应的心肌将出现坏死及缺血。因为在动脉内膜表面积聚的脂质外观为黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。

3.2. 冠状动脉粥样硬化的危险因素

流行病学研究发现，冠状动脉粥样硬化的主要危险因素之一就是血脂的异常，血浆极低密度脂蛋白(VLDL)及血浆低密度脂蛋白(LDL)升高占主要部分，它们的氧化产物ox-LDL是构成泡沫细胞的主要成分，在冠状动脉粥样硬化的形成过程中发挥着关键作用[13]。而随着研究的不断深入，HUA作为冠状动脉粥样硬化新的危险因素的观念也逐渐被人们重视。

近年来，有关HUA是否为冠状动脉粥样硬化关键危险因素的研究愈来愈多。候蕾蕾[14]等学者进行78篇相关文献的Meta分析后提出HUA是影响冠状动脉粥样硬化的重要危险因素之一，HUA可加重冠状动脉粥样硬化程度，冠状动脉粥样硬化也可反向加重HUA并影响其转归，最终形成恶性循环。Suarna等[15]研究发现，尿酸是动脉硬化斑块的主要组成成分，说明其直接参与动脉硬化形成。Bickel等[16]通过一组1017例冠脉造影及随访研究冠状动脉粥样硬化预后与尿酸水平的关系。结果表明，HUA可能是冠心病总病死率的独立危险因素。以上研究提示HUA增加了冠状动脉粥样硬化的患病率。

4. 高尿酸血症引发冠状动脉粥样硬化的发病机制

目前高尿酸血症引发冠状动脉粥样硬化的发病机制尚没有完全明确的解释，现被学术界绝大多数人认可的主要为各种因素导致的内皮功能障碍学说，将从以下方面进行阐述。

4.1. 氧化应激学说

尿酸是单线态氧和氧自由基的一种重要清除剂，可保护血管内皮不受损伤及破坏，因此目前被学者们公认为一种有效的抗氧化剂[17]。一些研究发现，尿酸不仅可以对红细胞的抗氧化作用起到增强的效果，并且对肠腔也有氧化保护作用。肠腔中的尿酸主要通过调节肠道菌群的组成，结合肠上皮活性氧靶点，消除活性氧来保护肠道[18]。适当浓度的尿酸可以减少氧化低密度脂蛋白诱导的血管内皮损伤，同样可以改善内皮细胞的氧化应激反应，保护内皮细胞，从而减少冠状动脉粥样硬化[19]。还有研究表明，高浓度尿酸可以参与激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧化应激，促进活性氧(ROS)的产生，ROS通过激活ERK/AP1信号通路刺激平滑肌细胞增殖和内皮素-1的表达，从而导致血管收缩和成纤维细胞增殖，导致血管硬化和内皮功能受损[20]。高水平尿酸也会增加NADPH氧化酶的表达与激活水平，导致肝细胞和肾小管上皮细胞内线粒体的功能障碍及内质网应激，从而增加线粒体和内质网上ROS的生成，从而通过抑制AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)或激活Rho激酶，增加炎性细胞因子的形成，诱导血管内皮细胞衰老、调节和脂质积累，进而影响动脉粥样硬化的发展[21]。

4.2. NO抑制学说

一氧化氮(NO)的作用机制主要是通过扩张血管、抑制血小板凝集来阻碍血细胞与内皮粘连，达到预防冠状动脉粥样硬化发生的目的。其主要由内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)生成。当机体处于氧化应激状态时，内皮细胞中升高的ROS可对eNOS的活性产生抑制作用。细胞中增加的尿酸可与NO结合来降低NO生物利用度，同时还具有升高过氧亚硝酸盐(ONOO-)的作用。ONOO作为一种强氧化剂具有损伤DNA、促进脂质过氧化和使细胞死亡的作用[22]。此外，李平等人还发现，HUA还可以通过PKC依赖性eNOS磷酸化和内质网的应激来降低eNOS活性和减少NO生成来诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)凋亡，进一步导致内皮功能障碍。以上结论为HUA诱导的内皮功能障碍的机制提供了新的见解。

4.3. 结晶析出学说

当机体内处于酸碱平衡失调时，尿酸便极易析出形成以尿酸单钠(MSU)为主的尿酸盐晶体。这些晶体可直接沉积在血管壁，破坏内皮，导致血小板聚集，最终参与冠状动脉粥样硬化斑块的形成[23]。MSU晶体还可以刺激巨噬细胞活化，导致NOD样受体蛋白3 (NLRP-3)炎性小泡活化，产生和释放IL-1β和IL-18，而IL-1β与IL-18又可以介导细胞的炎症发生、凋亡和坏死，并引起炎症级联反应[24]。一项临床横断面研究[25]表明，合并MSU结晶的无症状高尿酸血症患者严重冠状动脉钙化的发生率显著高于单纯高尿酸血症患者和正常尿酸患者，这表明更严重的冠状动脉粥样硬化与尿酸盐结晶沉积有关。

4.4. 血小板粘附及纤溶系统激活学说

研究表明，HUA可以使粘附分子产生变化并改变内皮的功能，从而影响单核细胞粘附[1]。第16届中国南方国际心血管病学术会议报道，尿酸能上调脐静脉内皮细胞趋化因子和粘附因子的表达[26]。顾婕[27]等人的一项研究发现，HUA还有可能使P38MAPK信号通路激活而表达ICAM-1，增加THP-1与HUVECs的粘附来介导血管内皮的损伤，进一步加重冠状动脉粥样硬化的发生发展。

4.5. RAAS系统激活学说

血管紧张素II (AngII)是RAAS系统的关键效应器，主要作用于RAAS受体，从而起到调节酸碱平衡、引起血管收缩、调节免疫和炎症途径等作用，并刺激巨噬细胞释放趋化因子[28]。研究表明，高尿酸可以激活RAAS系统，上调血管紧张素原(AGT)、血管紧张素转换酶(ACE)和AngII受体的表达水平，刺激NADPH氧化酶和平滑肌细胞增殖，并激活炎症级联反应[29]。与此同时，一项体外研究也表明，高尿酸还可增加Toll样受体-4 (TLR4)的表达，并有助于MCP-1和NADPH氧化酶4 (NOX4)的生成[30]，由此增加冠状动脉粥样硬化的发病风险。

4.6. 尿酸直接作用学说

研究中经光学相干断层扫描评估后发现，冠状动脉斑块的严重程度与尿酸浓度存在相关性，尿酸浓度与冠状动脉斑块钙化长度、最大脂质弧和平均脂质弧呈正相关[31]。吴振等[32]通进行了一项对比实验，一组单独培养人血管内皮细胞，另一组则加入单核细胞共同培养来比较不同浓度尿酸盐对人血管内皮细胞损伤的影响，结论为高浓度尿酸盐一方面可直接损伤血管内皮细胞，还可使单核细胞释放炎症介质的能力增强，进而诱导单核巨噬细胞的黏附来诱发炎症反应，从而间接损伤血管内皮细胞。

5. 降尿酸治疗与降低冠状动脉粥样硬化风险的关系

5.1. 降尿酸药物及其作用机制

目前HUA治疗方案主要从以下两个方面切入：其一为增加尿酸排泄。研究证实，引发血尿酸浓度异常的主要原因是肾小管上皮细胞转运蛋白的基因突变或缺失。因此，调控转运蛋白的表达可影响尿酸排泄，代表药物为苯溴马隆。但苯溴马隆具有严重的肝和肾毒性，以及对细胞色素P450 (CYP)代谢酶具有明显的抑制作用[33]，从而影响其他药物的代谢。因此苯溴马隆并不适用于肾功能不全或存在泌尿系统梗阻的患者。其二为减少尿酸的产生，代表药物为别嘌呤醇及非布司他。别嘌呤醇及其活性代谢物羟嘌呤醇均为黄嘌呤氧化酶的底物抑制剂，而黄嘌呤氧化酶是尿酸生成过程中的关键酶，因此别嘌呤醇可阻断次黄嘌呤代谢产物尿酸的生成，达到降尿酸的目的。通过实验还发现，别嘌呤醇在用于治疗高尿酸血症时，随着别嘌呤醇剂量的缓慢增加和治疗时间的延长，非致命性心肌梗死的发病率和复发率有降低的趋势[34]。此外，别嘌呤醇可能还同时具有降低血压、增加左心射血分数和改善心力衰竭患者左心功能的作用[35]。

非布司他的作用机制与别嘌呤醇相似，另外非布司他还能阻断氧自由基的生成及氧化应激反应发生从而减少血管炎性物质产生，改善血管内皮功能，从而起到防治冠状动脉粥样硬化的作用。

此外还有研究表明，钠–葡萄糖协同转运体2抑制剂(SGLT-2)可以通过加速尿酸的排泄而有效降低血尿酸水平[36]。SGLT-2抑制剂主要通过增加肾小管中葡萄糖的浓度，进而激活近端小管中的葡萄糖转运蛋白-9 (GLUT-9)促进尿酸排泄，而集合管中葡萄糖浓度的升高则可以起到抑制尿酸重吸收的反作用，从而发挥降尿酸的效果。

5.2. 降尿酸治疗与冠状动脉粥样硬化的关系

研究表明，尿酸水平与冠状动脉硬化预后风险总体呈U型相关。除了HUA会增加冠心病患者预后不良的风险外，低尿酸水平也会增加这种风险[37]。一项队列研究得出结论，当HUA患者的血尿酸水平达到男性6.52 mg/dL (即362.22 µmol/L)，女性为5.83 mg/dL (即323.89 µmol/L)时，冠状动脉硬化全因死亡率风险为最低。随后，无论尿酸浓度是升高还是降低，死亡率都会增加。研究结果表明，血尿酸水平在5.59 mg/dL~6.80 mg/dL区间内(即310.55 µmol/L~377.78 µmol/L)的冠状动脉粥样硬化预后较好[38]。大多数研究表明[39]，降尿酸治疗有利于心血管疾病的预后。降尿酸治疗对伴有左室肥厚和左室舒张功能障碍的高尿酸血症患者具有保护作用，并可降低冠状动脉粥样硬化、中风和心力衰竭的风险。

6. 总结与展望

目前，很多专家的研究结果表明高尿酸与心血管疾病存在一定的联系，越来越多的流行病学调查也提出高尿酸与冠状动脉粥样硬化的关系十分密切，高尿酸是冠脉硬化的一种预测因子。根据多国共识的建议，确诊高尿酸血症或痛风后，应立即筛查并发症或合并症，并给予多学科联合治疗。在中国，共识[40]建议，如果有一次痛风发作或任何合并心血管高危疾病，尿酸浓度应降至360 μmol/L以下；对于经常患有痛风性关节炎的患者，建议将尿酸浓度降至300 μmol/L以下；对于无症状高尿酸血症患者，建议将尿酸降至420 μmol/L。现如今随着社会的发展，我国心脑血管疾病负担也在日益严重，其中以冠状动脉粥样硬化导致的缺血性心脏病尤甚，根据流行病学调查，冠脉疾病的发病率呈逐渐升高的趋势。这些结果显示了冠状动脉粥样硬化的流行病学特征，展示出对心血管疾病早预防、早发现、早治疗的重要性。相比于冠状动脉硬化相关指标的检查，尿酸的化验结果更易获得且价格更为低廉。因此通过对HUA与冠状动脉粥样硬化关系之间的研究，可以提前对冠状动脉粥样硬化的发生进行预警，同时对HUA患者相关危险因素进行早期干预，可遏制HUA及相关合并疾病的进一步发展。所以对HUA患者进行临床早诊断、早治疗至关重要，不仅有助于提高患者生活质量，更有助于降低冠状动脉粥样硬化的发病几率，减轻家庭负担，促进整个社会的发展。

NOTES

^*通讯作者。