S100A12在临床疾病中的研究进展

Research Progress of S100A12 in Clinical Diseases

摘要: S100A12是S100蛋白家族中一员，是一种炎性反应的蛋白。在免疫与炎症调节中发挥着重要作用，随着近年的研究发现，S100A12在临床疾病中具有较高的临床诊断价值。本文主要综述了S100A12结构、功能以及在炎症性肠病、脓毒症、系统性红斑狼疮等临床疾病中的研究进展。

Abstract: S100A12, a member of the S100 protein family, is an inflammatory protein. It plays an important role in the regulation of immunity and inflammation. Recent studies have found that S100A12 has a high clinical diagnostic value in clinical diseases. This article reviews the structure and function of S100A12 and its research progress in inflammatory bowel disease, sepsis, systemic lupus erythematosus and other clinical diseases.

1. 引言

S100A12是一种分子量较小的钙结合蛋白，在中性粒细胞和单核/巨噬细胞中诱导表达[1]。S100A12现已被证实通过RAGE (晚期糖基化终末产物受体)依赖的NF-κB激活诱导促炎细胞因子表达参与机体免疫防御与炎症反应调节[2]。作为一种炎性反应的钙结合蛋白，S100A12蛋白在病理过程中含量的增加使它成为筛选和检测相关疾病的重要标志物。除此之外，研究发现，S100A12等S100家族蛋白还可与表皮生长因子受体相互作用，促进肿瘤生长与转移[3] [4]。本文综述了S100A12的结构，S100A12在促进炎症反应的机制以及在临床中的应用价值。

S100A12蛋白是一种钙结合蛋白，起到促进炎症反应等作用[5]。近期S100A12在临床疾病如：炎症性肠病、脓毒症、系统性红斑狼疮、癌症等的研究日渐增多。本文就S100A12的结构、功能以及相关临床疾病的研究进展进行综述。

2. S100A12结构与功能

S100蛋白家族是只在脊柱动物中表达的小分子蛋白[6]。目前已知的S100家族成员有25个，包括S100A1-A18、S100B、S100P、S100Z、S100G、Trichohyalin、Filaggrin、rerein [2]。S100A12蛋白的结构与大部分S100家族蛋白一样，是一个EF-hand (螺旋–环–螺旋)结构，其上存在Ca^2＋结合位点，Ca^2＋在不同位点的结合对S100A12的折叠产生影响，引起构象改变，使其能与各种靶蛋白相互作用，发挥复杂的生理学作用[7]。S100A12主要以同型二聚体或四聚体的形式存在，通过促进超氧化物的产生和巨噬细胞对抗原的清除来发挥其抗菌活性[8]。S100A12蛋白主要表达于中性粒细胞，部分内皮细胞、平滑肌细胞中也可见S100A12的表达，还有文献表述，S100A12可以作为一种危险信号，类似于警报或损伤相关的分子模式分子，促进某些免疫反应[9] [10]。研究证实，晚期糖基化终末产物受体(RAGE)作为S100A12蛋白的特异性受体，其主要分布于血管内皮细胞、单核–巨噬细胞等细胞表面[11]。S100A12可以结合和激活细胞表面受体，包括TLR4、RAGE和GPCRs，这种结合可诱导内皮细胞上表达细胞间细胞粘附分子-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)，增加NF-κB诱导的促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8)的表达，导致单核细胞募集。启动细胞内炎症信号传导，诱导促进炎症的细胞因子的表达，参与免疫和炎症调节[2] [5] [8] [12]。

3. S100A12与临床疾病

3.1. S100A12与炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)，是一组病因未明的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，国内一研究[13]评价了血清中S100A12在IBD中的诊断价值。结果发现血清S100A12有利于IBD的诊断及鉴别诊断，UC和CD活动期S100A12水平较缓解期显著增加，UC及CD患者血清S100A12水平较健康对照组增加。提示S100A12可作为确认IBD疾病活动性有效的标志物。目前认为粪便中的S100A12蛋白是一种成熟的追踪肠道感染的生物标志物。炎症会使肠道粘膜通透性增加，使粒细胞及单核细胞迁移至肠道内。中性粒细胞释放大量S100A12等钙结合蛋白，随粪便排出体外。因为粪便与肠粘膜直接接触，粪便中的S100A12水平比血清中的S100A12含量更能准确地指示肠道炎症[14]。目前IBD患者确诊的金标准仍是内镜下活检，但这种操作及诊断是侵入性的，儿童IBD患者配合较为困难，而且此操作价格昂贵，Bendix等人[15]结合5个数据库，纳入7项研究，包括712名儿童和青少年(474名非IBD对照组和238名IBD病例)，通过meta分析得出粪便S100A12可被支持作为一种非侵入性工具，在诊断儿童炎症性肠病也具有较高的临床价值。

3.2. S100A12与脓毒症

脓毒症是感染因素下机体对反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[16]。进一步发展可导致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征，是临床危重患者最主要死亡原因之一。有统计显示，在过去的十几年中，全球医院治疗的脓毒症发病率高达437/100000例，其中医院的死亡率约为17% [17]。因此早期预测脓毒症，采取针对有效的预防措施，可减少不良事件的发生，延长患者生存期。寻找一种针对感染性疾病既敏感又特异性高的生物标志物，可以为脓毒症的诊断提供一定价值。有研究通过转录组学分析结合多算法，筛选出5种在脓毒症早期与中性粒细胞激活及其介导的免疫反应高度相关的关键基因，其中包括S100A12 [18]。细胞外S100A12可激活NF-κB信号通路并诱导产生促炎细胞因子[1]。另外有人提出S100A12可能具有清除活性氧的能力，使其能够最大限度减少与中性粒细胞活性氧相关的损伤[19]。S100A12除了参与炎症反应与调控外，在抗菌中也发挥着重要作用。在感染中，入侵的病原体需要获得必须的过渡金属来定植宿主并引起疾病，S100A12蛋白的感染过程中，作为一种限制金属可用性的因子，在感染过程中饿死病原体[20]。Joseph P.等人总结S100A12作为一种抗感染抗菌蛋白在机体中发挥着重要作用。S100A12在细胞外与金属离子结合，以防金属离子被细菌等微生物利用。这种结合可触发信号传导途径，激活NF-κB和MAPK途径，促进促炎细胞因子(例如TNF-α)、趋化因子、活性氧(ROS)的产生。活化的NF-κB进入细胞核内启动基因表达，增强免疫系统对感染的响应。在这过程中产生的大量ROS会对组织造成损伤，产生正反馈循环，再次刺激S100A12等蛋白的表达[21]。也有临床研究表明，在一项前瞻性研究中，评估新生儿血清S100A12因子及其他感染性生物标志物的水平，其中S100A12可作为新生儿脓毒症的生物标志物[22]。

3.3. S100A12与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及育龄期女性，临床表现广泛，发病率为1.5~11/10万[23]。Liu Xu等人[24]通过生物信息学分析，发现包括S100A12等9个与SLE发病机制、亚型密切相关的关键免疫相关基因及其相关功能。其中S100A12与中性粒细胞丰度密切相关。有研究进一步发现S100A12参与了功能富集中的中性粒细胞脱颗粒[25]。另一项横断面临床实验证明，血浆中S100A12蛋白在系统性红斑狼疮患者中比健康对照组明显增加，其中血浆S100A12水平与SLE患者关节炎存在统计学显著相关性[26]，表明血浆S100A12作为诊断系统性红斑狼疮的生物标志物的潜力。Jessica L等人关于儿童系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎(LN)研究中发现，血清中S100水平与儿童SLE的肾外或肾脏疾病活动性无关，活动性LN患者尿S100A12蛋白水平升高，尿S100A12水平也对LN活性的变化有反应性，尿S100A12蛋白可以作为儿童狼疮性肾炎活动性的潜在生物标志物[27]。综上所述，血浆及尿液S100A12蛋白对于诊断SLE均有较高的临床价值。

3.4. S100A12与癌症

S100A12蛋白是S100蛋白家族中的炎性蛋白，近几年S100A12在癌症中的研究中显著增加。一项机器学习证明[28]，S100A12基因的表达上调在大肠癌患者中具有特异性，可以作为一种有效的生物标志物用于结直肠癌的诊断。S100A12的表达在人乳头状甲状腺癌中显著上调，并且S100A12基因的敲低会显著抑制癌细胞的增殖、转移、侵袭和细胞周期进展[1]。Quan feng Zhu等[29]研究表明，S100A12的高度表达会导致膀胱癌患者的预后不良。有基础实验通过免疫组化证实S100A12基因的高表达与HPV阴性的下咽部鳞状细胞癌患者的生存率相关[30]。另外，S100A12在肿瘤治疗中也发挥着作用，在肿瘤细胞中，CD36影响调节性T细胞的代谢，使其能够更好地适应肿瘤微环境，S100A12通过对CD36的高亲和力，在通过S100A12-CD36轴靶向抑制CD36显示出在癌症治疗中的潜力[6]。通过生物信息学分析及实验验证确定了与非小细胞对恩曲替尼耐药相关的核心基因，包括S100A12在内的3种基因[31]，这为非小细胞肺癌中靶向药恩曲替尼耐药的分子机制提供了一个新的角度和思路。总结来说，S100A12在大肠癌、人乳头状甲状腺癌、膀胱癌等癌症中的诊断及预后中具有较高的临床应用价值，在药物治疗及干预中也表现出了极其重要的作用，但相关分子机制有待进一步研究。

4. 总结与展望

综上所述，S100A12参与炎症反应，在炎性疾病、感染性疾病和免疫性疾病系统性红斑狼疮、川崎病等疾病发挥着重要作用。近年来S100A12在癌症的发展中也有大量研究。虽然目前S100A12在疾病发生和维持代谢稳态的作用还没有完全明确，但作为S100蛋白家族参与炎症反应的重要代表蛋白之一，已经得到证实的是S100A12在细胞内外均发挥着重要作用。基于这些研究背景下，S100A12的基因及蛋白水平的持续深入性研究，有望使我们对感染及自身免疫和癌症的理解取得重大进展。从临床研究中看，对感染和炎症期间调节S100A12等钙结合蛋白功能机制的进一步分析，可以提高我们如何在健康期间维持免疫稳态以及增加我们对S100A12相关疾病进展的理解。随着对S100A12蛋白的研究不断深入，其在各种疾病中的诊断及治疗中将起到越来越重要的作用，这将为我们的临床提供一个新的思路。

NOTES

^*通讯作者。