阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗肝细胞癌的现况

Current Status of Atezolizumab Combined with Bevacizumab in the Treatment of HepatocellularCarcinoma

摘要: 肝细胞癌(简称肝癌)是高发的恶性肿瘤，据国家癌症中心报告，截至2022年，在所有恶性肿瘤的发病率中，肝癌发病率位居第四。中国虽为乙肝大国，但我国肝癌的早期诊断率低，仅有不到30%的患者具备根治性手术的机会，大多数肝癌患者在初诊时已属中晚期(中国肝癌分期IIb期、IIIa期、IIIb期)。针对中晚期肝癌，系统抗肿瘤治疗是重要的治疗手段。近年来随着免疫检查点抑制剂联合靶向药物的应用，肝癌患者的总生存期得到显著提高，其中代表药物阿替利珠单抗(atezolizumab, A) + 贝伐珠单抗(bevacizumab, T)治疗方案(A + T方案)已被国内外多个指南推荐作为既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌的一线治疗方案。本文将对A + T方案治疗肝癌的现况进行阐述。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (liver cancer) is a high incidence of malignant tumors, with the fourth highest incidence of liver cancer as of 2022, according to the National Cancer Center. Although China is a big country with hepatitis B, the early diagnosis rate of liver cancer in China is low, and only less than 30% of the patients have the opportunity of radical surgery. Most of the liver cancer patients with initial diagnosis are in the middle and advanced stage (China liver cancer staging IIb, IIIa and IIIb). Systematic anti-tumor therapy is an important treatment method for middle and advanced liver cancer. In recent years, with the application of immune checkpoint inhibitors combined targeted drugs, the overall survival of liver cancer patients was significantly improved, the representative drug atezolizumab + bevacizumab treatment (A + T regimen) has been recommended multiple guidelines at home and abroad as previously not received systemic treatment of unresectable liver cancer. This paper will describe the current status of A + T regimen.

1. 引言

既往文献表明，程序性死亡受体1 (programmed cell death 1, PD-1)抑制剂并未明显提高肝癌患者总生存期(overall survival, OS)，而抗血管内皮生长因子(vascular epithelial growth factor, VEGF)治疗可能通过转变VEGF介导的免疫抑制及增强肿瘤中T细胞浸润而提高PD-1及程序性死亡配体1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制剂的疗效[1]。鉴于以上可能机制，2020年5月，III期IMbrave150试验的结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除肝癌且未接受系统治疗的患者中，有显著优于索拉非尼的OS及无进展生存期(progression-free survival, PFS)，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准作为晚期HCC的一线治疗药物[2]。此外，为提高手术切除率，降低术后肝癌复发及转移风险，肝癌的转化治疗、新辅助治疗及术后辅助治疗成为了近年来的研究热点，以下将对A + T方案在治疗晚期肝癌、转化治疗、新辅助治疗及术后辅助治疗四个方面进行阐述。

2. A + T方案在治疗晚期肝癌的应用

2020年，一项Ib期临床试验(GO30140)结果显示，在未接受过系统治疗的不可切除性肝细胞癌患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS比单独使用阿替利珠单抗更长[3]。此后开展的全球性、多中心、开放性、III期临床试验(NCT03434379) IMbrave150进一步显示，基于改良实体瘤疗效评价标准( modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)，T + A方案治疗的总生存时间OS和PFS均优于索拉非尼[4]。随后的亚组数据分析显示，在中国不可切除肝癌(uHCC)人群中T + A方案的OS和PFS同样优于索拉非尼[5]。在IMbrave150老年亚组分析中，≥65岁人群在T + A方案中同样获益[6]。2021年更新的IMbrave150数据显示，共纳入485名患者(T + A方案组329人，索拉非尼组156人)，截至2020年8月31日，中位随访时间为15.6个月(T + A方案组17.6个月，索拉非尼组10.4个月)，两组的中位OS分别为19.2个月和13.4个月。T + A方案组12个月和18个月的生存率分别为214例(67%)和164例(52%)，索拉非尼组分别为78例(56%)和55例(40%)。T + A方案组客观缓解率(objective response rate, ORR)为35.4% (其中完全缓解率12.0%，部分缓解率23.4%)，索拉非尼组仅为13.9% (其中完全缓解率2.5%，部分缓解率11.4%) [4]。另外，IMbrave150患者报告结果显示，T + A方案在改善患者生活质量、疾病症状、以及身体、角色、情感、社交、认知等功能方面也均优于索拉非尼[7]。在不良事件(adverse event, AE)方面，IMbrave150试验中A + T方案组患者任何级别AE及≥3级AE的发生率分别为98%和70%，索拉非尼组则分别为99%和63%，最终结果显示均无统计学差异[4]。但蛋白尿的发生在T + A方案组更常见(21% vs 8%)，且治疗时间越长，受试者出现蛋白尿的风险越高。因此在应用T + A方案时需严密检测尿蛋白，必要时及时停药。一篇纳入了23项研究，包括3168名患者的meta分析显示：基于实体瘤反应评价标准(RECIST)，A + T方案的长期(超过6周)治疗的客观缓解率为26%，合并的中位OS为14.7个月，中位PFS为6.7个月[8]。其报道的中位OS与中位PFS均小于IMbrave150试验，可能是因其纳入研究的病例中夹杂大量B级、C级肝功能(Child-Pugh分级)的病人。此外，其报道的所有级别AE的合并发生率为83%，最常见的不良事件有转氨酶升高、蛋白尿及高血压[8]。这些结果证实了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗作为晚期肝细胞癌的一线治疗标准，且总体不良事件可控。但A + T方案在治疗晚期肝癌的有效率较低，需要进一步探索预测其疗效的生物学指标，以便于在治疗前进行筛选，从而使更多的患者获益。

3. A + T方案在肝癌术后的治疗应用

肝癌术后5年肿瘤复发率约为70% [9]，肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因。肝癌早期复发的高危因素有肿瘤多发、肿瘤长径 > 5 cm、病理分级(Edmondson分级法) III~IV级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、术后甲胎蛋白(AFP)和(或)异常凝血酶原(DCP)持续异常等。目前关于靶向治疗联合免疫治疗应用于肝癌术后辅助治疗的临床研究较少。一项国际多中心III期临床研究(IMbrave050)是关于A + T方案用于合并高危复发因素早期肝癌术后辅助治疗的，在预设的中期分析中达到主要研究终点。该研究结果显示：与主动监测相比，A + T方案治疗组意向性治疗人群的无复发生存期(Recurrence free survival, RFS)改善具有统计学意义。该研究意向治疗人群包括668名患者，在2019年12月31日至11月25日期间随机分配，接受A + T方案(334人)或主动监测(334人)。在预先确定的中期分析中(2022年10月21日)，中位随访持续时间为17.4个月。与积极监测相比，辅助A + T方案显著改善RFS，风险比为0.72 (95% CI 0.53~0.98; p = 0.012)。332例接受A + T方案治疗的患者中有136例(41%)发生3级或4级不良事件，330例患者中有44例(13%)发生3级不良事件。A + T方案组有6例患者(2%，其中2例与治疗相关)发生5级不良事件，主动监测组有1例患者(<1%)发生5级不良事件。29例(9%)接受A + T方案治疗的患者因不良事件而停药[10]。该研究总体不良事件可控，且改善RFS，说明A + T方案在肝癌术后辅助治疗的安全性及有效性。

4. A + T方案在肝癌转化治疗的应用

转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤[11]。它包含两个含义，一是外科学意义上的不可切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、残肝体积不足等。另一个是肿瘤学/生物学不可切除，即技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效。抗血管生成药物、或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一[11]。其中A + T方案在肝癌转化治疗的研究及报告如下所述。一项回顾性多中心队列研究纳入了在日本7个研究所接受A + T方案作为一线治疗的Child-Pugh A肝功能不可切除中晚期肝癌患者[12]。该项研究共纳入110个病例，其中7人成功获得手术转化，转化率为6.4%。另一项回顾性研究纳入了156例使用A + T方案治疗的Child-Pugh A级晚期肝癌患者[13]。其中17人成功获得手术转化，转化率为10.9%。Miyata等报告一例导管动脉栓塞术后应用A + T方案治疗(周期为6个月)不可切除和破裂的肝癌患者[14]。该患者在转换治疗后存活7个月无复发。另外，Fukunaga报告了一名 77 岁患有不可切除的晚期肝癌伴肺转移的男性病例[15]。该患者在应用A + T方案7个治疗周期后，进行转化治疗，术后病理证实肿瘤完全坏死，且术后8个月随访未观察到癌症复发，并保持无药物状态。以上的回顾性研究及病例报告说明在A + T方案在肝癌转化治疗上的有效性，但总体转换率较低，可尝试联合其他局部及全身治疗方式提高转换率。

5. A + T方案在肝癌新辅助治疗的现状

肝癌新辅助治疗指对于技术上可切除(可达到R0切除、余肝体积足够)、Child-Pugh A级和部分B级，同时伴有高危复发因素的肝癌患者，在术前先予以系统治疗和(或)局部治疗(介入或放疗等治疗)，其目的是通过术前提前干预，缩小肿瘤，提高R0切除率，并消灭亚临床病灶及远处转移灶，从而减少局部复发和全身转移的风险[16]。手术切除作为可切除肝癌患者的首选治疗方法，近年来肝癌患者肝切除术后5年总体生存率已提高至60.0%，但肝癌术后复发率高，尤其是中国肝癌分期IIb和IIIa期的可切除肝癌患者，其术后1年的局部复发率超过55%，Ib和IIa期的肝癌患者局部复发率达到了32.4%和45.7% [17]。目前A + T方案在肝癌新辅助治疗的应用处于探索阶段，基于IMbrave150试验的疗效，提示A + T方案在未经任何其他治疗的可切除肝癌患者的术前治疗的可行性。Abdelrahim等报告了1例诊断为低分化肝癌，在接受A + T新辅助治疗后显著降期，并成功实现肝移植的病例[18]。目前正在开展的研究有NCT04721132、NCT04857684。期待这些研究结果的公布以及更多前瞻性研究的开展。

6. 小结与展望

虽然T + A方案目前已被国内外多个指南/共识推荐作为不可切除或晚期肝癌患者的一线治疗方案，但A + T方案在治疗晚期肝癌的有效率较低，需要进一步探索预测其疗效的生物学指标，以便于在治疗前进行筛选，从而使更多的患者获益。而在新辅助治疗、术后辅助治疗以及转化治疗方面，T + A方案目前仍缺少相关高质量临床研究，需要临床及科研工作者进一步探索和研究。

NOTES

^*通讯作者。