摘要: 目的：分析住院患儿多重耐药菌(MDRO)感染的分布情况及医院感染的危险因素，方法：收集2020年3月~2023年3月中山市人民医院儿科住院病房共61例患儿的临床资料进行回顾性分析。收集MDRO感染患儿61例，同时匹配各病区非MDRO感染患儿61例。收集各病区感染患儿的基本感染临床资料，对所有患儿资料进行单因素及多因素Logistic回归分析。利用R4.3.1软件构建MDRO感染风险的列线图模型，并通过受试者工作特征曲线和校准曲线评价模型的预测拟合效果。结果：PICU和NICU是MDRO常发生的病区，分别占52.46%和29.51%，下呼吸道和血液系统是MDRO常发生的感染部位，分别占42.62%和29.50%。耐青耐碳青霉烯类大肠埃希菌(CRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MASA)是最常见的感染菌株，分别占24%和17%。长时间住院、长时间使用抗生素和侵入性操作是儿科各病区MDRO感染的独立危险因素(
P < 0.05)。基于Logistic回归分析结果构建的列线图模型，受试者工作特征曲线下面积为0.834，95%置信区间：0.766~0.901，Hosmer-Lemeshow检验显示
χ2 = 139.69，
P = 0.332，且校准曲线预测发生率与实测发生率之间偏差小，模型校准度好、预测拟合效果好。结论：长时间住院、长时间使用抗生素和侵入性操作是儿科各病区MDRO感染的独立危险因素感染的独立危险因素。基于危险因素构建的风险预测模型具有良好的预测能力，可以为及时采取预防性感染控制措施提供参考。
Abstract: Objective: To analyze the distribution of multidrug-resistant bacteria (MDRO) infection in hospitalized children and the risk factors for hospital acquired infections. Method: Clinical data of 61 hospitalized children in the pediatric ward of Zhongshan People’s Hospital from March 2020 to March 2023 were collected for retrospective analysis. Collect 61 cases of MDRO infected children and match 61 cases of non MDRO infected children in each ward. Collect basic clinical data of infected children in each ward, and conduct univariate and multivariate logistic regression analysis on all patient data. Construct a column chart model for MDRO infection risk using R4.3.1 software, and evaluate the predictive fitting effect of the model through subject working characteristic curves and calibration curves. As a result, PICU and NICU are the wards where MDRO often occurs, accounting for 52.46% and 29.51% respectively. The lower respiratory tract and blood system are the sites of infection where MDRO often occurs, accounting for 42.62% and 29.50% respectively. Penicillin resistant Escherichia coli (CRE) and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MASA) are the most common strains of infection, accounting for 24% and 17%, respectively. Long term hospitalization, prolonged use of antibiotics, and invasive procedures are independent risk factors for MDRO infection in various pediatric wards (P < 0.05). The column chart model constructed based on the results of logistic regression analysis showed that the area under the working characteristic curve of the subjects was 0.834, with a 95% confidence interval of 0.766~0.901. The Hosmer Lemeshow test showed χ2 = 139.69, P = 0.332, and the deviation between the predicted and measured incidence rates of the calibration curve was small, indicating good model calibration and prediction fitting effect. Conclusion: Long term hospitalization, prolonged use of antibiotics, and invasive procedures are independent risk factors for MDRO infection in various pediatric wards. The risk prediction model based on risk factors has good predictive ability and can provide reference for timely adoption of preventive infection control measures.
1. 引言
多重耐药菌(multidrug-resistant organism, MDRO)是指同时对日常敏感且常用的≥3类抗菌药物耐药的细菌[1]，目前已成为医院感染的主要病原菌，主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistant enterococcus, VRE)、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae, CRE)、产超广谱β内酰胺酶细菌(extended-spectrum β-lactamase, ESBLs)、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant acinetobacter baumannii, CRAB)等[2]-[5]。MDRO可能引起严重肺部感染、外科手术部位感染、泌尿系统感染、与导管相关的血流感染等[6]。普儿重症监护病房/新生儿监护病房(PICU/NICU)患儿通常患有危重疾病和合并疾病，是受MDRO感染威胁的高危人群[7]。研究指出，目前整体的细菌耐药情况呈升高趋势，在儿科多重耐药菌的流行散播给临床带来严重威胁[1]，与此同时，抗菌药物的更新速度较细菌耐药情况的变化相对缓慢[8]。小儿各器官及系统功能发育尚未成熟，且机体免疫力较成年人低下，住院治疗期间更容易发生多重耐药菌感染[9] [10]，因此多重耐药菌感染的预防及控制是儿科医务工作者需要关注的重难点。
本研究通过观察PICU/NICU和普通儿科病区多重耐药菌感染情况，分析患儿多重耐药菌感染的危险因素，以期在未来儿童不同病区多重耐药菌感染防控计划的制定和医疗感染防控资源的合理分配提供理论依据。
2. 对象与方法
2.1. 对象
选择中山市人民医院儿科住院部2020年3月~2023年3月NICU、PICU和普通儿科病区3400例患儿为研究对象，其中发生MDRO感染61例为感染组，在各病区匹配同等例数未发生MDRO感染的患儿为非感染组。纳入标准：① 年龄小于14岁。② 实验室检查、影像学检查和病例资料完整。③ NICU、PICU和普通病区住院大于3天。④ 患儿住院前无感染相关症状。排除标准：① 入院前患儿出现感染相关症状。② 合并其它病原菌感染可能影响本研究结果。本文属于回顾性研究经医院伦理委员会批准。
2.2. 研究方法
2.2.1. 资料收集
电子病例系统里查阅患儿住院期间的基本信息，以及入院有创操作记录(气管插管、导尿管)和抗生素使用情况。
2.2.2. 监测及诊断标准
使用医院的杏林系统由医院院感科和儿科的医生护士、院感专员严格按照《医院感染监测规范》要求落实目标性监测方案。多重耐药感染[11]、泌尿系感染[12]和血液系统感染[13]参考相应的指南。医院感染诊断依据卫生部2001年颁布的指南[14]，医院感染的定义：是指住院病人在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染；但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。院感的详细定义详见指南。对不同部位来源的标本参照《全国临床检验操作规程》[15]对病原菌进行培养和鉴定。
2.3. 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数(N)或百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。Logistic回归分析多重耐药感染的独立危险因素。通过受试者操作特性(ROC)曲线分析独立危险因素对各病区患儿MDRO感染的预测价值，以上假设检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。利用GraphPad Prism 8.0软件绘制MDRO感染单因素诊断曲线和联合诊断曲线。基于R4.3.1软件的rms程序包以独立危险因素构建儿科住院部患儿MDRO感染的风险列线图模型，分别采用受试者工作特征曲线、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、校准曲线评价模型预测拟合效果。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 各病区MDRO感染标本分布
本院住院病人发生MDRO感染率为1.8%，PICU/NICU病区的MDRO感染高发病区，分别占52.46%和29.51%；下呼吸道、血液系统和泌尿系统是MDRO感染高发的感染部位，分别占42.62%、29.50%和21.31%；MDRO感染以医院内感染为主，占65.57%。
3.2. 各病区MDRO感染的耐药菌分布
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)和产超广谱β内酰胺酶细菌(extended-spectrum β-lactamase, ESBLs)是MDRO感染的常见病原菌，分别占27.87%和39.34%，其次为多重耐药的肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，分别占MDRO感染的13.11%、8.20%和3.28%。住院患儿多重耐药菌感染的危险因素赋值说明(表1)。
Table 1. Assignment of risk factors for multidrug-resistant bacterial infections
表1. 多重耐药菌感染的危险因素赋值
危险因素 |
变量名 |
赋值说明 |
性别 |
X1 |
男 = 1，女 = 0 |
年龄 |
X2 |
连续变量 |
普通病区 |
X3 |
是 = 1，否 = 0 |
住院时间(d) |
X4 |
连续变量 |
手术史 |
X5 |
是 = 1，否 = 0 |
静脉营养 |
X6 |
是 = 1，否 = 0 |
中心静脉置管时间(d) |
X7 |
连续变量 |
留置胃管时间(d) |
X8 |
连续变量 |
留置尿管时间(d) |
X9 |
连续变量 |
机械通气时间(d) |
X10 |
连续变量 |
人工气道(d) |
X11 |
连续变量 |
抗菌药物使用时间(d) |
X12 |
连续变量 |
多重耐药菌感染 |
Y |
多重耐药菌感染组 = 1，非多重耐药菌感染组 = 0 |
3.3. 各病区MDRO感染的危险因素分析
在选择的可能的影响因素中，经单因素分析后得到8个与MDRO感染有关的因素：性别、年龄、病区、住院总时间、手术史、静脉营养、侵入性操作和抗菌药使用(表2)。将单因素分析中差异有统计学意义的变量指标纳入二元Logistic回归分析，结果显示：住院时间大于10天(OR = 2.1; 95% CI = 1.018~4.331; P = 0.045)、不同病区(OR = 1.51; 95% CI = 0.541~0.738; P = 0.008)、使用中心静脉导管(OR = 1.97; 95% CI = 1.020~3.805; P = 0.044)、留置尿管(OR = 1.768; 95% CI = 1.142~3.382; P = 0.009)、有创机械通气(OR = 2.086; 95% CI = 1.104~3.942; P = 0.023)、人工气道(OR = 1.871; 95% CI = 1.325~3.514; P = 0.032)和长时间使用抗菌药物(OR = 2.543; 95% CI = 1.353~3.382; P = 0.004)明显增加各病区患儿MDRO感染率。
3.4. 基于Logistic回归构建各病区MDRO感染的危险因素诊断模型
二元Logistic回归筛选出有统计学意义的变量后，每项单因素绘制诊断曲线，住院时间大于10天(AUC = 0.762; P < 0.001, Yonden index = 8 d)、不同病区(AUC = 0.639; P = 0.079)、使用中心静脉导管(AUC = 0.654; P = 0.003, Yonden index = 6 d)、留置尿管(AUC = 0.6; P = 0.023, Yonden index = 9 d)、有创机械通气(AUC = 0.615; P = 0.049, Yonden index = 5 d)、人工气道(AUC = 0.6; P = 0.049, Yonden index = 6 d)和长时间使用抗菌药物(AUC = 0.613; P = 0.045, Yonden index = 10 d)等危险因素对各病区患儿MDRO感染率有显著的诊断价值，各项危险因素联合诊断(AUC = 0.834; P < 0.001) MDRO感染的效能明显提高，提示该模型具有较好的预测效能(图1)。
Table 2. Univariate analysis of multidrug-resistant bacterial infections in pediatric patients in PICU/NICU and general wards表2. PICU/NICU和普通病区患儿多重耐药菌感染的单因素分析
危险因素 |
|
感染组(n = 61) |
构成比(%) |
未感染组(n = 61) |
构成比(%) |
χ2值 |
P值 |
例数 |
例数 |
性别 |
男 |
35 |
57.38 |
32 |
52.46 |
0.018 |
0.884 |
女 |
26 |
42.62 |
29 |
47.54 |
|
|
年龄(岁) |
新生儿 |
20 |
32.79 |
22 |
36.07 |
0.228 |
0.639 |
~3 |
15 |
24.60 |
17 |
27.87 |
|
|
3~7 |
13 |
21.31 |
12 |
19.67 |
|
|
>7 |
13 |
21.31 |
10 |
16.39 |
|
|
住院总时间(d) |
<10 |
15 |
24.60 |
41 |
67.21 |
4.355 |
0.04 |
≥10 |
46 |
75.41 |
20 |
32.79 |
|
|
病区 |
普通病区 |
11 |
18.03 |
29 |
47.54 |
5.263 |
0.013 |
重症病区 |
50 |
81.97 |
32 |
52.46 |
|
|
手术史 |
有 |
37 |
60.66 |
32 |
52.46 |
0.365 |
0.573 |
无 |
24 |
39.34 |
29 |
47.54 |
|
|
静脉营养 |
有 |
18 |
29.51 |
11 |
18.03 |
0.299 |
0.584 |
无 |
43 |
70.49 |
40 |
65.57 |
|
|
侵入性操作 |
中心静脉置管 |
35 |
57.38 |
22 |
36.07 |
4.218 |
0.040 |
留置尿管 |
32 |
52.46 |
19 |
31.15 |
40473 |
0.034 |
留置胃管 |
37 |
60.66 |
23 |
37.70 |
7.299 |
0.007 |
机械通气 |
33 |
54.10 |
18 |
29.51 |
5.347 |
0.021 |
人工气道 |
37 |
60.66 |
24 |
39.34 |
3.912 |
0.048 |
抗菌药物使用(d) |
<7 |
23 |
37.70 |
34 |
55.74 |
8.969 |
0.003 |
≥7 |
38 |
62.30 |
27 |
44.26 |
|
|
Figure 1. ROC diagnostic curve of MDRO infection risk in different pediatric wards
图1. 儿科不同病房MDRO感染风险的ROC诊断曲线图
3.5. 儿科住院部患儿MDRO感染风险列线图模型构建及模型验证
为了验证列线图模型对住院患儿MDRO感染风险预测的准确性，绘制了该模型的受试者工作特征曲线，曲线下面积为0.834，95%置信区间：0.766~0.901，表明该模型能较大程度预测住院患儿患者MDRO感染的风险。对该模型的校准曲线进行Hosmer-Lemeshow检验显示χ2 = 139.69，P = 0.332，且校准曲线预测发生率和实测发生率之间偏差小，平均绝对误差为0.013，说明模型校准度好、预测拟合效果好(图2)。
Figure 2. Column chart of MDRO infection risk in different pediatric wards
图2. 儿科不同病房MDRO感染风险列线图
4. 讨论
随着现代医疗技术发展和侵入性操作开展，院内的多重耐药菌感染率在不断增加。多重耐药菌感染病情复杂、治疗难度大，动态监测患者感染情况，对指导临床选择针对性抗菌药物意义重[16]。由于儿童机体功能尚未发育成熟、机体免疫力低下，是医院内多重耐药感染主体，尤其是重症患儿和新生儿[17]，往往存在免疫功能减弱，重症患儿机体常处于高分解代谢状态，肝脏合成球蛋白及白蛋白的功能减弱，体内各种免疫球蛋白水平降低[3]，也增加了罹患多重感染的风险[5]。我们研究发现：PICU/NICU是MDRO感染的高风险病区，长时间住院、中心静脉置管、有创机械通气、留置尿管、人工气到的使用和长时间使用抗生素是MDRO感染的高危因素。在MDRO感染的部位研究显示：下呼吸道和血液系统是常发的两个部位，可能与呼吸道感染是小儿常见病相关，其次为泌尿系统和皮肤软组织。MDRO感染分离的病原菌结果显示：ESBLs、MRSA是常见的两个小儿感染的多重耐药菌，其次为多重耐药的肺炎克雷伯菌。结合文献报道和我们的研究[18]-[21]：分析全部分离出病原菌的患儿年龄发现，以新生儿期及婴儿期为主，该结果可能与这两个年龄段患儿系统发育不成熟、机体免疫力低下等原因有关，加之PICU/NICU的患儿病情较重，甚至部分合并多器官功能障碍，故较其他年龄段患儿更易受病原菌入侵发生感染[22]-[24]，可见在PICU/NICU治疗期间应加强对新生儿期、婴儿期患儿的护理。
因医院处于大的有菌环境，尤其是PICU/NICU内，各种危重症患儿集中在一起诊疗，虽然日常常规消毒杀菌，但仍不可避免部分患儿暴露于有菌的环境下，正常治疗期间患儿的正常新陈代谢被打乱，组织与细胞形态及功能发生变化，身体各器官功能出现退行性改变后，随着治疗时间及住院时间的延长，伴随各类侵入性操作，极易造成细菌的耐药与菌群失调，增加感染风险[25]。为减少患儿的MDRO感染风险，结合我们的研究结果：① 我们建议减少患儿住PICU/NICU时间，减少与有菌环境的接触几率。② 减少有创操作的机会或者操作后的时间，尽早训练患儿呼吸功能，减少气道的损伤。③ 应该尽量避免经验性抗生素使用，尽快完善病原学检查和药敏实验，结合患儿检查结果和患儿病情选择合理的抗菌药物，减少抗菌药物滥用。
本研究存在一定的不足：首先，研究组纳入的数据来源单一，且样本量有限，不一定能代表整体。其次，纳入本院住院患者发生MDRO感染的因素有限。本研究只纳入了小样本数据，对统计学显著性的高危因素进行了ROC诊断模型的制作，缺乏大数据的验证模型来评估效果。故该模型还需要多中心、大规模数据进一步进行验证和完善。临床应对PICU/NICU和普通儿科病区长时间住院、中心静脉置管、有创机械通气、留置尿管、人工气到的使用和长时间使用抗生素的患儿予以高度重视，警惕其发生MDRO感染[9]。根据上述危险因素绘制的联合ROC诊断曲线能够有效地预测本院住院患儿发生MDRO感染的风险，有助于临床早期筛查MDRO感染的高风险患者，据此医务人员可制订个体化防治策略，从而降低MDRO感染的风险。
综上所述，PICU/NICU和普通儿科多重耐药菌感染形势严峻，ESBLs、MRSA占主导地位，感染的发生可能与患儿长时间住院治疗、治疗期间侵入性操作等因素有关，在保证原发病治疗效果的基础上[26]，应尽可能缩短治疗时间、减少侵入性操作及抗菌药物的使用，采取积极的防控、干预，以减少感染发生。
NOTES
*通讯作者。