中药调控慢性萎缩性胃炎相关信号通路的研究进展

Research Progress of Chinese Medicinal Regulation of Signaling Pathways Related to Chronic Atrophic Gastritis

摘要: 慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)作为消化系统常见的一种疾病，同时是炎癌转化的关键阶段，一直以来备受关注。其起病隐匿，病程长，发病率高，然而现代医学没有有效的治疗方法。中医治疗CAG具有独特的优势，研究表明多种信号通路与CAG病变相关，对这些信号通路进行干预可以治疗CAG。本文旨在概括中医药对于慢性萎缩性胃炎相关信号通路的影响，以期为中医药治疗CAG提供依据。

Abstract: Chronic atrophic gastritis (CAG), as a frequent disease of the gastrointestinal system and a key stage in the transformation of inflammatory cancers, has been receiving much attention. It has an insidious onset, a long course and a high morbidity rate, yet there is no effective treatment in modern medicine. Chinese medicine has special advantages in treating CAG, and studies have shown that a variety of signaling pathways are associated with CAG lesions, and intervention in these signaling pathways can treat CAG. The purpose of this paper is to summarize the effects of TCM on the signaling pathways associated with chronic atrophic gastritis, with a view to providing a basis for the treatment of CAG with TCM.

1. 引言

CAG是一种肿瘤前病变，在疾病的发展过程中，胃黏膜上皮和腺体会经历一系列的变化。首先出现胃黏膜上皮和腺体的萎缩，随着病情的进展，慢性萎缩性胃炎可能伴有幽门腺化生和肠腺化生。典型内镜特征包括胃黏膜外观苍白，黏膜变薄导致血管可见性增加，胃皱襞变细而平坦，如果伴有肠化生，则出现浅蓝色峰状突起和白色不透明区。CAG临床表现为非特异性腹部不适、疼痛、胀满等，在全球范围内的患病率很高，HP感染被认为是CAG的重要危险因素[1]，除此之外还有自身免疫、胆汁反流、非甾体抗炎药刺激、饮食等多种因素。一般认为，从浅表性胃炎开始，到CAG、肠上皮化生、上皮内瘤变，最后导致胃癌的发生，是一个不断进展的过程[2]。而胃黏膜萎缩是这一过程中的关键一步，因此预防其发展成为癌症显得尤为重要。这与中医理论中“未病先防，既病防变”理念相契合。中医学根据胃脘胀满、疼痛、烧心等症状，将CAG归属于“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”等范畴。根据共识，CAG可分为肝胃气滞、肝胃郁热、脾胃虚弱(脾胃虚寒)、脾胃湿热、胃阴不足、胃络瘀血六个临床证型，分别采用对应方剂随症加减[3]，在临床取得显著疗效。由此可见充分发挥中医药优势，适时进行干预，可延缓甚至逆转CAG炎–癌进程。但目前国内对于中药调控信号通路的作用机制研究仍有待补充，本文旨在对CAG涉及到的细胞信号通路加以综述，为进一步阐明中药防治CAG的分子机制提供理论依据。

2. CAG相关信号通路

2.1. PI3K/AKT信号通路

PI3K/Akt信号通路是一种重要的细胞内信号转导途径，由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)及其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B (Akt/PKB)组成。PI3K是一个由p85和p110两个亚基组成的异源二聚体，具有使肌醇环第三位羟基磷酸化的功能。在多种生理和病理过程中，PI3K接受上游信号刺激后，可以磷酸化PIP2以产生PIP3，进而激活下游的信号蛋白。其中，Akt是PI3K下游的一个关键蛋白，位于细胞膜上，在PI3K的激活下，Akt发生磷酸化并被激活进入细胞质和细胞核内发挥其生物学功能。PI3K通路解除管制是结肠癌、乳腺癌、脑癌、肝癌、胃癌和肺癌等大约30%癌症发生的驱动因素[4]。有研究报道，431例胃癌患者中，16%患者PI3K/AKT通路发生基因突变，其突变基因分别为PIK3CA (13.2%)、PTEN (4.0%)、AKT3 (1.62%)、AKT2 (0.46%)和AKT1 (0.23%) [5]。Yuling Tong [6]等用MNNG建模的方式证实了左金丸通过抑制TGF-β1/PI3K/Akt信号轴对MNNG诱导的CAG有良好的治疗作用。王杰等研究发现黄连碱可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路缓解CAG大鼠的病理改变并提高胃蛋白酶原(G-17、PGI、PGR)和降低炎症因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)，对CAG大鼠有一定的治疗作用。健脾益气方能够上调CAG大鼠血清中的胃泌素(GAS)和前列腺素E2(PGE2)水平，同时抑制CAG大鼠胃组织中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B (Akt)蛋白及基因表达，是一种有效的策略，用于改善CAG大鼠胃黏膜的萎缩状况。PI3K/AKT信号通路被激活时，CAG小鼠模型组中PI3K、AKT和p-AKT蛋白表达量增加。中药益气化瘀阻萎方能够抑制PI3K/AKT信号通路的活化，使胃黏膜中PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达水平下降[7]。

2.2. Hedgehog信号通路

刺猬(Hh)信号通路的首次发现是在普通果蝇中，Hedgehog基因家族在哺乳动物中，存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog (SHH)、Indian Hedgehog (IHH)和Desert Hedgehog (DHH)，它们分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白，基因传导涉及多个成分的协同作用，除了之前提到的3种同源基因外，PTCH作为膜受体，能够接收并传递特定的信号；SMO则作为G蛋白偶联受体，参与信号的转导过程；GLI转录因子则能够根据接收到的信号调控下游基因的转录；而SUFU则起到负调控的作用，确保基因传导过程的稳定性和准确性。这些成分的协同作用确保了基因传导过程的顺利进行[8]。在成人中受控制的Hh信号活动对伤口愈合、组织再生和体内平衡维持至关重要。然而，异位Hh通路激活已被证明与癌症(包括Gorlin综合征)以及散发性癌症(如基底细胞癌、髓母细胞瘤、胰腺癌)有关[9]。刺猬信号通路在胃黏膜胃底腺中表达，当胃黏膜发生萎缩和肠化生时，Hedgehog (Hh)信号分子会异常表达，这与胃癌的后续发展密切相关。动物研究[10]发现，三草调胃汤治疗CAG，改善大鼠胃黏膜的病理状态，与调控Hedgehog通路中Shh、Smo和Gli1的表达有关。研究表明[11]黄芪、三七及其配伍对CAG的治疗作用可能是通过激活Hedgehog信号通路的表达而实现。当与刺猬信号通路相关的Shh、Ptch和Gli1蛋白受到抑制时，胃黏膜就会发生萎缩，而柴芍六君汤对Hh信号通路的激活为其对GAC的治疗作用提供了分子基础，同时会降低IL-1β，TNF-α炎症因子的表达[12]。陈露等[13]研究发现萎胃康能够下调Smo蛋白、Shh蛋白和SuFu蛋白的表达水平，从而抑制Hedgehog信号通路的异常激活达到缓解慢性萎缩性胃炎(CAG)的目的。李思汉[14]等研究结果显示健脾清化舒络方治疗CAG的机制可能与调控血清IL-1β、GAS含量，重新激活下游Sonic Hedgehog信号通路的表达有关。

2.3. NF-κB信号通路

NF-κB是一个重要的转录因子家族，其成员在调节各种生物过程中发挥着关键作用，包括免疫应答、炎症、细胞生长、存活和发育等。该家族由五个成员组成，即RelA (又称p65)、RelB、c-Rel、p50 (由NFKB1基因编码)和p52 (由NFKB2基因编码)，这些成员能够以同源或异源二聚体的形式发挥作用，从而调控特定基因的转录[15]。NF-κB的激活存在两种主要的信号途径：经典途径和非经典途径。经典途径主要激活由p50、RelA (p65)和c-Rel组成的二聚体，而非经典途径则选择性地激活由p52和RelB组成的异源二聚体从而发挥其生物学作用。正常情况下该通路处于静止状态，只有少量NF-κB存在于细胞中，当其受到刺激被激活后，进入细胞核，提升相应细胞核的转录功能，抑制正常信号通路和肿瘤细胞的凋亡，引起肿瘤的发生发展。基于白细胞介素1 (IL-1)和肿瘤坏死因子a (TNFa)等促炎细胞因子对NF-κB的激活作用，以及NF-κB在其他促炎基因中的表达，NF-κB也被认为是一种典型的促炎信号通路，与CAG的发生有密切关系。Cyclin D1是一种重要的细胞周期调控蛋白，其过度表达可能导致细胞异常增殖，而上述提到的NF-κB则是一个关键的炎症转录因子，参与多种炎症性疾病的发病过程，李英豪[16]等研究证实加味七方胃痛颗粒在治疗慢性萎缩性胃炎方面展现出了显著的效果，其机制之一是通过降低Cyclin D1和NF-κB的表达从而抑制细胞的异常增殖和炎症反应，改善胃黏膜的病理状态，此外，该药物还能够改善主细胞和壁细胞的细胞形态，使其恢复正常功能。易艳芳[17]等研究显示柴芍六君汤加减有助于修复病变胃黏膜，并且会使CAG大鼠的体质量增加，抑制NF-κB异常激活，降低CAG大鼠NF-κB mRNA的表达量，降低炎症反应，达到治疗CAG的目的。脾胃培源方能够改善胃黏膜的病理变化，缓解CAG患者的临床症状，控制病情进展，其作用机制可能与调节血清TFF2、血清PG、NF-κB水平有关[18]。游绍伟[19]等研究结果显示萎胃通调汤能对NF-κB信号通路进行干预以达到治疗CAG的目的，其作用机制是阻止NF-κB信号通路的激活，导致NF-κB p65与目的基因COX-2结合，抑制COX-2的转录，并且阻止NF-κB p65、COX-2蛋白的编码，减少IL-10、IL-1α、IL-1β、IL-8α、IL-8β的释放。

2.4. Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt是1982年在小鼠体内由NUSSE等人发现，随后在黑腹果蝇中发现了同源序列，Wnt基因家族是一个由19个不同基因编码组成的大家族，这些基因编码产生的是一类富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白。经典的Wnt途径，也被称为Wnt/β-catenin信号通路，是一个复杂的细胞信号转导过程，这一途径主要由四个关键部分构成：Wnt蛋白、跨膜受体胞质蛋白、核内转录因子以及下游靶基因。该信号通路涉及多种生物过程，包括细胞增殖和分化、组织再生、迁移、自噬和凋亡。临床上多种疾病的发生发展都与该信号通路的异常调控有关，如心血管疾病、肺病、肝病、神经退行性疾病、肿瘤等[20]。正常情况下，Wnt信号处于未激活状态时以多聚蛋白复合体的形式存在，CK1及GSK-3等对β-catenin进行磷酸化后降解，当β-catenin不能降解，其会在细胞内出现堆积，进而激活Wnt信号通路下游靶基因包括MMP-7、c-myc、Cyclin D1、survinin、E-cadherin等的转录，上皮细胞异常增殖，可诱发CAG并加速其向胃癌的转化。吕俊慧[21]等研究发现萎胃康治疗CAG的机制是降低胃黏膜wnt3α、wnt5α和β-catenin的蛋白表达量，从而改善萎缩的胃黏膜，同时抑制异型细胞增殖，以防止CAG癌变。和胃反流康方能够调控Wnt3a、β-catenin蛋白的表达而治疗CAG [22]。健脾益气方可升高血清GAS、PGE2及组织PP水平，促进胃酸分泌、增强黏膜防御机制，改善CAG大鼠胃黏膜病理状态，此外尚可调节GSK-3β，β-catenin、Cyclin D1蛋白的异常表达，阻断Wnt/β-catenin信号通路的异常激活，从而逆转CAG的发展[23]。李灵等[24]研究确定了半夏泻心汤可以通过调节Wntβ-catenin信号通路，治疗寒热错杂型慢性萎缩性胃炎。

2.5. TGF-β1/Smad信号通路

TGF-β是一种调节巨噬细胞、活化的T细胞和B细胞、中性粒细胞等多种细胞增殖、分化、凋亡、粘附和迁移的多功能介质，包括三种亚型，分别为转化生长因子β1 (TGF-β1)、转化生长因子β2 (TGF-β2)以及转化生长因子β3 (TGF-β1)。其中，TGF-β1作为一种关键的炎症介质，在多种细胞类型中表达，如内皮细胞、造血细胞以及结缔组织细胞，其生物效应的发挥依赖于下游介质的激活，如Smad2和Smad3等，而这一过程同时受到Smad7表达的负调控。当TGF-β1与转化生长因子β受体II (TGF-βrii)相互作用时，会触发转化生长因子β受体I (TGF-βri)的磷酸化过程，随后磷酸化的TGF-β1进一步导致胞质介质Smad2和/或Smad3的磷酸化，从而将TGF-β1的信号传递至细胞核内，激活TGF-β1/Smad信号通路。此外，TGF-β1中的成纤维细胞因子在维持人体有丝分裂原和趋化因子的正常功能方面发挥着重要作用，并通过激活纤维细胞来驱动平滑肌细胞的增生过程，是CAG发生的原因之一[25]。林宗粤等[26]研究结果显示一贯煎能够有效抑制CAG大鼠体内TGF-β1/Smad通路的活性，增加CAG癌前病变大鼠胃黏膜血流量，改善胃黏膜病变，调节大鼠甲状腺功能，从而达到治疗CAG的目的。研究表明脾胃培源方通过对TGF-β1/Smad3信号通路及其下游相关细胞因子的影响，下调胃黏膜组织TGF-β1蛋白表达及上调Smad3蛋白的表达，抑制异型增生细胞增殖、促进受损伤胃黏膜的修复，发挥其治疗CAG的作用[27]。杨宗保等[28]研究证明双蒲散能够显著下调Bcl-2、P53、PCNA、Ag-NORs、EGF以及TGF-β1的表达水平，同时上调Smad3的表达。这种调控作用对于促进正常胃黏膜细胞的增生具有积极影响，并能有效抑制慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠胃黏膜中异型细胞的增殖过程，进而诱导这些异常细胞凋亡。此外，双蒲散还能修复胃黏膜损伤，对慢性萎缩性胃炎癌前病变显示出良好的治疗作用，并能阻断其向癌症的发展。这一治疗作用的机制与TGF-β1/Smad3信号通路的调节密切相关。贺新国等[29]研究证实了黄连温胆汤与四联疗法联合应用能够调节CAG大鼠TGF-β1、Smad3蛋白水平可用于治疗脾胃湿热型Hp相关性慢性萎缩性胃炎，减轻炎症反应，改善患者临床症状。

3. 中医对CAG的认识

中医古籍中并没有直接对应慢性萎缩性胃炎病名的记载，根据胃脘部疼痛、胀满等症状可归属于“胃痛”、“痞满”等范畴。在中医看来大多数疾病的病因不外乎外邪侵袭、饮食失节、情志失调、素体虚弱，所以将CAG的病因也归为以上几类，几种致病因素单独或共同损伤脾胃，导致脾胃运化失司，是本病的根本所在。本虚标实的病机也被众多医家认可，“邪之所凑，其气必虚”，故脾胃虚弱是根本因素，一方面脾虚导致脾胃运化功能下降，气血化生不足；另一方面机体易受外邪、饮食、情志等多种因素的刺激，这些因素的反复作用使得脾升胃降的功能受损引起一系列病理变化最终导致气滞、寒凝、食滞、痰阻、血瘀等病理产物的形成，从而发为本病[30]。姚乃礼教授[31]认为CAG的形成过程是由浅入深、由气及血，脾胃虚弱为CAG发病基础，脉络瘀阻及毒蕴中焦为标，故以健脾通络解毒法治疗本病。谢晶日认为CAG的关键病机是脾胃虚弱，气机失调，久病入络，胃络瘀血，提出“益气理气，清热活血”治法[32]。沈舒文[33]认为，本病的病机特点是虚实结合，本虚以气阴两虚为主，标实则以气滞、湿热、痰湿、瘀血居多，因虚致实，因实致虚，二者相互关联、相互影响，治疗上强调通补并施，注重恢复脾胃运化功能。

4. 讨论

胃癌的发病率居世界第五位，是我国发病率第一的消化道恶性肿瘤，且大多数患者在初次诊断时已经处于疾病的进展期，五年生存率较低。因此对于本病的早发现，早诊断，早治疗尤为重要。CAG处于“炎症–癌症”转换的关键阶段，在这一阶段进行干预治疗，达到逆转萎缩，防止癌变的目的，是临床工作中的重点，现代医学以及祖国医学都进行大量研究，然而现代医学无法从根本上逆转“炎–癌”转换。而中医药在CAG的治疗中以其治疗手段多样、个体化诊疗的特点，表现出了巨大潜力。近年来，国内外科学家对中药治疗CAG的机理进行了大量的临床和实验研究，目前已经取得了一定的研究进展，证实了其在消炎、修复萎缩胃黏膜、抑制胃黏膜异常增生及腺体再生等方面的潜在应用。然而，尽管这些发现为中药治疗慢性萎缩性胃炎(CAG)提供了线索，但确切的治疗机制仍尚未完全明确。更为复杂的是，信号通路之间存在着密切的相互影响，它们并非孤立地发挥作用，而是形成一个复杂的调控网络，共同调节着CAG的治疗过程。因此，进一步深入探究这些信号通路间的相互作用及其调控机制，对于阐明中药治疗CAG的确切机制具有重要意义。关于中医药以信号介导为靶点，防治CAG的研究正逐渐增多，为临床治疗该病提供了新的思路。然而，中药对CAG的具体分子机制研究仍有不足：(1) 大多数的研究集中在临床试验，较少涉及中医辨证分型，因此在动物模型方面，有关辨证分型以及将其与相关靶点联系起来的研究仍需补充。(2) 中药及中药复方成分复杂，目前，大多数研究主要聚焦于将中医药视为一个整体，观察其对特定信号通路产生的总体影响。然而，对于中医药中的活性成分尚缺乏深入的探究，关于中药及其成分具体作用于信号通路中的哪些关键靶点等问题也尚未得到明确的阐述。未来的研究需要增加对活性成分的分析，并探讨它们与信号通路中特定靶点的相互作用。(3) 有关针灸、艾灸、穴位贴敷等中医特色疗法的机制研究不足，大部分集中于临床试验。综上所述中医药在干预慢性萎缩性胃炎相关信号通路的研究中仍有一些问题，今后应该致力于将中医辨证论治与分子机制相结合，为中医药防治慢性萎缩性胃炎提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。