丙泊酚与瑞马唑仑用于无痛胃肠镜麻醉的研究现状

Research Status of Propofol and Remazolam for Painless Gastroenteroscopy Anesthesia

摘要: 电子消化内镜是如今消化内科最常用的临床诊疗方法。常规胃肠镜检查操作刺激较大，可能引起患者不适。丙泊酚作为一种高脂溶性的γ-氨基丁酸受体激动剂，是目前应用最广泛的临床静脉麻醉药之一，其起效快、消除快、苏醒期更平稳且苏醒后恢复更完全。除此之外，丙泊酚还可能具有止吐作用、器官及神经保护作用，并可能具有调节免疫功能的作用。但丙泊酚静脉注射时注射痛明显，许多患者术中可能会出现体动反应。静脉注射丙泊酚也可能引起低血压、心动过缓、呼吸抑制等一系列不良反应。丙泊酚用于无痛胃肠镜麻醉的健康成年人麻醉诱导剂量可为1.5~2.5 mg/kg，也可将丙泊酚与镇痛药物联合使用来缓解注射痛。麻醉维持可以通过连续输注(4~12 mg/kg/min)或根据患者反应间歇注射(0.5 mg/kg)来完成。丙泊酚在无痛胃肠镜麻醉中是一种非常有前途的镇静药。瑞马唑仑是一种苯二氮䓬类γ-氨基丁酸A型受体激动剂，其长时间使用也不会在体内大量蓄积，可用于肝肾功能不全的患者。瑞马唑仑具有起效快、镇静效果强、恢复时间短，同时不会引起明显的呼吸循环抑制的优势，且拥有拮抗剂氟马西尼。此外，瑞马唑仑还被证明具有心肺功能保护作用、脑神经保护作用及肝脏保护作用，也可能还具有一定的抗炎作用。在临床上，瑞马唑仑最常见的不良反应是低血压和呼吸抑制，其他常见的不良反应也包括呃逆、苏醒后头痛、头晕和嗜睡，且术中患者容易出现不自主体动。药物说明书推荐给予瑞马唑仑诱导剂量为0.1~0.3 mg/kg，每次追加瑞马唑仑0.05~0.10 mg/kg，且每15 min时间段内追加次数推荐不超过5次。瑞马唑仑在无痛胃肠镜麻醉领域具有很好的应用前景，是值得推广使用的镇静药物。

Abstract: Electronic digestive endoscopy is the most commonly used clinical diagnosis and treatment method in gastroenterology. Routine gastroenteroscopy is highly irritating and may cause discomfort to patients. As a high fat soluble γ-aminobutyric acid receptor agonist, propofol is currently one of the most widely used clinical intravenous anesthetics, with rapid onset, rapid elimination, more stable recovery period and more complete recovery after recovery. In addition, propofol may also have antiemetic effects, organ and neuroprotective effects, and may have a role in regulating immune function. However, the injection pain is obvious during intravenous propofol injection, and many patients may have somatokinetic reactions during the operation. Intravenous propofol may also cause a series of adverse reactions such as hypotension, bradycardia and respiratory depression. The anesthetic induction dose of propofol for painless gastroenteroscopy in healthy adults can be 1.5 to 2.5 mg/kg, or propofol can be used in combination with analgesic drugs to relieve injection pain. Maintenance of anesthesia can be accomplished by continuous infusion (4~12 mg/kg/min) or intermittent injection (0.5 mg/kg) depending on the patient’s response. Propofol is a promising sedative in painless gastroenteroscopy anesthesia. Remazolam is a benzodiazepine γ-aminobutyric acid type A receptor agonist, which does not accumulate in the body for a long time, and can be used in patients with liver and kidney dysfunction. Remazolam has the advantages of rapid onset, strong sedative effect, short recovery time, and does not cause obvious respiratory and circulatory inhibition, and has the antagonist Flumazenil. In addition, remazolam has also been shown to have cardiopulmonary, neuroprotective, and liver protective effects, and may also have some anti-inflammatory effects. Clinically, the most common side effects of remazolam are hypotension and respiratory depression. Other common side effects also include hiccup, headache after recovery, dizziness, and drowsiness, and patients are prone to involuntary movement during surgery. The drug instructions recommend that the induction dose of remazolam be 0.1~0.3 mg/kg, and the addition of remazolam is 0.05~0.10 mg/kg each time, and the addition times are recommended not to exceed 5 times every 15 minutes. Remazolam has a good application prospect in the field of painless gastroenteroscopy anesthesia and is a sedative drug worth promoting.

1. 引言

近年来，人们生活与饮食结构发生较大改变，与之相关的消化道疾病患病率逐年增高。胃肠镜又被称为电子消化内镜，是消化内科如今最常用的现代化微创临床诊疗方法，其中包括多种分类，常见的内镜检查如胃镜、结肠镜，除此之外还有较少见的十二指肠镜、小肠镜等。内科医师可在内镜下更清晰直观地检查患者消化道的健康状况，如是否有出血、溃疡，是否有可疑肿物，并且在发现息肉甚至肿瘤时可以进行取病理进行活检、甚至清除病灶，已确诊的患者则可以观察病灶情况[1]。由于普通胃肠镜检查操作使患者产生较强的不适感，刺激较大，不仅会使患者对内镜检查产生恐惧心理，而且可能会导致患者出现疼痛、恶心等明显不适感，严重者甚至可能出现呕吐[2]、心律失常等不良反应，这些不良反应不仅会干扰内镜医师的判断，影响检查效果，造成误诊，使检查时间延长，而且还可能使内镜置入失败，无法完成检查，甚至威胁患者的生命安全[3]。如今，越来越多的人开始重视普通胃肠镜检查所引发的不良反应，无痛胃肠镜技术因此得到了迅速发展。无痛胃肠镜技术即将传统胃肠镜检查与现代临床麻醉技术、镇痛技术相结合，可以明显减轻患者的恐惧情绪和心理负担，使患者更放松、更舒适地完成胃肠镜检查，并减少上述不良反应的发生，对于临床胃肠道疾病的诊断与治疗有着重要作用[4]-[6]。本文将针对丙泊酚及瑞马唑仑用于无痛胃肠镜麻醉的研究现状进行综述，以期为临床无痛胃肠镜麻醉提供更加安全有效的用药参考。

2. 药理作用及机制的对比

丙泊酚是目前应用最广泛的临床静脉麻醉药之一，于1977年被首次用于临床，其通过作为一种γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)受体激动剂来发挥镇静作用。丙泊酚的脂溶性极高，静脉注射30~60 s后即可使患者很快即可达到浅麻醉状态，睫毛反射消失、Ramsay评分达2~5分，停药后5~10 min即可苏醒[2]。丙泊酚血浆半衰期(t 1/2分布)非常短，仅为1.3~4.1分钟，这导致血浆丙泊酚浓度可以迅速下降到催眠所需的水平以下，即使在长时间给药后也能迅速苏醒。丙泊酚的代谢大部分是通过尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyl transferase, UGT) 1A9，少部分则是通过细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP) 2B6和2C9。与苯二氮䓬类药物相比，丙泊酚的特性使其拥有显著优点：起效更快，可完全缓解不适，恢复警觉更迅速，基本没有残留的镇静作用或不可估量的顺行性健忘症。由于大多数内窥镜检查单位面临越来越大的财政压力和庞大的患者数量而造成的提高诊疗效率的客观需求，例如：更快的患者出院时间或更短的手术时间，这是丙泊酚被常规用于各种内窥镜检查的重要原因之一。与使用苯二氮䓬类药物的患者相比，使用丙泊酚的患者报告的满意度也更高[7]。此外，丙泊酚降低了麻醉所需的费用，并可以使患者更快更好地恢复正常工作和生活。丙泊酚具有起效快、消除快、具有较高的可控性、苏醒期更平稳且苏醒后恢复更完全等良好的药代动力学特性[8]，同时也对胃肠道的蠕动起到一定的抑制作用，更有助于对术后恶心呕吐(PONV)的预防，提高了患者的治疗满意度和舒适度，因此众多麻醉医师及患者对其良好的麻醉效果表示认可。丙泊酚如今已成为门诊无痛胃肠镜检查应用最为广泛的静脉麻醉药物。

瑞马唑仑为咪达唑仑的一种衍生物，是一种超短效新型苯二氮䓬类药物。瑞马唑仑是γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受体激动剂，其通过与GABA-A受体结合，从而使神经细胞膜Cl-通道开放的频率增加和通透性升高，导致Cl-内流增加，使细胞出现超极化，大大降低了神经细胞的兴奋性，从而产生镇静作用，其神经作用区域主要是杏仁核和网状激活系统[9]。瑞马唑仑对GABA-A受体具有高度选择性和亲和力，主要通过体内非特异性组织羧酸酯酶代谢，所以在临床应用中不太会出现代谢饱和，而其代谢产物唑仑丙酸对GABA-A受体的亲和力很低，所以几乎不具备药理活性[10]，且瑞马唑仑可用于肝肾功能不全的患者，因其代谢并不依赖肝肾功能，长时间使用也不会造成药物在体内大量蓄积[11]，在一定程度上弥补了现有临床镇静药物使用中的不足，用于麻醉镇静时具有良好的安全性与有效性，从而具备一定的临床应用优势和前景。瑞马唑仑适用于需要保留自主呼吸的手术/操作的镇静和麻醉及需要气管插管的全身麻醉的诱导及维持。相比于咪达唑仑，瑞马唑仑具有起效速度更快、镇静效果更强、恢复时间更短，同时不会引起明显的呼吸循环抑制[12]的优势，且其药效能够被拮抗剂氟马西尼快速逆转。瑞马唑仑在体内代谢产生的唑仑丙酸并无活性，可经由肾脏排出，瑞马唑仑起效迅速和代谢快等特性使其麻醉作用的可控性更高。近年来基于临床、流行病学、社会及经济等原因，接受门诊麻醉的中老年患者数量大幅度增加。高龄会明显增加老年患者围术期死亡率和发病率，其已被认为是发生麻醉相关不良事件的一项独立危险因素[13]。有指南建议，对于老年患者的麻醉，麻醉医生应尽量选择作用时间更短、对呼吸循环功能影响更轻、不依赖肝肾功能代谢、麻醉深度更可控的镇静药物。Guo J等人[14]将瑞马唑仑与丙泊酚分别用于需进行胃肠镜检查的老年患者，对照研究发现虽然瑞马唑仑在老年人镇静中起效较慢，但相关不良反应的发生率较低。

3. 非麻醉作用的对比

3.1. 止吐作用

丙泊酚具有预防恶心呕吐的作用，这一优势已经得到众多麻醉医生的普遍认可，大量研究表明丙泊酚无论用于麻醉诱导或维持均可以降低PONV的发生率，Borgeat和Stimemann等人通过研究证实使用静脉注射丙泊酚麻醉的患者较使用其他麻醉方式的患者苏醒后PONV的发生率更低。Cavazzuti等研究表明，丙泊酚可作用于边缘系统呕吐中枢的皮质反射束，从而对边缘系统产生抑制作用，进而发挥其止吐作用[15]。关于此作用的发生机制如今尚未完全清楚，其中多认为与边缘和血清素系统及多巴胺系统有关。

3.2. 神经保护作用

通过研究一些体内和体外的脑缺血模型，人们发现丙泊酚也可以作为一种神经保护药物，具有一定的神经保护作用。对于发生脑外伤的患者来说，使用丙泊酚麻醉可以更好地保护患者的海马神经细胞，但需要联合适当的低体温。Adembri等[16]的相关研究表明丙泊酚可能是通过防止线粒体肿胀来发挥其神经保护作用的。Shimizu T等人[17]在一项瑞马唑仑与丙泊酚在瑞芬太尼全静脉麻醉下对精神运动功能恢复的比较研究中发现，虽然瑞马唑仑联合氟马西尼比丙泊酚恢复更快，但丙泊酚组的出院后1~2小时的精神运动恢复水平高于瑞马唑仑组，即使用丙泊酚麻醉较使用瑞马唑仑麻醉更不易发生迟发性精神运动性下降。在脑神经保护方面，瑞马唑仑也具有显著作用，瑞马唑仑可使脑部病理变化减轻，并且可以改善脑水肿，有研究表明，瑞马唑仑可以减轻大鼠蛛网膜下腔出血而造成的脑损伤。在血脑屏障方面，瑞马唑仑则可以通过减轻氧化应激，以及降低血脑屏障对相关炎性介质的通透性，减轻细胞炎症反应，保护血脑屏障功能，从而对大脑神经元起到保护作用，进而减轻脓毒症所导致的脑损伤。瑞马唑仑保护血脑屏障的机制可能与Sirt1/FoxO1细胞通路的激活有关[18]，其中Sirt1又称沉默调节蛋白1，其能够调节细胞凋亡与细胞周期，因此对肿瘤的发生也具有重要调节作用，而FoxO1则表示转录因子叉头框蛋白1。在机体受到刺激时，FoxO1可被Sirt1激活，从而影响细胞的氧化应激，干扰细胞凋亡过程，进而导致细胞功能障碍，而瑞马唑仑可以抑制上述相关炎性介质作用于该细胞通路，从而起到保护脑细胞的作用。

3.3. 对记忆功能的作用

在丙泊酚投入临床使用的过程中，人们又观察到一重要现象，在麻醉苏醒后，使用丙泊酚麻醉的患者可以出现遗忘现象，且这种遗忘作用的程度因人而异。有研究曾报道了丙泊酚的这种影响记忆功能的作用，认为其会阻断大脑的记忆功能。也有报道表明丙泊酚阻断记忆的作用一般发生在停药后并且可持续数天，情况严重时持续时间可以达到数月甚至可能形成术后认知功能障碍(POCD) [19]。Veselis等[20]通过研究认为丙泊酚可能损害长时程记忆力，在研究中他们发现应用丙泊酚镇静后在225 min患者的记忆保持力明显减弱‚并猜测其发生机制可能是丙泊酚能够对长时程记忆的认知或编码能力造成损害。Zhao [21]通过一项大鼠研究发现，瑞马唑仑对术后认知功能的影响更小，他们在该研究中发现瑞马唑仑可以通过增高NO合成限速酶(NOS)、B细胞淋巴瘤/白血病-2 (B-cell lymphoma/leukemia-2 protein, Bcl-2)蛋白的表达水平，从而对大鼠神经细胞的凋亡产生抑制作用。瑞马唑仑具有减轻老年患者POCD的作用，其原理可能是瑞马唑仑能够抑制相关的炎症反应[22]。然而目前其具体作用机制尚不明确，仍需进一步研究。

3.4. 器官保护作用

由于丙泊酚可以帮助清除自由基并且具有抗氧化作用，故丙泊酚还对人体器官具有一定的保护作用，例如心、肝、肾等。但实现这种器官保护作用的具体途径尚未完全清楚。Hu等人[23]将瑞马唑仑与依托咪酯用于对照试验，发现使用小剂量瑞马唑仑麻醉诱导时患者的血流动力学更加稳定，相关的不良反应如低血压、心动过缓等的发生率更低。有研究表明，在心肌缺血再罐注中，同为苯二氮䓬类镇静催眠药的咪达唑仑可减少心肌细胞凋亡和促进细胞再生，从而改善心脏功能，故曾有人猜测，瑞马唑仑在一定程度上可能同样对心脏起到一定保护作用，但仍需要进一步研究以证明此猜测。Lee等人[24]通过研究发现，与其他镇静药相比，由于瑞马唑仑能够更好地维持循环系统的稳定，对循环系统的抑制作用更轻，可降低心动过缓、心房扑动等心律失常的发生率，故认为瑞马唑仑可以用于预防与治疗心律失常。瑞马唑仑能够使患者血流动力学维持在一个较好的水平，降低了心血管不良反应的发生率，但先前关于这方面的研究仍然较少，其对心脏的保护作用的发生机制仍需要进一步研究。与丙泊酚相比，对于老年患者无痛胃肠镜麻醉，瑞马唑仑是一个更安全的选择，其与麻醉相关的呼吸循环系统不良反应的发生率更低，如呼吸抑制和血流动力学事件。但是当使用瑞马唑仑时，诱导成功后的追加剂量可能增加。故对于老年患者而言，瑞马唑仑可能是理想的麻醉用药。除此之外，目前有研究表明，瑞马唑仑可能还具有肝脏保护作用，其机制可能与瑞马唑仑可作用于外周苯二氮䓬类受体有关。Fang等人[25]通过建立脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)大鼠肝损伤模型，通过检测肝脏炎性因子及相关转氨酶的水平来评估肝脏的损伤程度和炎症情况。因瑞马唑仑具有一定的抗炎作用，可以抑制肝脏损伤时大量分泌的相关炎性因子，这些炎性因子可以使肝脏p38 (p38 mitogen activated protein kinases, p38 MAPK)的磷酸化水平升高。瑞马唑仑能够减轻肝脏氧化应激反应，进而减轻肝脏损伤。且瑞马唑仑由非特异酶进行清除而不依赖肝肾功能进行代谢，对肝脏功能基本没有影响[26]。瑞马唑仑还可以通过刺激巨噬细胞M1表型向M2表型的转化，减少疼痛介质并抑制炎性介质，削弱相关应激反应等来降低肺部疾病的发生率，同时减少肺部细胞组织的坏死和损伤，从而对肺功能起到保护作用。有研究表明，对于脓毒症患者，瑞马唑仑可以减轻其早期的肺损伤，并保护肺泡毛细血管，其机制可能是瑞马唑仑能够促进上述巨噬细胞的转化过程，并使多种相关炎性因子的生成减少[27]。此外，在肺部损伤中，瑞马唑仑的镇痛作用有效地减轻了疼痛介质对外周神经的刺激，减少疼痛带来的不良影响并抑制炎症反应，从而减轻肺损伤，这一作用是通过阻断外周神经的递质的传递而发挥的。

3.5. 免疫调节作用

丙泊酚可通过影响多种细胞因子的水平来发挥免疫调节作用。对于危重患者，丙泊酚可增加其者血清中多种细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素(interleukin, IL) 1β、IL-6的水平。此外，丙泊酚无论在体内或是体外均可升高干扰素γ的水平并降低IL-2的水平。这些细胞因子的变化会导致抗肿瘤免疫细胞会发生相应的变化。丙泊酚的抗氧化作用在一些情况下可以保护器官和组织，降低损伤程度，从而使病死率降低。丙泊酚也可降低急性呼吸窘迫综合征发生率，其机制是通过抑制中性粒细胞的趋化与黏附，从而使浸润在肺部的中性粒细胞减少。正是因为丙泊酚的这种免疫调节功能，使其临床上的应用范围得以扩大，也可能是其在抗肿瘤、抗氧化方面发挥新的作用。Shi等人[28]通过研究发现，瑞马唑仑可能也具有抗炎作用，他们通过建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型，发现瑞马唑仑可以通过作用于NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NOD-like receptor protein 3, NLRP3)炎症小体途径，降低IL-1和IL-18相关炎症因子的表达，从而减轻神经元损伤，改善神经功能。

3.6. 抑制血小板聚集作用

在术中和术后的早期，丙泊酚还可以发挥抑制血小板聚集的作用。Aoki等对此进行了大量研究，发现无论在体内还是体外，丙泊酚均可以有效地抑制血小板的聚集，且并不会引起出血时间延长等不良反应[29]。Hirakata等[30]也针对丙泊酚的上述作用的相关问题进行了研究，最后发现丙泊酚的抑制血小板聚集的作用与其使用剂量有关。另外还有一些研究发现，丙泊酚的抑制血小板聚集的作用需要ADP作为辅助才能够实现，也发现血小板功能也会因此受到一定的损害。

4. 常见不良反应及处理方法的对比

然而，丙泊酚也具有一些局限性，与苯二氮䓬类药物相比，丙泊酚没有可用的拮抗剂，如氟马西尼。此外，丙泊酚的不良反应个体差异性较大，静脉注射丙泊酚时注射痛明显，其严重程度可能与注射速度、药物浓度以及血管大小有关，且发生率超过60%，常见于外周静脉注射部位和女性患者[31]，故临床建议，静脉注射丙泊酚的同时，可以联合使用少量阿片类镇痛药物，这样既可以避免过大剂量的使用丙泊酚也可以尽可能缓解注射痛。在检查过程中，许多患者可能会出现体动，这是无痛胃肠镜检查过程中常见的不良反应之一，此时则需要加深麻醉深度，若选择只增加丙泊酚的用量，则容易引起低血压、心动过缓、呼吸抑制等一系列不良反应，且这些不良反应具有剂量依赖性，即使用剂量越大，这些不良反应的发生率越高，严重时甚至可能发生危及生命的低氧血症和心脏骤停。首先，丙泊酚作为一种GABA受体激动剂，可对心血管系统可产生中枢性抑制作用，从而造成血流动力学不稳定。文华海等[32]在无痛胃镜时将不同剂量的丙泊酚分别于不同分组的患者，并观察到使用丙泊酚剂量越大的患者，其心率和血压的水平越低，说明丙泊酚对心血管系统功能的抑制效果与用药剂量有关，且剂量越大，这种抑制作用越明显，丙泊酚的负性肌力作用可能是造成这一作用的原因。丙泊酚也可以降低磷脂肌醇信号途径(PKC)依赖的心肌细胞内游离Ca²⁺的浓度，从而使机体产生更多的N₂O，N₂O抑制心肌细胞的收缩，引起血压下降[33]。因此，麻醉医师对有心血管疾病病史的患者使用丙泊酚时应更加谨慎，可适当减少丙泊酚用量或尽早使用阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱等心血管活性药物以尽可能的减轻丙泊酚对心血管系统的抑制作用，减轻其对患者造成的不良影响。其次，临床使用丙泊酚的过程中，另一极易出现的不良反应为呼吸功能抑制，即使是未超出用药范围的合理剂量，也可能造成患者的呼吸频率下降，潮气量明显减少，严重者甚至出现呼吸暂停，危及患者的生命安全。曾有研究表明当使用丙泊酚进行麻醉诱导时，患者的呼吸频率先呈一过性增加，随后便可出现呼吸抑制，且呼吸抑制的严重程度与药物剂量和注射速度有关[34]。对此，德国曾开展过一项多中心、前瞻性研究，该研究表明，在2011年12月至2014年8月期间，在以丙泊酚作为主要麻醉药物的胃镜手术中，有0.005%的患者因麻醉因素而死亡，而最常见的死亡原因之一则是呼吸抑制引起的严重低氧血症。目前对丙泊酚导致呼吸抑制的机制尚不明确，可能为丙泊酚通过激动GABA能神经，从而抑制呼吸中枢而引起呼吸抑制的发生[35]。与丙泊酚相似，瑞马唑仑临床上最常见的不良反应也是低血压和呼吸抑制，故用药期间需全程监测患者的生命体征，尤其是血压及脉搏氧饱和度。麻醉诱导后常见并发症之一是诱导后低血压(post-induction hypotension, PIH)，其可使术中重要脏器的血流量减少，从而造成重要脏器缺血甚至功能障碍，与围手术期的不良结果的发生密切相关。如患者出现了麻醉后低血压，可给予适量的血管活性药物，如麻黄碱、去甲肾上腺素等，能够使收缩压波动幅度维持在麻醉前的20%以内即可。如患者发生呼吸抑制则可给予抬下颌辅助通气等措施，直至患者呼吸功能恢复平稳。虽然大多数患者的上述不良反应在短时间内均可得到缓解，但仍有少数患者需要麻醉医生给予一定的呼吸循环支持。也有报道称瑞马唑仑麻醉常见的不良反应也包括苏醒后头痛、头晕和嗜睡。另一项研究报告则显示，在使用瑞马唑仑麻醉的过程中，患者容易出现不自主体动，这也是瑞马唑仑常见的不良反应之一。此外Huang等[36]在临床使用瑞马唑仑时发现，瑞马唑仑有引起呃逆的可能性，并且如果给药过快，这种可能性会大大增加，一旦发生呃逆，将可能持续几秒甚至几分钟。在不使用肌松药物、保留自主呼吸的情况下，单次给剂量为0.3 mg/kg的瑞马唑仑后，呃逆的发生率可高于10%，其中呃逆持续时间最长的一名患者甚至超过了10 min。通过现有的研究发现快速静脉给药更容易引起呃逆发作，且发生率明显高于缓慢静脉输液，且呃逆的发生率与瑞马唑仑的用药剂量呈弱正相关，即用药剂量越大，越容易引起呃逆。虽然瑞马唑仑引起的呃逆具有自限性，但临床无痛胃肠镜检查难免会遇到胃肠道准备较差，或因消化道穿孔、出血等原因而急诊来院的饱胃患者，对于这些饱胃的患者更应当考虑这种不良反应，因为呃逆定会增加返流误吸的风险。另有研究发现，使用麻醉性镇痛药物，如舒芬太尼，然后再进行瑞马唑仑麻醉诱导，可以降低患者出现呃逆的概率。Borkett等[37]通过研究发现，在进行内镜检查时，单独使用瑞马唑仑虽然可以达到较好的镇静效果，但患者体动反应较多，检查满意度低，因此常将阿片类镇痛药物与瑞马唑仑联合使用以期提高患者用药后的安全性和舒适性。除此之外，瑞马唑仑对于神经系统的不良影响也是值得注意的。Zhou等人[38]在小鼠模型中发现，重复使用瑞马唑仑可能导致小鼠记忆功能障碍，其机制可能为瑞马唑仑会引起中枢神经系统谷氨酸水平升高，可诱导神经元细胞的凋亡和促进毒性反应，从而损伤记忆功能。如今关于瑞马唑仑对神经系统的影响方面的研究尚浅，未来还需要更多临床试验来明确其作用机制，并验证其是否安全有效。综上，瑞马唑仑对神经系统的作用并非绝对有利，其可能引起神经细胞凋亡，造成记忆功能障碍，故在使用瑞马唑仑时，要谨慎考虑用药剂量及时间，并严密监测患者体征，尽量减少相关不良反应的发生，保证患者的安全。

5. 用法用量

关于丙泊酚用于无痛胃肠镜麻醉的使用剂量，年龄是所需剂量的一个核心决定因素，并且必须随着年龄的增长而大幅减少。影响剂量的其他独立参数还包括ASA分级、患者身高及体重和手术时间等。而且，必须指出的是，丙泊酚用药方式并不总是相同的，因此在不同情况下必须根据个体患者的反应谨慎考虑丙泊酚的用量。刘凤等[39]采用丙泊酚2~3 mg/kg 进行无痛胃镜麻醉，以此来考察丙泊酚用于成人无痛胃镜麻醉的麻醉效果，结果为所有患者均成功完成胃镜检查，且患者的苏醒时间均在麻醉结束后8~10 min，患者对本次麻醉满意度高，表明丙泊酚可以满足无痛胃镜麻醉需求。对于健康成年人，丙泊酚的麻醉诱导剂量可为1.5~2.5 mg/kg，实际使用剂量可根据患者体质酌情增减。将丙泊酚与镇痛药物联合使用也是一种更好选择，可以弥补丙泊酚缺乏的镇痛特性，并缓解注射痛。对于年老体弱或呼吸循环功能较差的患者，也可将小剂量(约为正常剂量的1/2~1/4)丙泊酚与其他镇静药物联合使用，以减轻甚至避免丙泊酚对呼吸和循环功能的抑制作用。与其他静脉麻醉药物一样，丙泊酚的效果不同患者之间存在显著差异，麻醉维持可以通过连续输注(4~12 mg/kg/min)或间歇大剂量注射(0.5 mg/kg)来完成。根据2014年中国消化内镜诊疗镇静/麻醉的专家共识，我们可以得知，对于一些简单的内镜诊疗操作，像胃肠息肉切除、诊断性无痛胃肠镜检查等这类操作，并不需要很高镇痛水平，一般只需单独使用丙泊酚一种镇静药物即可满足麻醉需求，即静脉给予诱导剂量1.5~2.5 mg/kg的丙泊酚即可，但需要缓慢推注。完成注射后等待片刻，待患者完全失去意识、睫毛反射消失、全身肌肉放松、呼吸趋于平稳即可开始内镜检查。整个检查过程中严密监测患者的生命体征，如心率、血压、脉搏氧饱和度，若患者出现呼吸抑制的情况，则可以选择给予气道支持，如托下颌辅助通气、口咽通气道，若仍无法缓解，则可以使用气管插管机械通气，若患者出现低血压、心动过缓等循环抑制现象，则需要血管活性药物的支持，如麻黄碱、阿托品、去甲肾上腺素等。如果检查时间较长或患者出现呼吸加深加快、心率血压升高，甚至痛苦面容等现象，且与操作刺激有关，则可以根据患者体征追加镇静药物，可以每次静脉追加0.2~0.5 mg/kg，也可以选择持续静脉泵注，速度为6~10 mg/kg/h。结肠镜检查时，可根据患者需要调整镇静水平，内镜通过乙状结肠、脾曲或肝曲时操作刺激较大，镇静水平需较深，退出内镜时操作刺激较较小，镇静水平可以较低。确保患者无术中知晓、无体动，安全顺利的完成检查即可。瑞马唑仑用于无痛胃肠镜检查麻醉时，药物说明书推荐给予瑞马唑仑诱导剂量为0.1~0.3 mg/kg，建议静脉推注时间30 s，在进行麻醉诱导后2 min左右开始胃肠镜检查，有利于在胃肠镜检查时使患者得到充分的镇静；为防止患者出现体动，特别是在结肠镜进入位于结肠肝曲以及结肠脾曲前，每次追加瑞马唑仑0.05~0.10 mg/kg，可提前追加，每次追加至少间隔1 min，每15 min时间段内追加次数推荐不超过5次，必要时可酌情追加适量的麻醉性镇痛药。但有文献报道，根据说明书推荐的瑞马唑仑用药剂量，不仅诱导时间长，而且镇静深度难以达到目标，建议使用瑞马唑仑时基于体重来选择用药剂量更为合理。孙虎等人[40]为研究瑞马唑仑更合理的用药剂量，并分析其不良反应，将瑞马唑仑联合舒芬太尼用于老年患者的无痛胃镜麻醉，通过观察发现，使用0.1 μ/kg舒芬太尼联合瑞马唑仑单次静脉注射抑制老年患者胃镜置入反应的ED 50为0.153 mg/kg、ED 95为0.162 mg/kg，且该研究显示，静脉注射根据体重而得出的瑞马唑仑负荷剂量的用药方法诱导更迅速，且镇静深度可控制。另一项研究结果也显示，对于肥胖患者而言，静脉注射根据其实际体重得出的负荷剂量的瑞马唑仑可使诱导更加迅速，等待时间明显少于既往一些基于正常体重患者的研究结果[41]，并且计算得出在肥胖患者无痛胃镜检查麻醉中，瑞马唑仑复合0.1 μg/kg舒芬太尼的ED 50为0.203 mg/kg，ED 95为0.291 mg/kg。另外，性别也可能影响瑞马唑仑的使用剂量，一项探究瑞马唑仑的半数有效剂量的研究结果表明，在瑞马唑仑联合瑞芬太尼用于无痛胃镜麻醉时，与男性患者相比，女性患者使用瑞马唑仑的剂量明显更大，这表明性别差异可能影响瑞马唑仑的药代学和药效学。

6. 总结

丙泊酚是一种非常有前途的镇静药，在无痛胃肠镜检查中具有比苯二氮䓬类药物更明显的镇静优势。由于其起效快，作用时间短，拥有多种给药方法，可以灵活控制患者的镇静深度，有较高的实用性。其安全性几乎与苯二氮䓬类药物相当，患者和内镜医师报告的满意度都较高。且有研究显示，丙泊酚同时还具有调节免疫、抗氧化、抗过敏反应、保护线粒体等作用，同时对于肿瘤患者，其术后的免疫功能也可能由于丙泊酚的使用而发生不同程度的改变。人们可以通过研究丙泊酚的除麻醉外的作用来研究其新的药理特性，充分发挥其优势，扩大丙泊酚在临床上的使用范围。而瑞马唑仑具有起效快、清除快，基本无注射痛，可产生顺行性遗忘，对呼吸循环功能抑制小，不依赖肝肾功能代谢，长时间使用不易蓄积，同时具有特异性拮抗剂氟马西尼等特点，使其在无痛胃肠镜麻醉领域具有很好的应用前景。瑞马唑仑可以降低不良反应发生风险，对患者血流动力学和认知功能的影响相对较小，患者恢复时间也更短，是值得推广使用的镇静药物。但是如今对瑞马唑仑的研究尚浅，其临床长时间用药后的药代动力学特征、特殊患者的临床应用特点、对术后认知障碍与术后谵妄的影响等有待进一步研究证实。