同时性多原发结直肠癌诊疗进展

Progress in the Diagnosis and Treatment of Synchronous Colorectal Cancers

摘要: 随着人均寿命的增长及医疗水平的进步，同时性多原发结直肠癌(synchronous colorectal cancers, SCRC)的发病率及检出率均有增多趋势。目前SCRC约占结直肠癌的1.1%~8.1%，且有上升的趋势。对SCRC的诊疗方法国内外尚无统一的共识，目前SCRC的治疗原则上同结直肠癌，早期行根治性切除术是首要目标。本文将简要概述SCRC的诊疗现状，并从手术治疗和新辅助治疗等方面对近期国内外SCRC相关的研究成果进行综述。

Abstract: With the increase of average life expectancy and the progress of medical level, the incidence and detection rate of synchronous colorectal cancers (SCRC) increase, accounting for about 1.1%~8.1% of colorectal cancer currently, and has an increasing trend. There is no unified consensus on the diagnosis and treatment method of SCRC at home and abroad. In principle, the treatment of SCRC should be the same as that of colorectal cancer, and early radical resection is the primary goal. This paper will give a brief overview of the current status of SCRC diagnosis and treatment, and review the recent research results of SCRC at home and abroad from the aspects of surgical treatment and neoadjuvant therapy.

1. 引言

随着医疗技术的逐渐发展和成熟，在患者的某一部位或器官中发现多个原发肿瘤的概率也越来越高。对于消化道肿瘤，发生多发性原发肿瘤的概率为结肠 > 胃 > 直肠 > 肝[1]。随着国际医疗标准的提高和人民生活水平的改善，全球平均预期寿命继续延长。这一趋势也导致了多原发性结直肠癌患者数量的逐年增加，以及相关病例的发现和报告逐年上涨，约占所有结直肠癌(CRC)的1.1%~8.1% [2]。1958年，Moertel首次详细地对多种原发性结直肠癌的概念进行了阐述，并且这个概念沿用至今。同时多发性原发结直肠癌(SCRC)是指同一患者在首次就诊或首次诊断后6个月内出现两种或两种以上原发癌，约占所有结直肠癌(CRC)的1.1%~8.1% [2]-[4]。但是，对于SCRC的诊断和治疗方案，国内外还没有达成共识，目前的指南也没有明确说明这一点。由于这类病例的发生率、检出率较低，如果术前检查不够细致，容易导致误诊漏诊，错失最佳治疗机会，从而给患者造成不可弥补的伤害。因此，有必要加深对SCRC的研究，从而制定更加全面、有效的诊断和治疗方案，以确保患者获得更好的治疗结果和生活质量。

2. 流行病学和病因学

在中国，同时性多原发性结直肠癌约占结直肠癌的1.1%~8.1%。随着全球医疗技术水平的不断发展和提高，内镜、影像学检查等诊断和治疗方法有了明显的改善。因此，在临床实践中采用了多种检查，使得SCRC患者的诊断率明显高于以往。家族性腺瘤性息肉病(FAP)、Lynch综合征(LS)和炎症性肠病的患者发生SCRC的风险较高[5] [6]。与孤立性结直肠癌相比，SCRC在老年男性结肠近端患者中更为常见，并伴有粘液腺癌、晚期TNM分期和高微卫星不稳定性(MSI-H) [2] [7]。对于SCRC，第一肿瘤的特征与第二肿瘤的发生密切相关，包括发病年龄小、存在多发性息肉病、结肠近端结肠位置和MSI-H状态[8]。由于肿瘤分期较晚期，肿瘤负荷较大，切除范围较广，术后并发症较多，多数研究报道SCRC患者预后较孤立性结直肠癌患者较差[7] [9]。同时发生的多性原发性结直肠癌的确切原因尚未确定，但吸烟、饮酒、血红蛋白水平降低、高龄、男性、CEA、CA199、CA125和CA153水平升高、血性腹水、姑息治疗、遗传性癌症、高血压、TNM III期和IV期、阳性血管浸润和阳性神经浸润，肝硬化和微卫星不稳定(微卫星不稳定、MSI)已被确定为多性原发性结直肠癌独立发展的危险因素。病理方面，SCRS多好发于同侧结肠，且多为粘液腺癌[7] [10] [11]。了解这些危险因素和病理特征有助于准确诊断和管理SCRC的患者，以及拥有良好的短期和长期预后。

3. 诊断

术前或术中诊断SCRC是非常重要的。诊断失败可导致治疗不当和预后不良。因此，在结直肠癌手术前结直肠癌应仔细检查，手术后应仔细触诊整个结肠，以避免SCRC的误诊。在20世纪70年代早期，考虑结肠直肠症状的患者的检查主要基于钡灌肠和硬性乙状结肠镜检查。然而，在过去的几年中，多性原发性结直肠癌的诊断程序发生了重要的变化。关于哪种检查能检测出更完整的SCRC，仍存在一些争议。目前，虚拟结肠镜检查已成为评估整个结肠的一种可行的替代方法。CT结肠造影检查对于那些因结肠镜检查不完全而狭窄或结肠延长的患者最有价值。它不仅有助于评估近端肠，而且还可以为外科医生提供关于分期和肿瘤定位的准确信息[12] [13]。其他技术进步，如磁共振结肠造影和CT结肠造影与PET的结合，已被报道为术前评估SCRC的有效工具[14]。术中内窥镜镜检查是在术前不能进行结肠镜检查时(如紧急情况下)进行结肠和直肠综合检查的另一种可行方法。虽然这种方法提供了足够的结果，但由于肠道随着空气的膨胀，关闭腹部非常耗时和困难[15]。同时，术中检查也是发现SCRC的重要途径。不能因为已行术前辅助检查如电子肠镜、CT等，而忽略术中的探查，特别是对于无法进行结肠镜检查的梗阻性症状患者，手术过程中应认真仔细的检查所有的肠段。如果远端不可通行狭窄不引起梗阻并且可以进行结肠准备，则手术期间进行结肠镜检查是可行的，并且需要检测可能的SCRC。一旦远端肿瘤引起梗阻且术中结肠镜检查不可行，手术后必须尽快进行完整的结肠镜检查，或者对于SCRC高危患者，应考虑更广泛的切除。术中肿瘤肠段切除后应常规解剖检查，如果发现多个阶段存在病灶，需要重新决定切除范围，扩大切除范围并进行淋巴结清扫。最后，应加强对结直肠癌患者术后的复查，术后结直肠癌患者的每年一次结肠镜检查将有助于SCRC的早期发现。

4. 鉴别诊断

从复发性或转移性癌症中识别多种原发性癌症确实是一项具有挑战性的任务。然而，我们可以从以下几个方面来考虑这个问题。首先，原发癌通常发生在结肠直肠壁内，而转移性或复发性癌出现在引流方向的结肠直肠周组织或淋巴结内。这是因为原发癌通常生长在肠壁的一部分，而转移性或复发性癌症则从原发癌扩散到其他部位。第二，新发的原发癌症通常是孤立的，而转移性癌症是常见的。这是因为转移性癌症通常通过血液或淋巴系统扩散到其他部位，从而在多个部位形成多个病灶。而新的原发性癌症则独立地发生在肠壁的其他部位。最后，术后新的原发癌通常发生在与先证者癌不同的部位，而复发性癌通常位于第一癌。这是因为新的原发癌通常是由于肠壁的其他部位，而复发的癌症是由于原发癌术后没有完全切除或复发。综上所述，区分多种原发癌与复发性或转移性癌确实是一项具有挑战性的任务，但考虑到以上几个方面，我们可以更好地进行鉴别诊断[16]。

5. 手术治疗

手术切除目前仍是SCRC的主要治疗选择，对于不同节段的同时性多原发性结肠病变的治疗尚无共识。一些专家提倡结肠全切除或次全切除术，完全切除相关淋巴结，以防止术后不久再次手术，避免病变进一步恶化。这些手术可包括直肠结肠切除术联合回肠直肠吻合术、全腹结肠切除术联合回肠直肠吻合术、原乙状结肠切除术联合肛门吻合术。另一方面，也有观点支持更保守的手术策略，如多节段切开术，以保持健康的结肠节段。该方法是基于全结肠切除术可能导致患者肠道频率增加的事实，同时并发结肠吻合似乎没有显著增加并发症的风险。目前的证据表明，当患者能够承受手术时，或当存在增加吻合口并发症的风险的因素，如糖尿病、营养不良、免疫抑制或感染时，因为糖尿病是一种影响身体处理血糖的能力的慢性疾病。高血糖水平可能导致伤口愈合不良和增加感染风险，从而在术后恢复过程中引发并发症。营养不良是指身体缺乏足够的营养素，通常由不良饮食或慢性疾病引起。营养不良会削弱免疫系统，延缓伤口愈合，并增加术后并发症的风险。免疫抑制是指免疫系统功能下降，可能由自身免疫疾病或长期使用免疫抑制药物引起。这使患者在手术后更易感染，且愈合能力减弱，增加了手术风险。感染可以是术前存在的或术后发生的。已有感染会导致手术风险增加，并可能影响术后恢复，延长住院时间和增加并发症的发生率。因此，当患者存在以上危险因素时医生可能会建议进行更广泛的手术。总之，在肿瘤根治性切除、保留器官功能和术后生活质量的前提下，根据癌灶的分布、相互距离、病理分类分期、梗阻的存在和患者的全身情况，制定合理的手术方案[17]。近年来，随着微创外科的理念的发展，微创化甚至无创化的理念日益成为人们追求的目标，而经自然腔道内镜手术(Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery, NOTES)的概念也被提出，伴随着NOSES技术的发展，人们发现也渐渐发现了NOSES技术在结直肠癌手术中的优势。在进行双切除的同时进行吻合是SCRC保留正常结肠的特殊术式，腹腔镜经自然腔道取标本手术这一创新性的术式充分利用了常规腹腔镜手术的解剖优势，在保证了肿瘤的根治性治疗效果的同时，又避免了增加腹部的辅助切口，同时术中出血明显减少，患者术后疼痛明显减轻，缩短住院时间，术后并发症明显如切口疝、切口感染以及切口难以愈合等相关风险明显减少[18] [19]。当病变部位位于结肠两侧时，对于开口的选择很难，甚至需要进行切口的扩大，增加愈合的难度及风险。因此，对于右半结肠合并乙状肠和直肠病灶的患者可通过自然腔道将右半结肠通过直肠拖出，从而进行手术操作，大大减少了对患者的创伤，也体现了NOSES手术在SCRC中得天独厚的优势[20]。

6. 辅助治疗

对于SCRC的新辅助治疗和辅助治疗，在国际上还没有统一的标准。临床研究通常以患者TNM期的最高病理阶段作为参考来确定治疗方案[21]。根据NCCN结肠癌临床指南，一般建议对分期达到T4或T3并伴有N1~2，以及出现局部不可切除的直肠癌及具有单一肝、肺或多出器官转移的结肠癌患者，推荐进行新辅助治疗[22]。通过新辅助治疗以达到缩小原发肿瘤，提高手术成功的机会，或将不可切除的肿瘤转化为可切除的状态。相反，目前新辅助治疗不建议对早期SCRC患者使用，以避免不必要的治疗或医疗过度。目前关于是否应该先行切除早期病灶而非直接进行新辅助治疗，尚缺乏充分的研究支持。然而，考虑到多次手术可能会对患者造成较大创伤，因此并不推荐这种策略。总的来说，确定是否需要新辅助治疗应考虑病理阶段、全身健康状况和个体化治疗的需要。医生将根据最新的临床数据和患者的具体情况制定最合适的治疗计划。根据NCCN结肠癌临床指南，当结肠癌患者出现T4期、组织学分化差、血管、神经、淋巴管浸润、术前肠梗阻或肠穿孔、术后标本中检出淋巴结数量不足等高危因素时，推荐行辅助化疗。对于SCRC，由于肿瘤负荷大、独立癌灶多、病理类型和分化多样、多病灶微转移风险高，分期较好，通常建议接受术后辅助治疗[20]。本治疗策略的目的是提高治疗成功率，降低术后复发的风险。考虑到患者的具体情况，医生将根据最新的临床资料和个性化的需求，制定最合适的治疗方案。

7. 预后

关于同时性多原发性结直肠癌(SCRC)长期预后的研究也存在一些差异。一些研究报道SCRC和孤立结直肠癌的生存率没有差异，而其他研究显示SCRC的生存率比孤立结直肠癌差。这种不一致的结果可能是因为研究地点、研究对象、研究样本量、研究设计和治疗方案的不同而造成的差异。进一步的研究和临床观察将有助于我们对SCRC的临床治疗有更全面的长期预后的了解，从而为临床治疗提供更准确的指导。SCRC预后不良主要是由于术前表现为肠梗阻、多器官手术、高TNM和UICC分期、肿瘤穿孔、经典腺癌以外的组织学癌类型(粘液腺癌、印环细胞癌等罕见类型)，以及同步病例中相对频繁的远处转移。然而，更多的研究表明，当肿瘤的病理分期相同且切除治愈时，SCRC与CRC的生存率没有显著差异。

8. 小结

随着早期诊断技术的不断发展，多原发结直肠癌的诊断和治疗在逐渐完善，但是目前仍然存在许多问题有待解决，比如结肠镜下早期SCRC的检出和诊断仍比较困难，尤其是伴有梗阻的患者无法进行结肠镜检查，仅靠术中探查容易遗漏诊断。对于多原发结直肠癌的治疗，目前仍无法制定出统一的治疗规范，不同的外科医生有不同的手术方案和切除范围，但大多数同意切除的区域应包括足够的肠道长度和区域淋巴结，以避免任何局部扩散，从而防止复发或进一步的恶性改变。当然，仍需要充分的研究来阐明多中心性形成的机制，以便深入了解SCRC的起源和发展，这最终将有利于治疗并提高患者的生存率。

NOTES

^*通讯作者。