宫腔粘连分离术后预防再粘连的研究进展

Research Progress on Preventing Readhesion after Intrauterine Adhesion Separation Surgery

摘要: 宫腔粘连(intrauterine adhesions, IUA)是子宫内膜基底层因创伤或感染所引起的宫腔、宫颈管不同程度粘连、闭塞，可表现为月经量减少、闭经、不孕、痛经、反复流产等临床症状，是妇科常见的严重危害生育功能。宫腔镜下粘连分离术(TCRA)是IUA手术治疗的标准术式。目前临床中常采用物理屏障或生物屏障材料隔离联合药物或生物制剂治疗预防术后再粘连。中医药常用的治疗方法包括以补肾活血为主的内治法，以针灸、中药灌肠、中药热敷为主的外治法。上述治疗方法对于预防TCRA后再粘连，增加月经量，改善子宫内膜容受性，提高妊娠率，降低流产率等方面均显示了较好的疗效，值得临床进一步研究和推广应用。

Abstract: Intrauterine adhesions (IUA) are clinical symptoms of reduced menstrual flow, amenorrhea, infertility, dysmenorrhea, and recurrent miscarriage caused by varying degrees of adhesion and occlusion of the uterine cavity and cervical canal in the basal layer of the endometrium due to trauma or infection. They are a common and serious threat to reproductive function in gynecology. Hysteroscopic adhesiolysis (TCRA) is the standard surgical procedure for the treatment of intrauterine adhesions (IUA). At present, physical barriers or biological barrier materials are commonly used in clinical practice to isolate and prevent postoperative adhesions by combining medication or biological agents. The commonly used treatment methods of traditional Chinese medicine include the internal treatment based on tonifying the kidney and activating blood circulation, and the external treatment based on acupuncture and moxibustion, traditional Chinese medicine enema, and traditional Chinese medicine hot compress. The above treatment methods have shown good efficacy in preventing re adhesion after TCRA, increasing menstrual flow, improving endometrial receptivity, increasing pregnancy rate, and reducing miscarriage rate, and are worthy of further clinical research and promotion.

1. 引言

宫腔粘连(Intrauterine Adhesions, IUA) [1]是子宫内膜基底层因创伤(特别是终止妊娠所致的子宫创伤，如人工流产、产后胎盘残留清宫等)或感染(如子宫内膜结核等)所引起的宫腔、宫颈管不同程度粘连、闭塞，可表现为月经量减少、闭经、不孕、痛经、反复流产等临床症状，是妇科常见的严重危害生育功能，且治疗效果较差的宫腔疾病[1]。

早在1894年Fritsch首次描述了IUA的存在，之后于1948年Asherman对IUA进行了症状、诊断等的详细报道，故又称Asherman综合征。根据粘连严重程度，IUA可分为轻、中、重度粘连。轻度粘连治疗效果及预后良好。中、重度IUA内膜损伤较重，术后再发粘连率高达62.5%，且妊娠成功率仅22.5%~33.3%，严重危害患者的生殖健康。研究[2]表明近20余年来，我国未生育者婚前人工流产比例持续升高；与此同时，复发性流产(RSA)发生率为1%~5%，RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升[3]，刮宫次数随之增加，IUA的发病率和检出率亦随之增加，研究表明，复发性流产患者宫腔粘连发病率显著高于原发性不孕组[4]。如何防治IUA术后再粘连，促进子宫内膜修复仍是临床亟待解决的棘手问题。2024年版宫腔粘连中西医结合诊疗中国专家共识中指出宫腔镜下粘连分离术(hysteroscopic adhesiolysis, HA)是IUA手术治疗的标准术式，但仅基于西医干预的患者，术后有粘连再形成的可能，妊娠结局仍未臻理想，表明单一西医治疗IUA存在一定的局限性[1]。

2. 西医发病原因及术后再粘连防治研究

2.1. 发病原因

目前对于宫腔粘连的病因及发病机制尚不完全明确，主要考虑因感染或损伤等因素使子宫内膜基底层受损，内膜干细胞及腺体数量的减少、雌激素与其受体结合异常阻碍了内膜修复，同时炎症反应加速子宫内膜纤维化，结缔组织增生形成不可逆瘢痕[5]。

2.1.1. 损伤

任何一次的宫腔操作都可能导致子宫内膜基底层损伤，子宫内膜修复不全、纤维结缔组织增生，子宫肌壁间相互黏连后导致IUA、瘢痕形成。与妊娠相关的刮宫术是引起IUA常见及主要病因，包括反复多次人工流产清宫术、稽留流产、分娩后或流产后妊娠组织残留清宫等[6]。避免反复宫腔内有创操作可有助于预防粘连发生。此外，长期使用孕激素类药物保胎，胎盘粘连率及产后发生IUA的风险增加。除妊娠相关刮宫术外，子宫内膜息肉切除术、纵隔切除术、黏膜下子宫肌瘤电切除术等宫内操作术后创面及炎性渗液可促使宫腔纤维化，经腹子宫肌瘤或子宫腺肌瘤剥除术，缝合时可能出现错位，均可能导致IUA [6]。

2.1.2. 感染

文献表明与IUA相关的感染类型主要包括子宫内膜结核、生殖道感染、流产合并感染三类。结核杆菌易播散感染宫腔，累及子宫内膜基底层，产生炎症、肉芽肿、干酪样变和溃疡，子宫内膜瘢痕形成，导致宫腔中重度粘连，出现月经稀少至闭经。生殖道病原体逆行感染能够诱导多种免疫细胞(包括巨噬细胞、单核细胞等)产生细胞因子，引起宫颈炎、内膜炎及盆腔炎等，影响子宫内膜修复，炎症渗出纤维组织大量增生，促使IUA [6]。IUA的形成与炎症反应水平密切相关，与宫腔粘连的程度呈正相关的炎症因子有转化生长因子β (TGF-β)、Smads、金属蛋白酶9 (MMP-9)等。TGF-β可刺激子宫内膜局部成纤维细胞大量增生，同时降低MMP-9活性，减少细胞外基质(ECM)的降解，过量的ECM累积促进瘢痕组织形成[5]。流产时，宫口开放，阴道微生态发生改变，致病菌极易逆行感染，特别是稽留流产或产后妊娠物残留时更易导致感染，更容易发生粘连[6]。

2.1.3. 其他因素

① 苗勒管发育畸形：先天性子宫畸形或缺陷、子宫形态异常，易导致反复流产、经血或渗液引流不畅，易致IUA [7]。② 雌激素水平偏低：若出现内膜损伤，低雌激素状态下内膜修复不全，导致粘连发生。③子宫动脉栓塞术：子宫动脉栓塞影响子宫和卵巢血供，出现子宫内膜坏死甚至卵巢功能下降，导致IUA [8]。

2.2. 术后再粘连防治研究

积极治疗感染性疾病，尽量减少宫腔创伤性操作，有助于避免IUA的发生。TCRA是治疗IUA的常规且必要措施，但重度IUA术后再粘连高发率导致治疗效果不佳，成为目前IUA治疗难题。目前临床对于预防TCRA术后再粘连尚无统一方法，宫腔粘连中西医结合诊疗中国专家共识(2024年版)表明术后可选择宫腔物理屏障和(或)生物屏障材料，同时促进子宫内膜修复以预防粘连再形成[1]。

2.2.1. 隔离屏障和(或)生物屏障材料

经典物理隔离方式时宫腔留置IUD，优点是与子宫壁可紧密贴合，且可长时间留置，可降低再粘连发生率，改善月经情况[9]。但有研究认为宫腔放置IUD会引发宫腔粘连、出血、嵌顿、甚至穿孔等风险 。张婷婷等研究表明Foley球囊相比于IUD可使IUA复发率明显下降，但仍处于较高水平，且球囊过度膨胀会引起子宫破裂、穿孔等，再次取出时具有二次组织损伤的风险[10]。来源于滋养层细胞的羊膜作为新型天然组织衍生生物材料，具有低抗原性及免疫抑制活性等生物效应，促进上皮细胞增殖，抑制内膜的纤维化及炎症反应，有利于生成新生血管，减少再粘连形成。既往研究发现新鲜羊膜组比冻干羊膜组更有利于改善患者宫腔粘连评分，改善妊娠结局[11]。但羊膜促进严重损伤的内膜细胞再生的作用有限，因此重度宫腔粘连的患者单一使用羊膜的治疗效果并不明显，并且羊膜移植操作困难，易从创面部位脱落，为了便于羊膜附着在粘连分离术后创面，通常与IUD或Foley球囊联合使用。王欣等研究证明将羊膜制品包裹于Foley球囊表面应用于重度宫腔粘连手术后的创面，能适当改善月经量，降低术后再粘连评分，但对妊娠率的改善有待进一步研究证实[12]。曾薇薇等研究表明水凝胶制剂保水性能优异，体积膨胀而不溶解，有一定的弹性，与人体软组织的性质非常相似，具有可吸收、可降解和生物相容性等特性，在IUA治疗中可作为预防粘连形成的物理屏障。同时还可促进细胞增殖、分化和血管形成，促进子宫内膜的修复，防止粘连的发生，提高妊娠率[13]。

2.2.2. 促进子宫内膜修复

目前临床常用促进内膜修复方法包括药物治疗及生物制剂治疗两大类。

TCRA后采用雌激素辅助治疗是目前最常用的子宫内膜修复方法。宫腔粘连中西医结合诊疗中国专家共识(2024年版)推荐根据患者的具体情况决定是否使用雌激素治疗[1]。TCRA术后大剂量雌激素(8 mg/d)对IUA重度患者子宫内膜的修复更有效[14]。但大量雌激素运用可能带来一些不良反应，如水钠潴留、乳房胀痛和肝功能受损等。有研究表明低剂量雌激素(2 mg/d)防治宫腔粘连术后再粘连优于高剂量雌激素，且可降低不良反应发生率[15] [16]。血管闭塞是IUA的一项重要表现，临床上常采用血管扩张剂联合雌激素治疗，用以改善子宫内膜血供，促进内膜修复。临床常用的血管扩张剂为阿司匹林[17]。既往研究表明小剂量阿司匹林联合补佳乐可以显著降低重度宫腔粘连术后子宫动脉RI值和PI值，增加子宫血流。能够有限抑制血小板TXA2的合成，但血管壁PGI2的合成并不会受到影响，进而抑制血小板的活性，减少微血栓的形成，改善局部血液循环，促进子宫内膜血管生成，进一步改宫腔粘连术后子宫内膜容受性[18]。生长激素也可用于TCRA术后促进子宫内膜修复。既往研究表明，VEGF和bFGF等生长因子有利于子宫内膜细胞增殖，促进血管生成。外源性重组bFGF的半衰期短、扩散性高，因此需要反复给药[5]。

宫腔粘连中西医结合诊疗中国专家共识(2024年版)中提出可根据情况选择使用干细胞治疗。细胞治疗已经成为治疗组织损伤和纤维化的一种新的选择。间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是目前应用最多的一类干细胞。子宫内膜干细胞可作为生殖系统修复细胞的来源，内膜损伤后，干细胞受到破坏，子宫内膜的修复功能受到损害，导致纤维化瘢痕组织可部分或完全填充子宫腔，导致子宫内膜纤维性组织增生和粘连形成，干细胞可明显改善子宫内膜纤维化和治疗IUA [19]。除此之外，临床上也采用富含血小板血浆(platelet-rich plasma, PRP)作为生物制剂促进内膜修复。PRP是由自身血离心提取的血小板浓缩血浆，含有高浓度的血小板、白细胞和纤维蛋白，可以促进培养细胞的增殖。子宫内膜间充质干细胞(EnMSCs)的增殖由PI3K/AKT/mTOR信号通路调控，研究表明PRP通过促进AKT、mTOR的蛋白表达及其磷酸化以激活该通路，促进EnMSCs由G1期向G2期转变，从而促进EnMSCs的增殖[20]。它不仅具有优良的生物活性，还具有良好的相容性和潜在的保护作用，也可以作为促血管生成细胞的传递载体，通过增强血管生成和容受性标志物的表达显著增强干细胞的效能。

3. 中医病因病机及术后再发粘连防治研究

3.1. 病因病机

中医无“IUA”一病之说，大多根据临床表现诊断为“月经过少”“闭经”“不孕”“数堕胎”“痛经”等[1]。现代中医各家对IUA的病因病机并无统一认识。多数认为IUA的基本病因是宫腔手术金刃损伤胞宫胞膜、肾中精气，精血亏虚不能涵养肝木又致肾虚肝郁血虚，或金刃损伤，胞宫留瘀，复感湿热之邪，病变虚实夹杂，日久则致IUA。其核心病机为肾虚血瘀、或兼肝郁，或夹湿热为病[21]。临床根据四诊辨证，多将IUA患者分为肾虚血瘀证[22]、气虚血瘀证[23]、痰浊内阻证[24]、肝郁血亏证、湿热瘀结等，其中以肾虚血瘀证最为常见。“痰”“瘀”“虚”三者是IUA发病的主要病因及关键环节，治疗需抓住根本。

3.2. 术后再粘连防治研究

TCRA是治疗IUA的先决条件，而中医药对TCRA术后再发粘连的防治具有一定疗效和特色优势，尤其是重度IUA。由于对病因病机认识不同，治疗法则自然不同，但大多以补肾、活血、调冲任为主要治疗法则。尤昭玲[25]以“清热、调膜助养”为治疗大法，有妊娠要求者分期治疗，应调理内膜与卵泡同步发育，经期以清热解毒、活血化瘀为主，主“清”，经期后，则以健脾补肾、养血益气为主，主“修复”，且帮助卵泡生长；排卵期后则以健脾补肾、养血助膜为法，帮助胚胎着床，且需要注意不能使用可能引起胎儿畸形的药物。若未受孕，待月经来潮，继续下一周期治疗。如果没有妊娠要求，则不用分期治疗，以健脾补肾、活血解毒为法，清除宫腔炎性渗出、坏死的内膜组织等，同时，采用针灸、食疗、耳穴综合治疗。姚志韬[26]在IUA术后采用分阶段治疗：术后1~2周为第一阶段，以清热解毒化湿、凉血活血祛瘀为治则，予复方大血藤灌肠液保留灌肠；术后2周后为第二阶段，治以补肾祛瘀，予二仙汤和桃红四物汤加减化瘀生新、调理气机、温肾益精，促进子宫内膜增生，预防IUA术后再发粘连。方昉等[27]采用补肾活血法联合Ｔ管预防宫腔粘连术后复发，结果表明该法对宫腔粘连状况积分、月经量积分、中医证候积分及子宫内膜厚度的变化情况的总有效率达90.0%；可以有效促进子宫内膜修复，预防粘连复发，增加经量和改善中医证候，并具有经济实惠、方便灵活、安全舒适等优点。李萍等[28]以补肾活血、祛瘀生新为基本治疗大法，兼以调补冲任、清热利湿，并根据月经不同时期，采用活血、清热解毒中药口服、中药外敷下腹部、灌肠等综合治疗。余世强等[29]采用通络补肾法和人工周期防治重度IUA术后再粘连，结果表明该法总有效率达96.7%。认为该法是防治重度宫腔粘连术后再粘连的有效方法。刘桂香[30]等采用雌孕激素序贯治疗的基础上，加用自拟补肾化瘀方和针刺三阴交、复溜、血海、肾俞、关元治疗，结果显示该法在预防TCRA术后再粘连、改善临床症状等方面具有良好疗效。

综上，与妊娠相关的刮宫术是引起IUA常见及主要病因，但确切的发病机制仍在探索中，目前临床中仍缺乏特异性有效药物防治IUA术后再发粘连。大量研究表明IUA术后再粘连防治措施多样，能不同程度地降低重度IUA术后再粘连率。中医药在治疗IUA和防治TCRA后再粘连方面应用较为广泛，常用的治疗方法包括以补肾活血为主的内治法，以针灸、中药灌肠、中药热敷为主的外治法。上述治疗方法对于预防TCRA后再粘连，增加月经量，改善子宫内膜容受性，提高妊娠率，降低流产率等方面均显示了较好的疗效，值得临床进一步研究和推广应用。

NOTES

^*通讯作者。