高尿酸血症致冠心病作用机制研究进展
Research Progress on the Mechanism of Hyperuricemia Leading to Coronary Heart Disease
摘要: 高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)是由于人体长期嘌呤代谢活跃,嘌呤摄入过多,或尿酸排泄障碍引起的代谢性疾病。研究表明,HUA通过多种信号通路及作用机制,促进了以冠心病为代表的心血管疾病病程的发展。但由于共病的多样性和致病因素的复杂性,降尿酸治疗是否有益于降低心血管事件的发生率仍存争议。文章综述近年来有关高尿酸血症致冠心病作用机制,以期为疾病的临床防治提供参考。
Abstract: Hyperuricemia (HUA) is a metabolic disease caused by long-term active purine metabolism, excessive purine intake, or impaired excretion of uric acid. Studies have shown that HUA promotes the development of cardiovascular disease course represented by coronary heart disease through multiple signaling pathways and mechanisms of action. However, due to the diversity of comorbidities and the complexity of pathogenic factors, whether uric acid-lowering therapy is beneficial in reducing the incidence of cardiovascular events remains controversial. This article summarizes the mechanism of coronary heart disease caused by hyperuricemia in recent years, in order to provide reference for the clinical prevention and treatment of diseases.
文章引用:周巧瑞. 高尿酸血症致冠心病作用机制研究进展[J]. 临床医学进展, 2024, 14(12): 395-399. https://doi.org/10.12677/acm.2024.14123094

1. 引言

高尿酸血症是一种代谢紊乱性疾病,以细胞外液和组织中的血清浓度升高、尿酸排泄受损为特征[1]。而冠心病作为临床常见的心血管疾病,其核心病因在于冠脉的粥样硬化过程,此过程可引发管腔的狭窄和梗阻,进而导致心肌组织缺血性损伤乃至坏死。研究揭示,HUA通过介导炎症反应、内皮细胞功能受损、血管平滑肌细胞异常增殖和激活肾素–血管紧张素系统,在心血管疾病的病理进程及不良预后中扮演了重要的角色[2]。部分研究显示,针对HUA实施的降尿酸治疗策略,能缓解心血管事件的进展及预后[3] [4]。但由于共病的多样性和致病因素的复杂性,目前国内外对于是否给予降尿酸治疗来降低心血管事件的发生率仍存在争议,冠心病患者尿酸水平的介入时机仍未达成共识,我国目前对高尿酸与冠心病共病患者的尿酸管理仍较差[5]。文章对近年来有关HUA致冠心病作用机制相关研究文献作一综述,为HUA所致冠心病的诊疗提供新的思路。

2. 尿酸代谢与平衡

尿酸(Uric acid, UA)主要源自外源性及内源性的嘌呤单核苷酸分解代谢过程,主要在肝脏、肠道和血管内皮中合成,广泛分布于人体血浆、细胞外液、关节滑膜液中,少部分与血浆蛋白发生结合,其余部分则以游离状态存在。其代谢过程较为复杂,主要涉及肝脏、肠道以及肾脏等多个脏器的协同作用。由于人类尿酸酶活性的进化丧失,完全阻断了嘌呤代谢中的尿酸降解,导致人类及某些灵长类动物的生理尿酸水平高于其他哺乳动物。正常状态下,肾脏是尿酸排泄的重要脏器,因肾脏中具有多种尿酸转运体,约2/3的尿酸通过肾脏经由尿液排泄[6]。肠道是尿酸分泌及肾外排泄的主要器官,尿酸通过肠上皮分泌,随后可被肠道中的微生物群进一步分解,或随粪便直接排出,此途径在肾功能异常时成为尿酸代谢的主要途径。

尿酸在临床疾病中所展现出的影响差异显著,这主要归因于其独特的双重生物效应:细胞内的促进氧化的作用、细胞外的抗氧化性能,以及生理与非生理水平。这种生物学特性使得尿酸在不同疾病背景下的作用机制变得复杂而多变[7]。SUA可防止抗氧化物质——超氧化物歧化酶的降解,保护红细胞膜免受脂质过氧化反应及过氧化氢诱导的氧化损伤。Sugihara [8]的研究发现,由于编码血管和肾脏近端肾小管细胞转运蛋白URAT1的SLC22A12的功能丧失突变,血清尿酸水平极低,导致体内内皮功能障碍;尿酸实则助力组织愈合,这通过激发炎症修复机制、清除氧自由基及动员祖细胞实现。此外,尿酸通过抑制氧化应激减少对神经系统的炎症反应,抑制神经元细胞的程序性凋亡来维持神经元数量及功能,在神经系统疾病中起到保护作用[9]。研究在患有帕金森病等神经退行性疾病人群中,观察到了他们体内的低水平尿酸,这或许间接提示了血尿酸潜在的神经保护作用[10]。尽管尿酸对人体有着重要的影响,但如果体内尿酸生成增加或肾脏和肠道内尿酸排泄减少,则会导致高尿酸血症。高浓度的尿酸表现为促炎及促氧化作用,可从多种机制对内分泌、肾脏及心血管系统等产生危害。

3. 高尿酸血症促进冠心病发生发展的机制

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)作为大动脉的脂质积累和炎症性病变,是冠心病的核心病理环节,内皮细胞下方的内膜层内,发生了脂质沉积、炎症细胞浸润、平滑肌细胞增殖以及坏死细胞碎片的聚集与转化。病变生长可使血管腔内血流量减少,在运动或压力期间诱导心绞痛,晚期可因病变破裂或内皮侵蚀引发的血凝块形成完全阻碍血流,最终可导致严重的临床并发症及心肌梗死[11]。一般认为,传统心血管危险因素包括脂蛋白代谢异常、高血压、糖尿病、肥胖以及吸烟等,对动脉粥样硬化的发展起着巨大的推动作用。研究发现,伴有较高尿酸水平的糖尿病患者,全因和心血管疾病死亡风险显著增加,尿酸水平每升高60 μmol/L,心血管疾病死亡风险增加5% [12]。在多项前瞻性队列研究中[13],招募无心肌梗死病史的参与者并对其进行了长时间随访,对SUA水平变化和心血管疾病发生记录的监测表明:早期暴露于高尿酸血症环境对心肌梗死的发生和总体死亡率有更大的影响。因此,目前多数研究认为HUA是冠心病发病及进展的重要危险因素,这是由于HUA与上述的冠心病传统危险因素等相互影响,危险因素可能通过风险因子叠加效应,协同作用于冠脉病变的进展与恶化[14];同时,还与HUA独立的致动脉粥样硬化作用有关系。

3.1. 氧化应激

在动脉粥样硬化的病理机制中,氧化应激占据了举足轻重的地位[15]。事实上,氧化应激诱导的内皮细胞和血管平滑肌细胞功能改变,是血压调节的不可或缺的一环。但过度的氧化应激状态可通过降低NO的水平和eNOS解偶联,损害内皮依赖性血管舒张作用,导致内皮细胞凋亡及增加内皮细胞对单核细胞的黏附,致使心血管疾病的发生。而循环中的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)可实现以上病理环节,它将次黄嘌呤转化为黄嘌呤,并在黄嘌呤转化为细胞外尿酸的过程中产生过氧化物,从而降解循环中的一氧化氮;细胞内的XO产生的过氧化物可直接降解一氧化氮形成,产生过氧亚硝基,减少四氢蝶呤的生成,最终导致内皮血管舒张功能的受损。因此,高浓度的尿酸生产过程中,XO的活性增加可导致活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的升高,诱发氧化应激状态及内皮功能障碍[16]。对于XO活性的嘌呤代谢过度增强,以及由此造成的生成过多型和混合型的原发性HUA的管控,将对心血管疾病的防控起到正面的影响。此外,HUA参与激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶,使氧化应激水平增加,导致脂肪细胞中一氧化氮生物利用度降低及脂质氧化增加[17],对心血管健康造成不利影响。

3.2. 炎症反应

炎症是对于特定状态下的系统性响应的一种过程,这种状态可以是感染或损伤,也可以是集体动员防御机制消除外界侵扰。因此它对于机体而言有利有弊,利的方面在于维持组织和器官功能与结构的完整性,使其免受环境不利因素的影响。尿酸浓度超过溶解度阈值可形成尿酸盐结晶。既往认为HUA的促炎作用仅由无菌晶体介导,即尿酸盐晶体通过促进线粒体ROS产生、钾外流、细胞外钙内流和内质网钙释放等方式,激活寡聚结构域样受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体,被NLRP3炎症小体识别为内源性损伤相关分子模式,从而启动炎症反应程序,诱导IL-1β的成熟与释放。但目前发现可溶性尿酸所介导的炎症反应可独立于尿酸盐结晶[18],可溶性尿酸作为NLRP3炎症小体激活的启动信号,或通过抑制AMPK导致线粒体ROS的产生,直接激活免疫细胞中的NLRP3炎症小体[19]。此外,尿酸经由血管内皮细胞表面的URAT1转运体进入细胞内,激活NF-κB炎症信号通路、MAPKs信号级联以及环氧合酶-2的活化,加剧了内皮细胞的炎症反应[20]。在临床探索中,Zhou等人[21]的研究揭示,相较于健康个体,无症状的HUA患者血清中,丙二醛与超氧化物歧化酶的水平上升,同时伴随着炎症因子浓度的升高。

3.3. 内皮功能障碍

内皮细胞作为一层半透膜性屏障,是循环血液和血管间的交界面,可感受血流产生的剪切应力,负责分泌及释放多种活性物质,包括血管扩张物质(如一氧化氮、前列环素)与血管收缩因子。内皮细胞能够调节血管收缩与舒张、血栓形成与溶解、促炎与抗炎等微妙的平衡。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节,其中,NO在心血管系统及免疫炎症调控中扮演着核心角色,它通过抑制白细胞的黏附与聚集,有效防止血小板凝聚,同时扩张血管并调控血管平滑肌的异常增殖,从而维护这些系统的正常功能与稳态。研究发现,尿酸能够削弱人脐静脉内皮细胞中一氧化氮合酶和钙调蛋白间的协同作用,减少NO的生成量,被认为是诱发内皮功能障碍的关键因素之一[22]。此外,尿酸通过激活NF-κB信号通路,强化了单核细胞与内皮细胞间的交互作用,进而介导血管内皮细胞的损伤;当抑制NF-κB的活化时,尿酸所诱导的多种炎症细胞因子如IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子-α的表达水平显著降低[23]

3.4. 肾素–血管紧张素系统的激活

肾素–血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)是一个复杂的调控系统,包含肾素、血管紧张素原和不同类型的血管紧张素及其受体,是机体调节和维持血管稳态的关键机制之一。但RAS的过度激活,则转变为心血管系统遭受慢性损伤的主要风险因素。UA发现可以通过激活RAS来提高人脐静脉内皮细胞的炎症反应。内皮细胞中存在肾素受体,高浓度SUA的存在会增强肾素受体,引发炎症状态,这可以通过细胞因子升高和单核细胞粘附增加得到证实;而肾素受体的沉默可导致UA的炎症作用被抑制[24]。Yu等[25]证实尿酸能够激活人脐静脉内皮细胞中的RAS,特别是显著促进血管紧张素II的生成。随后,血管紧张素II与其受体结合,触发内皮细胞内氧化应激反应的逐步增强,进而引发一系列炎症反应。在此过程中,作为对氧化应激和炎症反应的双重响应,活性氧(ROS)过度生成,这些生物活性分子与氧化应激、炎症相互促进,共同加速了内皮细胞的异常增殖和细胞凋亡。

4. 小结

综上,人口老龄化态势严峻,HUA和冠心病的发病率正在逐年攀升,由于高尿酸血症与多种代谢性疾病互为危险因素,所造成的局面则是各种慢性合并症的出现,这无疑增加了社会公共卫生服务的负担。基于以上对HUA在冠心病的作用机制研究,启示着我们在患者的临床诊疗中,不可忽视HUA对冠脉血管的病理改变,HUA继发的心脏损害具有早期隐匿性、持续进展性的特征,尤其是无症状高尿酸血症早期仅表现为尿酸数值的升高,对HUA伴心血管高危风险人群进行早期筛查,对HUA伴冠心病患者进行降尿酸管理,可防止冠心病的发生及进展。未来应对高尿酸血症致冠心病的机制及治疗展开更深入研究,以延缓疾病进程、改善疾病预后。

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