酒依赖的生理学机制及非药物治疗的研究进展

Research Progress on the Physiological Mechanism and Non-Drug Treatment of Alcohol Dependence

摘要: 目前，酒精已经成为人们生活中不可缺少的物品，随着酒精消费量的增加，相关的问题也逐渐增多。目前，酒精使用障碍的治疗方法主要是药物治疗，但单一药物治疗效果不佳，因此本文就酒精在人体内的代谢途径、酒精依赖的成瘾机制以及AUD的非药物治疗进行综述，希望能为AUD的临床治疗提供思路。

Abstract: At present, alcohol has become an indispensable item in people’s lives, and with the increase of alcohol consumption, the related problems are gradually increasing. At present, the treatment methods for alcohol use disorders are mainly drug treatment, but the single drug treatment is not effective, and only when combined with psychological therapy, cognitive behavioral therapy and other physical therapy, it is more effective. This paper reviews the metabolic pathway of alcohol in human body, the addiction mechanism of alcohol dependence and the non-drug treatment of AUD, hoping to provide ideas for the clinical treatment of AUD.

1. 概述

随着经济社会的发展以及人们生活习惯的改变，饮酒已经成为人际交往和休闲娱乐的重要工具，随着饮酒量的增加，所引发的酒精相关问题也逐渐增加。据统计，全球每年有330万人因过量使用酒精而死亡，占全球所有死亡人数的6% [1]。酒精使用障碍(AUD)是一种慢性复发性脑病，复发率较高。目前针对这一疾病所用的治疗方法大多数为药物治疗，然而药物治疗不是AUD的独立治疗方法，只有与心理治疗、认知治疗等非药物治疗结合在一起时才更有效[2]-[5]。本文针对酒精在人体内的代谢途径、酒依赖的成瘾机制以及AUD非药物治疗方案进行综述，希望为AUD临床治疗提供思路。

2. 酒精在体内的代谢途径

酒精进入人体后，少量酒精会通过呼吸、汗液以及尿液排出体外，剩余的大部分则是通过胃和肝脏进行代谢。大部分情况下，酒精都是经口进入体内的，很少通过其他途径进入人体。酒精进入体内先在胃内进行首过代谢，胃的首过代谢可以被看作是防止酒精全身中毒的屏障，但是一次性过量饮酒会导致这种屏障的作用被减弱[6]。胃内存在的乙醇脱氢酶(ADH)对酒精的首过代谢起重要作用，各种原因(例如长期大量饮酒)会使胃ADH活性降低，首过代谢作用减弱，因此导致血中酒精浓度升高[7]。

相对于胃来说，肝脏中所含的ADH水平更高，因此肝脏在酒精代谢中起着主要的作用。在肝脏中酒精(乙醇)代谢分为两个步骤，氧化以及非氧化途径，乙醇代谢大部分都是通过氧化途径实现的，其中ADH、细胞色素P450 2E1 (CYP2E1)以及过氧化氢酶都可以帮助乙醇完成氧化代谢[8] [9]。ADH的乙醇氧化代谢被认为是主要的代谢途径，在饮入轻度或中度酒精后，ADH的活性增高，乙醇在ADH的协助下转化为乙醛，这个过程中涉及到电子的中间载体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，它被两个电子还原为还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。生成的乙醛对细胞DNA具有高度反应性，因此能阻断DNA的合成和修复，具有致癌及遗传毒性[10]。CYP2E1在过量饮酒后活性及表达性增高，形成活性氧(ROS)，促进乙醛的形成[11]，除了促进乙醛形成，ROS本身也是造成细胞损伤的重要副产物。过氧化物酶也可以帮助乙醇转化为乙醛，但是它对酒精的贡献较小，因此不被认为是乙醇代谢的主要途径[9]。非氧化途径则是在醛脱氢酶(ALDH)的作用下快速将乙醛转化为乙酸盐，乙酸盐进入外周组织后变成二氧化碳、脂肪酸和水。

3. 酒依赖成瘾的机制

目前的研究尚未明确阐明酒精成瘾的机制，但是有研究发现酒精成瘾可能与遗传因素、自身因素、社会心理因素以及脑内存在的“奖赏系统”相关[12]-[14]。目前讨论最多的就是关于脑内的“奖赏系统”。在1954年，Olds等人[15]首次发现大脑中存在奖赏系统，他们对大鼠大脑下部中枢的许多地方(后至被盖，前至隔膜区，下至丘脑，上至皮层的扣带回)进行轻度的电刺激，发现大鼠会在这些地方频繁且有规律地刺激自己(通过在测试室中压下壁挂式杠杆来获得大脑的刺激)。也就是说当刺激电极处于大脑的一些部位时，实验动物会忽略食物或者是水，他们会自愿地刺激这些部位，从而使大脑得到电刺激奖励，产生愉悦感。自此，开启了关于奖赏回路的漫长研究。2022年一项关于恒河猴的研究发现[16]，自我刺激对DA通路是有益的，且在灵长类动物中的自我刺激与DA通路的共定位与大鼠中一致。

酒精依赖成瘾与脑内的多种神经递质和受体系统相关，而其中起重要作用的就是DA神经元，如上文所说，自我刺激对DA通路是有益的，酒精通过多种受体系统作用于中脑边缘系统，进而增加DA的传导，促进酒精摄入。除此之外，还有研究发现背外侧前额叶皮质(DLPFC)也参与成瘾的病理生理机制[17]。因此可以作为AUD的治疗位点。

4. 非药物治疗

对AUD的治疗有两个阶段：治疗的第一阶段是对急性酒精戒断的治疗，通过药物治疗控制急性期症状，第二阶段则是康复及预防复发治疗[18]。目前药物在AUD治疗中取得了显著进展，但是药物副作用，患者依从性等问题仍然存在，因此，非药物治疗方法的研究逐渐受到重视，为AUD的治疗提供了新的思路。接下来我将从物理治疗、心理治疗、认知行为治疗及家庭支持治疗分别进行综述。

4.1. 物理治疗

4.1.1. 经颅直流电刺激(tDCS)

tDCS是一种适合人类的非侵入性的脑电刺激技术，tDCS是经颅施加微弱电流来调节神经元的兴奋性。有研究发现[19] [20]，tDCS主要作用于膜静息电位，其中，阴极刺激会使神经元超极化，降低大脑兴奋性，阳极刺激会使神经元去极化，从而增加大脑的兴奋性。长期使用酒精不仅会产生依赖性，还会导致日常认知功能下降以及决策和行动控制缺陷[21]。有研究发现[22]，使用tDCS技术能减少AUD患者对酒精的渴望并能改善其决策的过程。并且有研究者[23] [24]发现tDCS的刺激可以持续很长时间，当通过电流在20分钟时，即使过去5个小时，大脑活动的阳极效应依然存在。

当然tDCS技术有优点和副作用[23]，使用电极的时候可以避开神经系统的某些区域，因此不会诱发癫痫发作，也就是说即使没有医疗专业人员在场，患者也可以安全地使用tDCS，但是在tDCS电流传递时，使用者可能会感到瘙痒或是疼痛，但是大多数都是短暂、轻微的。尽管有研究表明tDCS能够降低对饮酒的渴望，并且可以改善认知功能，但是对于AUD的治疗效果是不明确的[25]-[27]。因此，tDCS可以用于和药物治疗、心理治疗、行为治疗等治疗相结合。

4.1.2. 重复经颅磁刺激(rTMS)

rTMS是对大脑皮层神经元进行电刺激的一种非侵入性手段，当一系列脉冲传递时，能够改变局部或远处神经元的活动[28]。AUD患者存在严重的焦虑抑郁情绪[29]，因此很快出现复饮，这给患者的康复带来了困难。Brunoni AR [30]等人研究发现，rTMS可能对焦虑抑郁情绪改善有帮助，可能帮助患者减少复饮率。另外发现[31] AUD患者大脑功能异常多与DLPFC异常活动相关，因此，DLPFC是rTMS治疗的优选位点。在《重复经颅磁刺激(rTMS)治疗使用的询证指南》[32]中说到，rTMS对DLPFC进行高频治疗可以抑制对酒精的渴求感。但是目前对于rTMS治疗AUD的参数还没有标准化，需在日后进行更多的实验研究，找到合适的治疗模式。

rTMS也有优点和缺点，其缺点对比tDOS，rTMS容易诱发癫痫[23]，因此在使用的时候需要专业人员在旁边进行指导。

4.2. 团体心理治疗

目前已知AUD患者的药物治疗，主要针对的是急性期的戒断症状，对于心理依赖的作用不大[33]。而AUD患者通常伴有严重的焦虑抑郁情绪，很多患者停饮后因为焦虑抑郁情绪无法缓解，因此出现复饮，对疾病的治疗造成困难，给患者及患者的家庭带来了痛苦。因此，对这一类患者的心理治疗是很重要的。团体心理治疗主要是医师向患者解释所患疾病的概念，表现，危害等知识，并且通过暗示，鼓励患者戒酒，树立信心从而降低复饮率。多项研究表明，团体心理治疗能改善酒依赖患者的依从性和自制力，提高患者的自我效能感，从而降低复饮率[34]-[36]。因此，在药物治疗的同时，给予患者心理治疗对疾病的康复是有效的，临床上值得推广。

4.3. 认知行为治疗

认知行为疗法(CBT)定义为一种有时间限制的，问题导向的心理疗法，是干预酒精或其他物质依赖的主要治疗方法[37] [38]。在一项荟萃研究中发现[39]，与不治疗或者最低限度治疗相比，CBT的疗效在随访期间是中等且持久的，这说明，CBT对AUD的治疗是有效果的。Kathleen M [40]等人的研究结论与上相同，但是也提出了相关挑战，因为缺乏对临床医生的培训和认证，培训成本高，培训人员和从业者之间对证据标准的不同看法等这些问题，使得CBT纳入广泛临床实践具有挑战性。

4.4. 家庭支持治疗

AUD会损害家庭成员之间的关系以及家庭运作，而不良的家庭关系也会加剧患者对于酒精的不良使用，长此以往恶性循环，对家庭以及家庭成员均会产生不良影响。有研究表明，AUD患者养育的后代会经历各种心理、社会、学校问题[41]。家庭治疗在AUD治疗中起重要作用，相反AUD的康复也可以促进家庭功能。早在1982年，Moos等人[42]进行了一项关于酗酒康复患者和复发患者的对比研究，结果表明康复者的妻子焦虑抑郁情绪减少，生活负性事件也减少。此外，对于AUD患者的家庭支持也很重要，例如家庭成员可以减少促进患者饮酒原因的消极或控制行为，加强沟通等，来获得AUD患者寻求帮助的可能性，从而减少饮酒。

目前有文献证明，将家庭治疗纳入到AUD的治疗是一种有效的方法，可以促进AUD及其家人的康复与健康，但是很少用于一线治疗[43]。因此，在未来可以尝试将药物治疗，物理治疗，心理治疗以及家庭支持治疗相结合，降低患者复发率。

5. 小结

过度饮酒对个人甚至家庭都会造成严重危害，药物治疗虽然可以快速控制其躯体症状，但是对于心理渴求作用甚小，因此患者复饮率极高，戒断状态后出现的焦虑抑郁情绪可能是患者复饮的重要原因，因此，对于AUD患者不仅需要药物治疗，还需要与物理治疗、认知疗法、心理治疗、家庭治疗等治疗方法相结合，减少患者焦虑抑郁情绪，改善家庭关系，改变患者错误认知，减少复饮，提高患者及家人的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。