冻结肩的研究进展

Research Progress of Frozen Shoulder

摘要: 冻结肩(Frozen shoulder)又称粘连性肩关节囊炎，是一种以肩部疼痛和功能活动范围受限为特征的疾病，对患者的日常生活造成严重影响。尽管国内外对FS的发病机制、诊疗常规的研究不断进展，但仍未达成统一的诊疗共识。本篇综述将近年来国内外关于FS的研究进展进行总结。希望对未来的FS诊疗有所帮助。

Abstract: Frozen shoulder, also known as adhesive shoulder capsitis, is a disease characterized by shoulder pain and limited functional range of motion, which seriously affects the daily life of patients. Although the research on the pathogenesis and diagnosis and treatment of FS has been progressing at home and abroad, there is still no unified diagnosis and treatment consensus. This review summarizes the research progress of FS at home and abroad in recent years. It is hoped that it will be helpful to the future diagnosis and treatment of FS.

1. 引言

FS该病最早由Duplay研究，他发现肩关节组织病理变化是导致肩部疼痛和功能活动受限的主要原因，并提出了肩关节周围炎一词[1]。FS一词于1934年由Codman [2]根据肩关节主要表现出的肌肉痉挛和盂肱关节僵硬的临床特征所提出。到了l946年，Neviaser [3]证实FS的主要病理改变是因为盂肱关节囊的增厚和挛缩，充分地证实了肩关节僵硬的主因是粘连性关节囊炎。

2. 流行病学

FS在普通人群中患病率为2%~5%，好发的年龄段在40~70岁，单侧非优势肩受累较高，受激素水平影响女性多发[4]。FS通常根据其病因分为两大类：原发性(也称为特发性)和继发性。原发性冻结肩是指那些没有明显诱因的患者。相对地，继发性冻结肩则有明确的诱因，如肩部的先前创伤或手术等。继发与FS发病具有相关性的危险因素包括糖尿病、肩部外伤史、肿瘤、甲状腺疾病、颈椎病和自身免疫性疾病等[5]。其中因为糖尿病和FS具有较高的相关性而引起国内外学者研究，既往研究显示糖尿病患者中FS的发病率达10.8%~36.0%，是非糖尿病患者的3.69倍[6] [7]。另外还有研究发现FS拥有遗传倾向，而患有1型糖尿病的患者比2型糖尿病患者对于该病的遗传性更高[8]。糖尿病人群不仅更容易患FS，其疗效也较非糖尿病患者差，近年来糖尿病合并FS患者的诊疗成为研究热点。还有学者在COVID-19大流行期间，研究发现FS的发病率增加了39.67% [9]，但在COVID-19大流行时期FS患者的严重程度和治疗效果当时的观察结果未见明显差异，目前COVID-19大流行过后其发病率有无影响暂时未见研究调查。

3. 诊断及病程分期

根据美国肩肘外科医师学会(American Shoulder and Elbow Surgeons, ASES)的定义，FS是一类粘连性肩关节囊炎，表现为盂肱关节僵硬和肩关节周围疼痛，并且肩关节主动和被动活动度降低，影像学检查无明显异常的疾患。病程分期[10]根据《肩关节周围炎的解剖学基础及临床特点》。急性期：起病急、夜间疼痛剧烈且范围广泛、肌肉痉挛关节活动轻度受限。X线检查一般为阴性。慢性期：疼痛开始减轻，压痛却仍为广泛，关节活动受限进一步发展到关节功能障碍，此时表现为肩关节僵硬，呈现出冻结状态。关节囊造影可见囊腔内压力增高，且容量减少为5~15 mL (正常人20~30 mL)。功能恢复期：随着炎症吸收，血供恢复正常，关节容积逐渐恢复正常，盂肱关节和滑囊的活动得到改善，肩关节功能可逐渐恢复到正常或接近正常。

4. 发病机制

发病机制主要包括炎症反应机制、纤维化机制、神经内分泌机制和组织病理学机制。这几个因素之间相互作用共同促进FS的发生发展。

炎症反应机制：导致FS的主要包括白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等。有研究证实盂肱关节和肩峰下滑囊组织中[11] IL-lα、IL-1β、TNF-α、COX-l和COX-2为高表达，这导致FS患者产生长时间疼痛。2017年Mullett发现，肥大细胞和巨噬细胞等炎性细胞不仅参与炎性反应还调节成纤维细胞的增殖，间接导致纤维化的发生[12]。这也解释了FS患者疼痛发生早于关节活动受限。纤维化机制：主要包括转化生长因子β (TFG-β)和基质金属蛋白酶家族(MMPs)。TFG-β是一种促纤维化因子，在多种组织中均可促进纤维化的发生，MMPs有降解胶原纤维的作用，随着MMPs的减少促进纤维细胞的活化。有研究证实TNF-α和IL-1还产生疼痛，是因为两者经过环氧化酶的表达后导致了前列腺素的产生[13]。研究发现MMP1，2，3和8的产生量也是有很大区别，糖尿病患者的MMP-1较原发性FS明显增多[14]，因此对于糖尿病人群可以深入研究。研究发现[15] MMP-3rs650108位点的变异可能影响MMP-3的表达或活性，进而影响个体对FS的易感性。这一发现提示，遗传背景可能在FS的发病机制中扮演重要角色，特别是在中国汉族人群中。未来可以以此来针对性深入研究我国FS患者。神经内分泌机制：主要包括降钙素基因相关例如降钙素基因(CGRP)、P物质(SP)、蛋白基因产物9.5 (PGP9.5)和生长相关蛋白43 (GAP43)等[16]。目前研究证实了FS神经源性炎症的高度表达，主要是P物质和CGRP介导的产生疼痛。GAP43是神经生长的标记蛋白，随着外周神经纤维增多，机体逐渐地产生致敏化及疼痛。PGP9.5是神经标记蛋白，其表达增高表示神经纤维在增多[17]。而且在FS急性期时，FS的炎性反应与神经源性炎症相互影响[18]有研究表明5-HT是有很强致痛作用的外周致痛递质；在冻结肩这类无菌性炎症中，前列腺素E₂ (PGE₂)的水平通常会升高，增强痛觉神经元的敏感性，从而在疼痛传递过程中起到放大作用[19]。组织病理学机制：Hand等[20]通过关节镜下手术松解，将患者病理送检再次证实了旋转间隙及喙肱韧带炎症细胞浸润、成纤维细胞增多、及神经组织增生。根据FS主要表现肩外旋受限，而喙肱韧带是影响肩外旋的主要因素。肌骨超声也同样证实关节囊明显增厚[21]。

5. 治疗方式

FS有多种治疗方式，主要分为保守治疗、外科治疗[22]和中医疗法。但目前治疗方案尚未统一，大多医生是通过临床经验根据每个患者的特征来选择治疗方案，来缓解疼痛、缩短病程分期时间、改善肩关节功能活动度。

保守治疗方式包括药物治疗、多样化物理疗法、关节腔内注射、液压扩张疗法。药物治疗：根据发病机制，在临床中非甾体类消炎镇痛药是一线止痛药物。口服药物联合各种物理疗法是临床上最常用的保守治疗方式，能迅速缓解疼痛，减轻炎症，但有效治疗FS时间仅为6周[23]。物理治疗：功能锻炼在任何治疗方法都贯穿于整个FS治疗过程，传统的锻炼包括爬墙、抱头、摸耳朵等，对盂肱关节进行长期牵拉防止关节囊继续挛缩[24] [25]。常用的物理治疗方法有电磁波、电疗、红外线、体外冲击波等，改善血供，减轻炎症，缓解疼痛并改善关节功能活动度[26]-[28]。研究表明肩胛上神经脉冲射频(电磁波)对主动活动受限和疼痛剧烈的FS已明确治疗效果佳[29]，还能够对组织纤维化起到松解粘连的效果[30]。关节腔内注射：透明质酸钠、富血小板血浆、糖皮质激素混合液等。关节腔内注射是将糖皮质类激素混合液直接注射入盂肱关节腔内能够快速减轻炎症缓解疼痛，而且改善关节活动度的作用也很强。糖皮质类激素混合液的关节内注射已被认为是FS短期镇痛最有效的治疗方法[31]。最新研究证实关节腔注射富血小板血浆是安全有效的，不仅短期效果佳而且有一定的中远期疗效[32]。关节腔液压扩张法[33]：在关节腔内注射大量液体使粘连的关节囊扩开，恢复关节活动度。外科治疗包括手法松解术和关节镜下关节囊松解术。手法松解术[34]：如果患者保守治疗治疗效果不理想，可以考虑采用臂丛麻醉或静脉麻醉下进行手法松解术，此法患者无痛并保持良好的肌肉松弛状态下操作者手握肱骨近端，分别使肩关节前屈、外旋和外展，逐渐松解肩关节粘连处。但手法松解术是有风险的，像骨折、肌腱撕裂、软骨损伤等可能会发生[35]。关节镜下关节囊松解术：如果患者保守治疗治疗效果不理想也可以考虑选择手术松解。临床研究表明对于一些顽固性患者，关节镜下关节囊松解术可以取得良好的治疗效果[35]。但是无论手法松解还是关节镜松解都需要医务人员的技术支持来减少患者损伤。中医疗法治疗FS：中医对患者本身创伤性小，而且我国中医文化本就是独特优势。国外一研究也表明了某些治疗方案产生的疼痛和损害，是导致FS的重要危险因素[36]。现在中医理论指导西医的治疗方案被应用广泛，如周怀东等[37]运用中医理论指导体外冲击波在临床中投入使用并达到很好的疗效。在临床中常见的中医外治疗法[38]有针灸疗法、针刀疗法、手法治疗、拔罐疗法[39]；还有其他疗法也在临床投入使用如中医药外用[40]、穴位注射[41]、离子导入[42]等。最新Meta分析提出可视化针刀更直观、更精准、更安全，已经确切地证实了优于传统针刀治疗[43]。对于手法治疗也提出有“摇法”的治疗改善更佳[44]，有效性和安全性更高。希望未来各种中医疗法可以继续投入临床为临床科研增砖添瓦探索更完美的诊疗方案。

6. 小结及展望

综上所述FS的发病与多种因素相关，其发病机制研究目前仍需继续深入研究，以期为临床治疗提供更多依据。同时，医务工作者需不断提高技术水平探索出更适合我国国民的FS诊治标准；探索更多疗法，发挥优势运用中医理论引导西医探索出更多疗法真正做到中西医结合。

NOTES

^*通讯作者。