甲状腺眼病的治疗及治疗反应预测因素的研究进展

Research Progress on the Treatment of Thyroid Eye Disease and the Predictors of Treatment Response

摘要: 甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)是一种累及眼部的自身免疫性疾病。糖皮质激素是中至重度TED的首选药物治疗，治疗不佳者可能导致疾病进展，威胁患者视力，严重者可致残。全面了解TED的治疗方式及影响治疗效果的因素有助于评估疾病预后，尽早采取干预手段以避免患者出现严重的视力损害。本文结合近几年该方面的最新研究对此展开综述。

Abstract: Thyroid eye disease (TED) is an autoimmune disease involving the eye. Glucocorticoids are the preferred pharmacologic treatment for patients with moderate-to-severe TED. Inadequate treatment can lead to disease progression, potentially jeopardizing vision and resulting in disability in severe cases. A comprehensive understanding of the treatment modalities and factors affecting the outcome of TED is helpful in assessing the prognosis of the disease and in taking early interventions to prevent severe visual impairment. This article summarizes the latest research in this area in recent years.

1. 引言

甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)，也称为Graves眼眶病，是一种自身免疫性疾病，大多数TED与Graves病有关[1]，约10%的TED也可出现在甲状腺功能正常和慢性自身免疫性甲状腺功能减退的患者中，例如桥本氏甲状腺炎[2]。TED最突出的临床表现是眼球突出和眼睑回缩，严重时可出现甲状腺功能障碍视神经病变和角膜破裂，存在一定致残率[3] [4]。糖皮质激素是中至重度TED患者的一线治疗方式，对于治疗不佳的患者其病情可能会进一步进展，威胁患者视力，严重影响患者生活质量。本文从临床特征、发病机制、诊断、治疗及预后五个方面对近年来国内外甲状腺眼病的研究进展进行综述。

2. 临床特征

TED是一种双相性疾病，多见于中年女性，但在年龄较大的男性中更容易出现严重TED。疾病最初是眼眶组织的急性炎症，如疼痛、发红、水肿，随病程进展逐渐增强，然后炎症减轻和稳定，组织持续扩张和纤维化，称为慢性期。从持续炎症的初始活动期过渡到炎症消退的非活动期，病程一般持续约18~24个月[5]。TED是一种自限性疾病，轻度TED可自行缓解，但超过轻度的TED通常不会完全恢复。

3. 发病机制

TED的发病机制尚不完全清楚，但其特征是通过促甲状腺激素受体抗体(TSH-receptor antibody, TRAb)结合激活眼眶成纤维细胞，导致细胞外基质分子的表达和糖胺聚糖的沉积，从而导致肿胀、充血和结缔组织纤维化。最终引起眼外肌增大和眼眶脂肪扩张。目前的证据表明，促甲状腺激素受体(TSH-receptor, TSHR)和胰岛素样生长因子受体-1 (Insulin-like growth factor receptor-1, IGFR-1)可能与TED的发病机制有关[6]。已确定的TED危险因素包括吸烟、性别、高龄、遗传学包括HLADRB3*0101/*0202杂合性、血清TRAb浓度高、甲状腺功能障碍、放射性碘治疗(RAI)、维生素D缺乏和高水平低密度脂蛋白胆固醇[7]。

4. 诊断

TED的诊断是根据Bartley概述的以下两个标准之一做出的：1. 当眼睑回缩明显时，在排除混杂原因后，还存在甲状腺功能或调节异常、眼球突出、视神经功能障碍或眼外肌受累时可诊断；2. 如果不存在眼睑回缩，则在甲状腺功能或调节异常的基础上，通过眼球突出、视神经功能障碍或眼外肌受累来进行诊断[8]。

临床活动评分(CAS)是用于评估疾病活动度的指标。患者在初次就诊时进行评分，存在以下症状时各得1分：自发性眼眶痛、凝视诱发的眼眶痛、眼睑肿胀、眼睑红斑、结膜充血、结膜水肿和肉阜肿胀。初次就诊时CAS ≥ 3分提示活动性TED。

欧洲格雷夫斯眼眶病小组(European Groupon Graves’ Orbitopathy, EUGOGO)认为TED的严重程度分为3类：轻度、中至重度和威胁视力。轻度定义为存在以下情况之一者：眼睑挛缩 < 2 mm、轻度软组织受累、突眼度 < 3 mm、一过性或不存在复视。存在以下情况之一时为中至重度：眼睑挛缩 ≥ 2 mm、中至重度软组织受累、突眼度 ≥ 3 mm、非持续性或持续性复视、轻度角膜外露。威胁视力指存在重度角膜外露或视神经受压。

5. 治疗

TED的治疗方式包括一般处理措施、药物治疗、眼眶放疗和手术治疗。改善症状的局部措施包括眼罩、人工泪液、睡觉时抬高头部和避免使用眼部化妆品。对于轻度、活跃的TED患者，局部人工泪液是维持眼表健康的关键[6]。

糖皮质激素是TED的首选药物，但在20%~30%的病例中，糖皮质激素反应不佳或不存在反应，10%~20%的患者在停药后复发[3]。糖皮质激素可以口服、静脉或球后给药，最有效的给药途径是静脉给药。静脉给药推荐剂量为甲泼尼龙500 mg/周，持续6周，然后250 mg/周，再持续6周。在威胁视力的患者中，一线治疗是高剂量的甲泼尼龙，推荐剂量为500~1000 mg/天，连续3天，1周后重复给药，但累积剂量不应超过8 g。在一项研究中，在发生的7例死亡病例中，除1例外，所有病例的静脉注射甲泼尼龙(IVMP)累积剂量均超过8 g，因此不建议累积剂量超过8 g [3]。接受IVMP的患者应监测不良反应，包括心律失常、高血糖、高血压、感染、骨质疏松症、库欣综合征等，并予以足够的护胃和补钙治疗[9]。

流行病学研究表明，自身免疫性甲状腺炎、Graves病和甲状腺肿的风险增加均与低硒状态有关[10]。在Wu等人的研究中[11]，硒充足县的病理性甲状腺疾病(甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症、自身免疫性甲状腺炎和甲状腺肿大)的患病率显著低于低硒县(18.0% vs 30.5%; P < 0.001)。硒这种药物可以减轻症状、改善生活质量和降低患严重TED的风险。硒可用于轻度TED。据报道，与安慰剂相比，100 μg每天两次的剂量，持续6个月与生活质量改善、减少眼睛受累和延缓TED进展相关[3]。尽管建议仅适用于Graves眼病患者，但临床医生仍将补硒治疗广泛用于其他甲状腺表型。

在大多数情况下，免疫抑制剂用于糖皮质激素治疗失败或中至重度活动性TED复发的患者。环孢素可抑制Th1辅助细胞，导致白细胞介素-2和γ-干扰素表达降低。环孢素单药治疗的效果不如口服泼尼松，因此应与其他药物联合使用。对于糖皮质激素耐药患者，环孢素与口服激素联合使用，可减少激素用量[3]。2021年EUGOGO临床实践指南推荐联合使用IVMP和麦考酚酯作为活动性中至重度TED的一线治疗[12]。它主要通过抑制T细胞和B细胞发挥作用，从而影响抗体的产生。指南中强调了两种疗法应同时开始以获得最佳治疗效果。

EUGOGO指南提到了三种作为中至重度活动性疾病治疗的二线药物：托珠单抗、利妥昔单抗和替妥木单抗[12]。托珠单抗是一种针对白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)受体的单克隆抗体。该药物通过抑制IL-6起作用，IL-6是通过T细胞活化和促炎蛋白的表达引起炎症的关键介质。IL-6还在B细胞的成熟和分化中发挥作用，导致抗体产生和眼眶内的体积扩张[13]。利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，可降低TRAb水平并消耗甲状腺和眶后组织中的B细胞[6]。替妥木单抗是一种IGFR-1部分拮抗剂。靶向与眼眶成纤维细胞上的TSHR共定位的IGFR-1受体，IGF-1的激活导致细胞内级联反应，产生许多与TED相关的典型体征和症状。美国食品药品监督管理局和巴西卫生监管署已批准将替妥木单抗用于治疗任何严重程度、活性和持续时间的TED [14]。替妥木单抗是第一个成功实现药物眼眶减压并大大改善眼球突出的治疗方法。虽然该药物不太可能完全取代手术眼眶减压术，但其影响巨大。

眼眶放射治疗的确切方案尚未达成共识，但广泛采用20 Gy的剂量，分2周给药(每日10次) [15]。对于患有严重糖尿病视网膜病变或高血压的患者，不建议进行这种治疗，因为这种治疗存在疾病进展的风险。年轻患者接受治疗后患癌症的风险略有增加[16]。

TED的手术治疗用于非活动期患者或对药物治疗无反应的威胁视力的紧急治疗。常见手术方式包括眼眶减压、斜视手术和眼睑手术[17]。

6. 预后

目前已有较多研究对中至重度TED患者IVMP治疗后临床结果的预测因素进行评估。对于可能引起治疗反应不佳的因素应引起重视，提前干预。Kemchoknatee等人发现年龄越大、病程越长、初始视力差和眼眶突出是预测泰国人群对IVMP治疗反应不佳的危险因素[18]。在Zloto等人的研究中，血清促甲状腺免疫球蛋白(TSI)升高与中至重度TED一线IVMP单药治疗失败有关，与一线IVMP单药治疗反应良好的患者相比，接受二线治疗的患者血清TSI水平更高[19]。Li等人的研究显示治疗前CAS越高，IVMP治疗的效果越好。治疗前双眼最大CAS与治疗效果呈独立正相关，而治疗前CD3+ T细胞的百分比与治疗效果呈独立负相关。基于ROC分析结果，发现当CAS > 2.5 (敏感性93.3%，特异性62.5%)时，IVMP治疗更有效。据此他们认为治疗前双眼CD3+ T细胞百分比联合治疗前最大CAS (AUC = 0.906)或治疗后CD3+ T细胞百分比联合治疗前最大CAS在双眼(AUC = 0.925)方面的预测效果优于其中单独一个变量。可作为临床实践中确定IVMP治疗适应症和预后的有用工具[20]。Wang等人认为眼部症状的持续时间越短，IVMP治疗的效果越好。因此，及时诊断和治疗(13个月内)很重要。其次，甲状腺功能的正常恢复提高了IVMP的疗效[21]。Park等人提出TRAb和促甲状腺抗体(Thyroid-stimulating antibody, TSAb)水平升高是治疗结果不良的重要预测因子。对于中至重度活动性TED患者，在整个治疗过程中监测TRAb和TSAb可能为治疗预后提供有价值的见解，并有助于判断是否需要增加IVMP剂量或寻找替代治疗方案[22]。Hu等人还发现治疗效果与治疗前甘油三酯水平之间存在显著关系(OR = 0.090, P = 0.001)。定期监测甘油三酯水平有助于了解患者预后，必要时改变治疗策略[23]。

此外，放射性碘治疗(RAI)传统上被认为是TED的危险因素，通常避免用于活动性疾病患者。然而，据报道，它与已有TED的进展有关，而较少见的是与新发TED有关[22]。Alkmim等人发现在激素治疗期间接受RAI的患者的反应率高于激素治疗后(P = 0.032)，与完全未接受RAI治疗的患者相似(P = 0.599)。即与冲击治疗反应相关的唯一因素是RAI的时机，这表明它与冲击治疗同时使用似乎是安全的[24]。