WD蛋白亚家族对肿瘤作用机制的研究进展
The Research Progress of WD Protein Subfamily in Tumor Mechanism
DOI: 10.12677/md.2024.144063, PDF, HTML, XML,   
作者: 何天颖*:华北理工大学研究生院,河北 唐山;刘 岩:华北理工大学生命科学学院,河北 唐山;张景华#:华北理工大学研究生院,河北 唐山;唐山市妇幼保健院乳腺外科,河北 唐山
关键词: 肿瘤WD蛋白亚家族分子调控Tumor WD Protein Subfamily Molecular Regulation
摘要: WD蛋白亚家族成员包含WSB1 (WD Repeat and SOCS Box Containing 1)和WSB2 (WD Repeat and SOCS Box Containing 2),它们的共同结构是WD40重复序列和C端一个细胞因子信号传导抑制因子(SOCS)盒。WD蛋白亚家族在肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等多种人体肿瘤中呈现异常表达,参与肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡、治疗耐药等过程,并影响肿瘤的预后。本文主要就WD蛋白亚家族在肿瘤中的研究进展进行综述,以期为进一步研究其生物学功能、分子机制及临床研究提供理论参考。
Abstract: WD protein subfamily members include WSB1 (WD Repeat and SOCS Box Containing 1) and WSB2 (WD Repeat and SOCS Box Containing 2), which share a common structure consisting of a WD40 repeat sequence and a C-terminal SOCS (cellular factor signaling inhibitor) box. WD protein subfamily members exhibit abnormal expression in various human tumors, including hepatocellular carcinoma, prostate cancer, pancreatic cancer, neuroblastoma, and breast cancer, and participate in various processes of tumor cell proliferation, metastasis, apoptosis, and drug resistance. This review mainly summarizes the research progress of the WD protein subfamily in tumors.
文章引用:何天颖, 刘岩, 张景华. WD蛋白亚家族对肿瘤作用机制的研究进展[J]. 医学诊断, 2024, 14(4): 432-438. https://doi.org/10.12677/md.2024.144063

1. 引言

2024年2月国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)发布了最新的全球癌症统计数据GLOBOCAN 2022。统计数据显示,2022年癌症新增病例近2000万例,癌症死亡病例近1000万例[1]。WD蛋白亚家族成员包括WSB1和WSB2,该亚家族包含WD40重复序列和c端一个SOCS盒[2] [3]。在WSB1和WSB2中,含有5~8个不等的WD重复序列[2] [4]-[6]。有研究证实[7] [8],WD蛋白亚家族参与肿瘤的转移过程。尽管已在恶性肿瘤中发现WD蛋白亚家族的异常表达,但作用机制目前皆未阐明。本文就WD蛋白亚家族的结构和在恶性肿瘤中的功能及作用机制进行综述。

2. WD蛋白亚家族的结构与功能

WD重复蛋白是一类含有多个高度保守的WB基元的蛋白质,大部分WD-重复蛋白在真核生物中非常保守,是真核生物中数量最多的蛋白质之一[9]。WD基元又称Trp-ASP或WD40 [9]。细胞因子信号传导抑制因子(SOCS)蛋白具有结构相似性,都有一个可变长度的N端区域和高度可变的氨基酸序列,一个中心SH2结构域,以及一个C端同源区域,我们将这种结构命名为SOCS盒[10]。SOCS盒N端具有WD-40重复序列的两个蛋白,分别命名为WSB-1和WSB-2 [10]。WSB-1和WSB-2具有65%的氨基酸相似性[11]。WSB1又称SWIP1,其基因位于人染色体17q11.1。WSB2又称SBA2,其基因位于人染色体12q24.23。

3. WD蛋白亚家族在肿瘤中的研究进展

3.1. WSB1在肝细胞癌中的研究进展

原发性肝癌是世界十大恶性肿瘤之一,发病率和死亡率分别排在第5位和第3位[12] [13]。肝细胞癌(Hepatellular Carcinoma, HCC)是最常见的原发性恶性肝肿瘤,在全球范围内占据了85%~90%的肝癌总例数[14]。XU等[15]检测了80对人肝细胞癌组织和癌旁组织中WSB1的表达,结果表明WSB1在HCC组织中高表达。使用卡方检验分析WSB1在HCC组织中的表达与患者临床病理特征的关系,发现WSB1表达与肿瘤分化、淋巴结转移及临床分期有相关性。采用Kaplan-Meier法生存曲线分析评估发现WSB1在HCC患者中高表达预示预后不良。通过使用单因素和多因素Cox回归分析HCC的病理参数发现肿瘤分化、淋巴结转移、肝硬化及临床分期、WSB1表达是HCC患者预后的独立危险因素。此外,WSB1的高表达还会促进肝细胞癌细胞的上皮-间质转化(EMT),这是一种细胞状态的转变,与肿瘤的侵袭和转移有关。这些发现表明WSB1可能作为肝细胞癌的潜在预后标志物,并且可能成为治疗肝细胞癌的新靶点。TONG等[16]通过Westernblot和实时PCR法分析发现,缺氧诱导WSB1在HCC中的表达。通过在肝癌细胞中过表达和敲降缺氧诱导因子1 (HIF-1α)发现缺氧诱导的WSB1表达需要HIF-1α转录因子介导。通过分析WSB-1的启动子区域,发现了HIF-1应答元件(HRE)的一致序列,并进一步确定了HIF-1α两个潜在结合位点。此外,通过敲降WSB-1的表达,可以恢复低氧肝细胞癌细胞中同源结构域相互作用蛋白激酶2 (HIPK2)的表达,并促进低氧环境下顶泊苷诱导的细胞死亡。以上结果揭示了WSB1作为HIF-1α的靶基因介导肝细胞癌细胞中低氧诱导产生化疗耐药性的机制。

3.2. WSB1在前列腺癌中的研究进展

前列腺癌是西方男性最常见的癌症,据统计,全球每年有超过35万男性死于前列腺癌[17]。Laura等[18]通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库和Kaplan-Meier生存曲线分析发现WSB1高表达患者的无病间期(DFI)和总生存期(OS)较低表达患者更短,并采用t检验检验分析发现晚期肿瘤WSB1表达水平较高。通过运行多维标度(MDS)模型得到包含的变量之间的关联图谱中WSB1的中心位置,证实WSB1在影响其他靶基因方面的核心作用。因此WSB1过表达与预后不良有关,提示WSB1是前列腺癌的临床生物标志物。

3.3. WSB1在胰腺癌中的研究进展

胰腺癌是一种高致死性疾病,局部晚期和转移期患者的长期生存率较差[19]-[21]。Cendrine等[22]研究发现,WSB1的三个不同蛋白质异构体在胰腺癌细胞的增殖和凋亡中起到了不同的作用。其中,WSB1的1和2异构体促进细胞增殖,而WSB1的3异构体则抑制细胞增殖。在胰腺癌中WSB1基因的表达发生了剪接变化,使得异构体3成为主导表达的异构体。研究还发现细胞的应激状态可以促使WSB1基因发生剪接变化,增加异构体3的表达。WSB1异构体3的表达降低了胰腺癌细胞的增殖能力,并增强了对凋亡的抵抗能力。因此,WSB1基因的剪接变化可能通过增加胰腺癌细胞对凋亡的抵抗能力来促进肿瘤的发展和转移。

3.4. WSB1在神经母细胞瘤中的研究进展

神经母细胞瘤(NB)是5岁以下儿童最常见的儿童实体肿瘤之一,占所有儿童癌症死亡的15% [23]。Keren等[24]研究发现,WSB1基因通过选择性剪接产生三种不同的转录本,编码不同的蛋白质异构体。WSB1蛋白3亚型在神经母细胞瘤细胞系中表达量高于1和2亚型。Keren等通过沉默WSB1 3亚型发现NB细胞的凋亡率增加,并且对化疗药物更敏感。这表明WSB1蛋白3亚型在NB细胞中的表达水平与细胞的凋亡和化疗抗性有关。

3.5. WSB1在骨肉瘤中的研究进展

骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤,常见于青少年[25] [26]。Wang等[27]研究发现,缺氧条件下HIF-1α通过与WSB1的启动子区域-339位点结合对其转录水平进行调控,诱导其表达增加。并且WSB1在骨肉瘤中的表达明显高于癌旁组织,WSB1的表达水平与骨肉瘤的转移率呈现正相关。以上结果表明,在缺氧条件下WSB1可能与骨肉瘤的转移有关。Wang等进一步通过体内和体外实验证实WSB1可以促进骨肉瘤细胞转移。具体来说,WSB1通过促进Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac1)的活化和聚合性肌动蛋白的表达来促进细胞迁移。Rac1是一种小GTP酶,它在细胞迁移中起到重要的作用,Rac1的活化可以促进细胞的膜突出和细胞骨架的重塑,从而增强细胞的迁移能力[28]。WSB1通过激活Rho GDP解离抑制剂2 (RhoGDI2)下游信号通路来激活Rac1。RhoGDI2是Rho GTPase的一个抑制因子,它可以抑制Rac1的活性。WSB1与RhoGDI2结合并促进其通过泛素一蛋白酶体通路发生降解,从而减少RhoGDI2的抑制作用,使Rac1得以活化。

3.6. WSB2在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。Ma等[29]通过UALCAN分析研究发现WSB2在乳腺癌组织中高表达,并通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现,WSB2的高表达水平与乳腺癌患者的低生存率相关。此外,通过免疫组织化学方法分析发现,WSB2在乳腺恶性肿瘤组织中的表达水平明显高于相邻正常乳腺组织,这些结果表明WSB2会促进乳腺癌细胞的恶性发展。此外,Ma等还发现WSB2是miR-28-5p的直接靶基因,其3'UTR区域含有miR-28-5p结合位点。过表达WSB2会减弱miR-28-5p对乳腺癌细胞MCF-7迁移的抑制作用。以上研究结果表明,miR-28-5p通过调节WSB2表达抑制乳腺癌细胞的迁移,miR-28-5p/WSB2轴可能成为乳腺癌的新的治疗靶点。

3.7. WSB2在宣威肺癌中的研究进展

肺癌是世界范围内癌症相关死亡的最主要原因,特别是在中国云南东部的宣威[30]。Wei等[31]发现WSB2在宣威肺癌组织和细胞中的表达水平明显高于其他肺癌组织。敲低WSB2明显降低了宣威肺癌细胞的细胞活力、侵袭能力和上皮间质转化过程,同时诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。机制研究揭示,敲低WSB2后c-Myc和β-catenin的蛋白和mRNA水平明显降低,而WSB2的过表达则呈相反趋势。此外,使用FH535阻断Wnt/β-catenin信号通路可以逆转WSB2过表达介导的促癌效应。进一步研究发现,WSB2通过激活Wnt/β-catenin信号通路进而加速肺癌的进展。此外,Wei等发现WSB2的高表达与宣威肺癌的TNM分期、淋巴结转移和肿瘤大小之间存在负相关关系。

3.8. WSB2在肝细胞癌中的研究进展

Li等[32]研究发现,WSB2基因在肝细胞癌中的表达水平升高,导致p53的降解,并激活IGFBP3-AKT-mTOR依赖通路,从而推动肝细胞癌的发展。WSB2是一种新的p53降解蛋白,能够促进HCC细胞中K48链化的p53多泛素化,导致p53通过蛋白酶体降解。p53的降解进一步导致IGFBP3依赖的AKT/mTOR信号通路的激活。此外,研究还发现,WSB2通过其SOCS盒结构域与p53四聚体化结构域结合。在临床样本中,高表达的WSB2与低表达的野生型p53和高表达的p-mTOR相关,WSB2在HCC中过度表达并降解野生型p53,然后激活IGFBP3-AKT/mTOR通路,从而推动HCC的发生和肺转移。因此,针对mTOR可能是治疗WSB2高表达和野生型p53的HCC患者的新策略。依为莫司是一种特殊的口服mTOR抑制剂,已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗各种癌症,Li等在体内和体外研究了依为莫司对肝癌的发生和转移作用,发现依为莫司可以有效抑制WSB2触发的肝细胞癌的发生和转移。

3.9. WSB2在黑色素瘤中的研究进展

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的上皮性恶性肿瘤,占所有恶性肿瘤的1%~3%,其发病率以每年6%~7%的速度增长[33]。黑色素瘤具有高度侵袭性,且治疗方案极为有限[34]。ZHANG等[35]研究发现WSB2蛋白在人类黑色素瘤细胞中表达水平高,且与黑色素瘤的组织学类型和淋巴结状态有显著相关性。通过敲低WSB2发现黑色素瘤细胞的周期进展和迁移被显著抑制,并且ZHANG等发现WSB2的下调降低了黑色素瘤细胞中c-Myc、β-catenin、p-Rb、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和细胞周期蛋白D3的水平。

3.10. WSB2在宫颈癌中的研究进展

在全球范围内,宫颈癌(GC)是女性第四大常见癌症,几乎90%的宫颈癌是由人乳头瘤病毒(HPV)引起的[36]。通过免疫组织化学和分子生物学方法,Bai [37]等检测了WSB2在宫颈癌组织和正常组织中的表达水平,分析了其与临床病理参数的关系。研究结果显示,在70例宫颈癌患者中,88.6%的病例中WSB2的表达呈阳性,而在13.3%的正常组织中也有WSB2的表达。此外,WSB2的表达水平与宫颈癌的临床病理参数有关。具体来说,WSB2的表达与患者的年龄、病理分级、组织分型和淋巴结转移无关,但随着FIGO分期的进展,WSB2的表达量显著升高,这表明WSB2的表达可能与宫颈癌的发展和进展有关。以上结果表明WSB2可能在宫颈癌的发生和发展中起到一定的作用,并且可能成为宫颈癌的潜在治疗靶点。

3.11. WSB2在非小细胞肺癌中的研究进展

通过免疫组织化学染色方法,Li [38]等检测了96例IA-IIIA期的非小细胞肺癌患者的癌组织和癌旁肺组织,结果显示:WSB2主要表达在细胞质和细胞核,并且其在癌组织中的表达显著高于癌旁组织。通过卡方检验统计并分析WSB2在非小细胞肺癌的表达与临床病理参数如性别、年龄、病理类型、临床病理分期等因素否具有相关性。研究结果显示,WSB2在肺腺癌中的表现明显高于肺鳞癌,然而在与患者年龄、性别、吸烟史、TNM分期等参数上无明显相关性。以上结果表明WSB2可能在肺腺癌的发生发展中起到重要作用。

4. 总结与展望

WSB1和WSB2在多种癌症中呈现高表达状态。WSB1作为HIF-1α的靶基因参与肝癌细胞在缺氧环境下产生耐药机制的过程。WSB1基因的剪接变化增加了癌症细胞的抗凋亡能力,进而促进胰腺癌的发展和转移。WSB2通过降解P53,激活IGFBP3-AKT-mTOR依赖通路,进而促进肝细胞的发展和转移。

综上所述,WD蛋白亚家族可以通过多种信号通路调节肿瘤进展,参与肿瘤细胞增殖、迁移和耐药等多种生物学过程。因此WD蛋白亚家族对于肿瘤的诊治及预后有重要研究意义。然而目前对于WD蛋白亚家族在肿瘤发生发展过程中的具体机制研究尚不明确,未来仍需要更多更深入的分子机制研究和大规模的临床研究来揭示WD蛋白亚家族在肿瘤诊断、治疗及预后方面的作用,为肿瘤治疗提供更有利的依据。

NOTES

*第一作者。

#通讯作者。

参考文献

[1] 中国知网. Globocan2022全球癌症统计数据解读[EB/OL].
https://link.cnki.net/urlid/11.9298.R.20240620.1056.024, 2024-07-18.
[2] Vasiliauskas, D., Hancock, S. and Stern, C.D. (1999) SWiP-1: Novel SOCS Box Containing WD-Protein Regulated by Signalling Centres and by SHH during Development. Mechanisms of Development, 82, 79-94.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477399000143
[3] Choi, D.W., Seo, Y., Kim, E., Sung, K.S., Ahn, J.W., Park, S., et al. (2008) Ubiquitination and Degradation of Homeodomain-Interacting Protein Kinase 2 by WD40 Repeat/SOCS Box Protein WSB-1. Journal of Biological Chemistry, 283, 4682-4689.
https://doi.org/10.1074/jbc.m708873200
[4] Wang, Y., et al. (2015) WDSPdb: A Database for WD40-Repeat Proteins. Nucleic Acids Research, 43, D339-D344.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25348404/
[5] Villamil, M.A., Liang, Q. and Zhuang, Z. (2013) The WD40-Repeat Protein-Containing Deubiquitinase Complex: Catalysis, Regulation, and Potential for Therapeutic Intervention. Cell Biochemistry and Biophysics, 67, 111-126.
https://doi.org/10.1007/s12013-013-9637-1
[6] Dentice, M., Bandyopadhyay, A., Gereben, B., Callebaut, I., Christoffolete, M.A., Kim, B.W., et al. (2005) The Hedgehog-Inducible Ubiquitin Ligase Subunit WSB-1 Modulates Thyroid Hormone Activation and PTHrP Secretion in the Developing Growth Plate. Nature Cell Biology, 7, 698-705.
https://doi.org/10.1038/ncb1272
[7] Kim, J.J., et al. (2015) WSB1 Promotes Tumor Metastasis by Inducing pVHL Degradation. Genes & Development, 29, 2244-2257.
https://www.semanticscholar.org/paper/WSB1-promotes-tumor-metastasis-by-inducing-pVHL-Kim-Lee/176bb297b2bab75f463d99cdca16673abaffa097
[8] Kim, J.J., et al. (2017) WSB1 Overcomes Oncogene-Induced Senescence by Targeting ATM for Degradation. Cell Research, 27, 274-293.
https://www.nature.com/articles/cr2016148
[9] Smith, T.F., Gaitatzes, C., Saxena, K. and Neer, E.J. (1999) The WD Repeat: A Common Architecture for Diverse Functions. Trends in Biochemical Sciences, 24, 181-185.
https://doi.org/10.1016/s0968-0004(99)01384-5
[10] Haque, M., Kendal, J.K., MacIsaac, R.M. and Demetrick, D.J. (2016) WSB1: From Homeostasis to Hypoxia. Journal of Biomedical Science, 23, Article No. 61.
https://doi.org/10.1186/s12929-016-0270-3
[11] Hilton, D.J., Richardson, R.T., Alexander, W.S., Viney, E.M., Willson, T.A., Sprigg, N.S., et al. (1998) Twenty Proteins Containing a C-Terminal SOCS Box Form Five Structural Classes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 95, 114-119.
https://doi.org/10.1073/pnas.95.1.114
[12] Siegel, R.L., Miller, K.D. and Jemal, A. (2015) Cancer Statistics, 2015. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 65, 5-29.
https://doi.org/10.3322/caac.21254
[13] Zhu, Y., Feng, B., Mei, L., et al. (2019) Clinical Efficacy of TACE Combined with Apatinib in the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma. Journal of B.U.ON.: Official Journal of the Balkan Union of Oncology, 24, 608-614.
[14] El-Serag, H.B. and Rudolph, K.L. (2007) Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology and Molecular Carcinogenesis. Gastroenterology, 132, 2557-2576.
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.04.061
[15] Xu, H., Han, H. and Tian, G. (2020) High Expression of WSB1 Is Associated with Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma and Affects Epithelial-Mesenchymal Transition. Journal of B.U.ON.: Official Journal of the Balkan Union of Oncology, 25, 1890-1896.
[16] Tong, Y., Li, Q., Xing, T., Zhang, M., Zhang, J. and Xia, Q. (2013) HIF1 Regulates WSB‐1 Expression to Promote Hypoxia‐induced Chemoresistance in Hepatocellular Carcinoma Cells. FEBS Letters, 587, 2530-2535.
https://doi.org/10.1016/j.febslet.2013.06.017
[17] Siegel, R.L., Miller, K.D., Wagle, N.S. and Jemal, A. (2023) Cancer Statistics, 2023. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 73, 17-48.
https://doi.org/10.3322/caac.21763
[18] Boldrini, L. and Bardi, M. (2023) WSB1 Involvement in Prostate Cancer Progression. Genes, 14, Article 1558.
https://doi.org/10.3390/genes14081558
[19] Jemal, A., Murray, T., Samuels, A., Ghafoor, A., Ward, E. and Thun, M.J. (2003) Cancer Statistics, 2003. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 53, 5-26.
https://doi.org/10.3322/canjclin.53.1.5
[20] Li, D.H., Xie, K.P., Wolff, R. and Abbruzzese, J.L. (2004) Pancreatic Cancer. Lancet, 363, 1049-1057.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15051286/
[21] Postier, R.G. (2003) The Challenge of Pancreatic Cancer. The American Journal of Surgery, 186, 579-582.
https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2003.08.018
[22] Archange, C., Nowak, J., Garcia, S., Moutardier, V., Calvo, E.L., Dagorn, J., et al. (2008) The WSB1 Gene Is Involved in Pancreatic Cancer Progression. PLOS ONE, 3, e2475.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002475
[23] Smith, M.A., et al. (2010) Outcomes for Children and Adolescents with Cancer: Challenges for the Twenty-First Century. Journal of Clinical Oncology, 28, 2625-2634.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20404250/
[24] Shichrur, K., Feinberg-Gorenshtein, G., Luria, D., Ash, S., Yaniv, I. and Avigad, S. (2014) Potential Role of WSB1 Isoforms in Growth and Survival of Neuroblastoma Cells. Pediatric Research, 75, 482-486.
https://doi.org/10.1038/pr.2014.2
[25] Ritter, J. and Bielack, S.S. (2010) Osteosarcoma. Annals of Oncology, 21, vii320-vii325.
https://doi.org/10.1093/annonc/mdq276
[26] Bakhshi, S. and Radhakrishnan, V. (2010) Prognostic Markers in Osteosarcoma. Expert Review of Anticancer Therapy, 10, 271-287.
https://doi.org/10.1586/era.09.186
[27] Cao, J., Wang, Y., Dong, R., Lin, G., Zhang, N., Wang, J., et al. (2015) Hypoxia-Induced WSB1 Promotes the Metastatic Potential of Osteosarcoma Cells. Cancer Research, 75, 4839-4851.
https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-15-0711
[28] Ma, N., Xu, E., Luo, Q. and Song, G. (2023) Rac1: A Regulator of Cell Migration and a Potential Target for Cancer Therapy. Molecules, 28, Article 2976.
https://doi.org/10.3390/molecules28072976
[29] Ma, L., Zhang, Y. and Hu, F. (2020) Mir-28-5p Inhibits the Migration of Breast-Cancer by Regulating WSB2. International Journal of Molecular Medicine, 46, 1562-1570.
https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4685
[30] Li, J.H., et al. (2019) Five-Year Lung Cancer Mortality Risk Analysis and Topography in Xuan Wei: A Spatiotemporal Correlation analysis. BMC Public Health, 19, Article No. 173.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30744631/
[31] 魏学强. WSB2在宣威肺癌增殖及迁移中的作用及机制研究[D]: [博士学位论文]. 昆明: 昆明医科大学, 2021.
[32] Li, X., Zhang, C., Lin, X., Zhang, J., Zhang, Y., Yu, H., et al. (2024) Elevated Expression of WSB2 Degrades P53 and Activates the IGFBP3-AKT-mTOR-Dependent Pathway to Drive Hepatocellular Carcinoma. Experimental & Molecular Medicine, 56, 177-191.
https://doi.org/10.1038/s12276-023-01142-6
[33] Lens, M.B. and Dawes, M. (2004) Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. British Journal of Dermatology, 150, 179-185.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2004.05708.x
[34] Atallah, E. and Flaherty, L. (2005) Treatment of Metastatic Malignant Melanoma. Current Treatment Options in Oncology, 6, 185-193.
https://doi.org/10.1007/s11864-005-0002-5
[35] Zhang, Y., Li, Z., Zhao, W., Hu, H., Zhao, L., Zhu, Y., et al. (2019) WD Repeat and SOCS Box Containing Protein 2 in the Proliferation, Cycle Progression, and Migration of Melanoma Cells. Biomedicine & Pharmacotherapy, 116, Article ID: 108974.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.108974
[36] Nabirye, J., Okwi, L.A., Nuwematsiko, R., Kiwanuka, G., Muneza, F., Kamya, C., et al. (2020) Health System Factors Influencing Uptake of Human Papilloma Virus (HPV) Vaccine among Adolescent Girls 9-15 Years in Mbale District, Uganda. BMC Public Health, 20, Article No. 171.
https://doi.org/10.1186/s12889-020-8302-z
[37] 白云, 熊艳杰, 吴颖露, 等. Wsb2在宫颈癌中的表达及其与临床相关性[J]. 中国煤炭工业医学杂志, 2022, 25(3): 247-251.
[38] 李乔林. Wsb2在非小细胞肺癌中的表达及临床相关性的初步研究[D]: [硕士学位论文]. 昆明: 昆明医科大学, 2020.