踝肱指数与骨关节炎之间的关系：1999~2004年NHANES的数据

The Relationship between Ankle-Brachial Index and Osteoarthritis: NHANES Data from 1999 to 2004

摘要: 目的：踝肱指数(ABI)与骨关节炎(OA)之间的关系仍不清楚。本研究旨在探讨ABI与OA患病率之间的潜在关联。方法：本研究共纳入了5172名来自美国国家健康与营养调查(1999~2004年)的ABI参与者。通过测量双臂(肱动脉)和双踝(胫后动脉)的收缩压来计算ABI。ABI分为三组：低(<0.90)、正常(0.90~1.40)和高(>1.40)。OA状态为自我报告。研究人员进行了加权多变量逻辑回归和亚组分析，以评估ABI与OA之间的独立关联。采用限制性立方体样条(RCS)方法探讨了剂量–反应关系。结果：经全面调整后的多变量逻辑回归分析结果显示，ABI越高，OA患病风险越高，两者之间存在显著关联。具体来说，ABI每增加一个单位，OA的发生几率就会增加3.01 [OR = 3.40; 95% CI: 1.38, 6.5; P = 0.01]。此外，剂量反应分析显示，ABI与OA患病率之间存在J型关联(非线性P为0.0769)，ABI超过1.1时，OA患病风险显著增加[OR = 1.31; 95% CI: 1.05, 1.63; P = 0.02]。结论：较高的ABI与OA风险增加有关。ABI可为OA的评估和治疗提供新的视角。

Abstract: Objective: The relationship between ankle-brachial index (ABI) and osteoarthritis (OA) remains unclear. The aim of this study was to investigate the potential association between ABI and OA prevalence. Methods: A total of 5172 participants with ABI from the National Health and Nutrition Examination Survey (1999~2004) were included in this study. ABI was calculated by measuring systolic blood pressure in both arms (brachial artery) and both ankles (posterior tibial artery). ABI was classified into three groups: low (<0.90), normal (0.90~1.40), and high (>1.40). OA status was self-reported. The researchers performed weighted multivariate logistic regression and subgroup analyses to assess the independent association between ABI and OA. Dose-response relationships were explored using a restricted cubic spline (RCS) approach. Results: Fully adjusted multivariate logistic regression analyses showed a significant association between higher ABI and higher risk of OA prevalence. Specifically, each one-unit increase in ABI increased the odds of OA by 3.01 [OR = 3.40; 95% CI: 1.38, 6.5; P = 0.01]. In addition, dose-response analyses showed a J-shaped association between ABI and OA prevalence (non-linear P of 0.0769), with a significant increase in the risk of OA with an ABI above 1.1 [OR = 1.31; 95% CI: 1.05, 1.63; P = 0.02]. Conclusion: Higher ABI is associated with an increased risk of OA, and ABI may provide new perspectives for the assessment and treatment of OA.

1. 引言

骨关节炎(OA)是最常见的慢性疾病之一[1]，据估计，全球约有10%的60岁以上老人患有OA，其中女性的患病率明显高于男性[2]。OA消耗了大量的医疗和社会资源，对公众健康构成严重威胁[3]。以往的研究表明，骨关节炎病变可能会增加心血管事件的发生率和死亡率[4]。

踝肱指数(ABI)是踝动脉收缩压与肱动脉收缩压比值的简单、无创测量方法，最初是下肢外周动脉疾病(PAD)的简单指标[5]，ABI ≤ 0.90一般被认为可诊断下肢血管疾病(PAD)。与颈动脉、冠状动脉和腹主动脉相比，外周动脉发生动脉粥样硬化的风险更高[6]，因此ABI被证明是心血管事件和动脉粥样硬化的预测指标[7] [8]。ABI大于1.4通常被认为是继发于动脉内侧壁钙化的外周动脉僵化的标志，但并不能排除闭塞性血管病变的存在。之前的一项前瞻性队列研究中，高ABI的人群与低ABI相比，发生不良心血管事件可能性更高[9]。最近的一项研究也得出类似结论，ABI值越高，心血管事件导致的死亡风险和全因死亡率就越高[10]。因此ABI值高的人应受到与PAD患者同样的关注。OA和PAD都与心血管事件和发病率有关，两者都有共同的风险因素，如年龄、肥胖、高血压和糖尿病[11] [12]。此外，Gielis等人的一项研究发现，髋关节或膝关节的影像学OA与外周动脉钙化之间存在相关性[13]。有证据表明，ABI与OA之间可能存在关联，因为ABI是无创的，而且价格低廉，在初级卫生保健机构中可通过各种卫生保健提供者普遍获得[14]。研究ABI与OA患病率之间的潜在关联可能对早期发现OA有很大益处，从而减轻该疾病的沉重负担。然而，迄今为止，ABI与OA之间的关系仍不明确。

美国国家健康与营养调查(NHANES)是一项以人群为基础的连续性横断面调查，旨在收集美国居民的营养和健康状况信息。我们的研究旨在根据NHANES的数据探讨ABI与OA之间的关系。

2. 资料和方法

2.1. 一般资料

NAHNES是美国国家卫生统计中心(NCHS)开展的一项研究活动，旨在收集与美国人口有关的全面健康和营养数据。为了获得具有代表性的研究参与者样本，该组织采用了分层、多阶段和基于概率聚类的抽样方法。此外，在项目启动之前，所有参与者都已就数据收集提供了书面知情同意书。我们确定了在1999年至2004年期间进行过ABI测量的年龄大于40岁的NHANES参与者。分析发现，在31,126名被宣布为合适的人群中，有24,307人缺乏ABI数据，1647人缺乏OA数据。如图1所示，该研究最终招募了5172名参与者。

Figure 1. NHANES sample selection flowchart from 1999 to 2004

图1. 1999~2004年NHANES样本选择流程图

所有血压测量均在流动体检中心以标准化方式进行。使用8兆赫多普勒探头测量双臂(肱动脉)和双踝(胫后动脉)的收缩压。年龄在40~59岁之间的参试者每次测量两次，年龄在60岁以上的参试者每次测量一次，以减少该年龄组的测量时间。ABPI的自动计算方法是用脚踝的平均收缩压除以手臂的平均收缩压(Parks Mini-Laboratory IV，3100型)。然后将左右ABI值的较低值作为单一ABI。ABI分为三组：低(<0.90)、正常(0.90至1.40)和高(>1.40)。自我报告的个人访谈数据包括关节炎诊断信息。参与者被问及是否曾被医生或其他医学专家告知患有关节炎。如果“是”，则要求他们将关节炎诊断分为OA、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和其他。先前的研究已经证实了自我报告的OA问题的真实性。

2.2. 混杂变量的收集

我们在多变量调整模型中加入了潜在的混杂变量(称为协变量)，以考虑它们对ABI与OA之间关系的潜在影响。这些协变量的选择是基于以往的研究。在我们的分析中，连续变量包括年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、血清肌酐(Scr)、血红蛋白A1c (Scr)、血清胆固醇(Scr)、血红蛋白A1c (HbA1c)、血清尿酸(UA)、血清钙、血清磷、总胆固醇(TC)和以纳摩尔/升(nmol/L)为单位的总25-羟维生素D (25(OH)D)水平。分类变量包括性别、种族、教育程度、体重指数(BMI)、高血压和糖尿病。体重指数分为<25、25-29.9和>30 kg/m²。这些变量的详细测量程序可在https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/的公开文档中找到。对于缺失的协变量数据，我们使用R软件中的多变量连锁方程(MICE)缺失内插法来弥补缺失值。

2.3. 统计学方法

我们按照美国疾病控制和预防中心(CDC)提供的指南进行了所有统计分析。连续变量以平均值和标准差的形式报告，分类变量以百分比的形式报告。我们对连续变量采用加权学生t检验，对分类变量采用加权卡方检验，以评估OA或非OA分层组间的差异。在三个不同的模型中，使用多变量逻辑回归模型来检验ABI与OA患病率(包括ABI和ABI组)之间的独立关系。模型1不包括任何协变量调整。模型2对性别、年龄和种族进行了调整。模型3进一步调整了性别、年龄、种族、教育水平、BMI、SBP、DBP、Scr、HbA1c、UA、血清钙、血清磷、TC、总25(OH)D、高血压和糖尿病。本研究采用加权限制立方样条曲线(RCS)来评估ABI与OA之间的非线性关系。为了更好地评估ABI与OA之间的非线性关系，进行了阈值效应分析。我们使用多变量回归分析对种族、性别、年龄、体重指数、高血压和糖尿病进行了分组分析。此外，我们还加入了交互项来检验亚组间关联的异质性。P值等于或小于0.05即为具有统计学意义。我们使用R version 4.3.2版本进行了所有分析(http://www.R-project.org, The R Foundation)。

3. 研究结果

3.1. 参与者的基线特征

表1列出了参与研究人员的加权人口基线特征。研究样本量为31,126人，其中男性占49.64%，女性占50.36%。参与者的平均年龄为(54.72 ± 0.23)岁。ABI的平均值为1.11 ± 0.00。ABI被分为三组：低(<0.90)、正常(0.90至1.40)和高(>1.40)。发现与非OA患者相比，OA患者的低ABI (6.93%对3.53%)和高ABI (0.99%对0.22%)患病率更高。

Table 1. Baseline characteristics of weighted participants

表1. 加权参与者的基线特征

	Low ABI OR (95% CI), p value	Normal ABI	High ABI OR (95% CI), p value	P for interaction
Stratified by gender				0.55
Males	1.03 (0.50, 2.14), 0.93	Ref	4.44 (0.62, 31.78), 0.13
Females	1.08 (0.69, 1.69), 0.73	Ref	6.40 (0.85, 48.35), 0.07
Stratified by age				0.24
<60	1.61 (0.71, 3.61), 0.24	Ref	8.49 (1.82, 39.53), 0.01
≥60	0.91 (0.62, 1.33), 0.48	Ref	3.13 (0.93, 10.58), 0.06
Race				0.28
Non-Hispanic Black	0.40 (0.18, 0.90), 0.03	Ref	NA
Non-Hispanic White	1.10 (0.72, 1.70), 0.65	Ref	4.84 (1.57, 14.96), 0.01
Mexican American	0.83 (0.36, 1.92), 0.64	Ref	2.14 (0.25, 18.41), 0.46
Other Hispanic	4.96 (0.07, 373.83), 0.44	Ref	NA
Other Race	0.00 (0.00, 0.00), <0.0001	Ref	NA
Hypertension				0.20
No	0.49 (0.14, 1.66), 0.24	Ref	8.13 (2.42, 27.30), 0.002
Yes	1.24 (0.75, 2.04), 0.39	Ref	2.23 (0.55, 8.98), 0.25
Diabetes				0.24
No	7.47 (1.73, 32.32), 0.85	Ref	7.47 (1.73, 32.32), 0.01
Yes	2.01 (0.70, 5.72), 0.36	Ref	2.26 (0.37, 13.87), 0.36
BMI				0.70
<25	0.67 (0.25, 1.78), 0.41	Ref	4.73 (0.64, 34.78), 0.12
≥25 & <30	1.69 (0.96, 2.98), 0.07	Ref	4.06 (0.54, 30.61), 0.17
≥30	0.77 (0.36, 1.62), 0.47	Ref	6.46 (0.90, 46.16), 0.06

PIR：贫困收入比；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；TC：总胆固醇；Scr：血清肌酐；UA：尿酸；25-羟维生素D (25(OH)D(nmol/L))。HbA1c：糖化血红蛋白；CAD：冠状动脉疾病；CKD：慢性肾脏疾病；ABI：踝肱指数；OA：骨关节炎。

3.2. ABI与骨关节炎之间的相关性分析

ABI与OA之间存在肯定的相关性。在模型3中，对所有相关因素进行调整后，这种正相关关系仍然保持不变[OR = 3.01; 95% CI: 1.38, 6.5; p = 0.01] (表2)。这表明，ABI每上升一个单位，罹患OA的风险就会增加201%。此外，我们还将原本为连续变量的ABI离散化为三组，以进行敏感性分析。据统计，与正常ABI (0.90~1.40)相比，高ABI (>1.40)患OA的概率高出292%。为了研究ABI与OA之间的非线性关联，我们使用了加权RCS。我们的研究结果显示，如图2所示，ABI与OA之间存在明显的非线性关联。调整前ABI与OA之间呈U型相关，调整后ABI与OA之间呈J型相关(调整变量与模型3相同)。根据阈值效应分析，我们确定OA的拐点为1.1。

Figure 2. Association between ABI and OA prevalence, calculated using the restricted cubic spline method

图2. 用受限三次样条法计算的ABI与OA患病率之间的关系

Table 2. Association of ABI and ABI group with OA

表2. ABI和ABI组别与OA的关系

	OR (95% CI), p value
	Mode l1	Mode l2	Mode l3
ABI Continues	0.29 (0.13, 0.66), 0.004	2.20 (0.88, 5.49), 0.09	3.01 (1.38, 6.53), 0.01
ABI group
Low (ABI < 0.90)	2.05 (1.41, 2.99), <0.001	1.04 (0.70, 1.53), 0.85	0.90 (0.61, 1.32), 0.57
Normal (0.90 ≤ ABI ≤ 1.40)	Ref	Ref	Ref
High (ABI > 1.40)	4.79 (1.84, 12.48), 0.002	4.84 (1.78, 13.11), 0.003	3.92 (1.31, 11.71), 0.02

3.3. 亚组分析

亚组分析评估了ABI、ABI组和OA之间关联的强度和可靠性(表3和表4)。该研究检查了种族、性别、年龄、体重指数、高血压和糖尿病对观察到的相互作用的潜在影响。然而，我们的分析并未发现种族、性别、年龄、体重指数、高血压和糖尿病之间存在任何统计学意义上的关联。这表明上述因素对观察到的关系没有显著影响(所有交互作用的p均大于0.05)。我们的研究结果表明，无论种族、性别、年龄、体重指数、高血压和糖尿病如何，ABI和OA之间在许多群体中都存在一致的正相关性。有趣的是，在阈值效应分析中，在男性、老年人(60岁以上)、非西班牙裔黑人和肥胖者(体重指数 ≥ 30 kg/m²)中，ABI越高(≥1.1)的参与者患OA的正风险越大(见表5)。

Table 3. Subgroup analysis of the association of ABI with OA

表3. ABI与OA相关性的分组分析

	OR (95% CI)	P value	P for interaction
Stratified by gender			0.05
Males	6.25 (1.92, 20.35)	0.004
Females	1.79 (0.59, 5.40)	0.29
Stratified by age			0.76
<60	2.74 (0.63, 11.87)	0.17
≥60	2.41 (1.02, 5.68)	0.04
Race			0.76
Non-Hispanic Black	15.01 (1.72, 130.60)	0.02
Non-Hispanic White	2.78 (1.17, 6.61)	0.02
Mexican American	1.73 (0.28, 10.82)	0.53
Other Hispanic	0.02 (0.00, 16.06)	0.23
Other Race	77.27 (0.34, 17472.27)	0.10
Hypertension			0.22
No	7.47 (1.73, 32.32)	0.01
Yes	2.01 (0.70, 5.72)	0.18
Diabetes			0.46
No	2.88 (1.24, 6.70)	0.02
Yes	3.26 (0.67, 15.87)	0.14
BMI			0.45
<25	3.56 (0.75, 16.99)	0.11
≥25 & <30	2.15 (0.57, 8.04)	0.25
≥30	4.50 (0.94, 21.55)	0.06

按性别、年龄组、种族、高血压、糖尿病和体重指数组进行分组分析。该模型对性别、年龄组、种族、教育程度、收缩压、舒张压、体重指数组、糖化血红蛋白、血清肌酐、尿酸、磷、钙、总胆固醇、25-羟维生素D、吸烟、高血压、糖尿病等协变量进行了调整，但模型并未对分层变量本身进行调整。

Table 4. Subgroup analysis of the association of ABI group with OA

表4. ABI组与OA相关性的分组分析

	Low ABI OR (95% CI), p value	Normal ABI	High ABI OR (95% CI), p value	P for interaction
Stratified by gender				0.55
Males	1.03 (0.50, 2.14), 0.93	Ref	4.44 (0.62, 31.78), 0.13
Females	1.08 (0.69, 1.69), 0.73	Ref	6.40 (0.85, 48.35), 0.07
Stratified by age				0.24
< 60	1.61 (0.71, 3.61), 0.24	Ref	8.49 (1.82, 39.53), 0.01
≥60	0.91 (0.62, 1.33), 0.48	Ref	3.13 (0.93, 10.58), 0.06
Race				0.28
Non-Hispanic Black	0.40 (0.18, 0.90), 0.03	Ref	NA
Non-Hispanic White	1.10 (0.72, 1.70), 0.65	Ref	4.84 (1.57, 14.96), 0.01
Mexican American	0.83 (0.36, 1.92), 0.64	Ref	2.14 (0.25, 18.41), 0.46
Other Hispanic	4.96 (0.07, 373.83), 0.44	Ref	NA
Other Race	0.00 (0.00, 0.00), <0.0001	Ref	NA
Hypertension				0.20
No	0.49 (0.14, 1.66), 0.24	Ref	8.13 (2.42, 27.30), 0.002
Yes	1.24 (0.75, 2.04), 0.39	Ref	2.23 (0.55, 8.98), 0.25
Diabetes				0.24
No	7.47 (1.73, 32.32), 0.85	Ref	7.47 (1.73, 32.32), 0.01
Yes	2.01 (0.70, 5.72), 0.36	Ref	2.26 (0.37, 13.87), 0.36
BMI				0.70
< 25	0.67 (0.25, 1.78), 0.41	Ref	4.73 (0.64, 34.78), 0.12
≥25 & < 30	1.69 (0.96, 2.98), 0.07	Ref	4.06 (0.54, 30.61), 0.17
≥30	0.77 (0.36, 1.62), 0.47	Ref	6.46 (0.90, 46.16), 0.06

按性别、年龄组、种族、高血压、糖尿病和体重指数组进行分组分析。该模型对性别、年龄组、种族、教育程度、收缩压、舒张压、体重指数组、糖化血红蛋白、血清肌酐、尿酸、磷、钙、总胆固醇、25-羟维生素 D、吸烟、高血压、糖尿病等协变量进行了调整，但模型并未对分层变量本身进行调整。

Table 5. Threshold effect analysis of ABI with OA

表5. ABI与OA的阈值效应分析

	ABI < 1.1	ABI ≥ 1.1 OR (95% CI), p value	P for interaction
Overall	Ref	1.26 (1.02, 1.54), 0.03
Stratified by gender			0.02
Males	Ref	1.65 (1.23, 2.22), 0.002
Females	Ref	1.10 (0.85, 1.42), 0.45
Stratified by age			0.30
<60	Ref	1.12 (0.78, 1.58), 0.53
≥60	Ref	1.40 (1.08, 1.82), 0.01
Race			0.30
Non-Hispanic Black	Ref	2.12 (1.12, 4.01), 0.02
Non-Hispanic White	Ref	1.24 (0.97, 1.58), 0.08
Mexican American	Ref	1.10 (0.56, 2.17), 0.77
Other Hispanic	Ref	0.23 (0.04, 1.32), 0.09
Other Race	Ref	2.31 (0.53, 10.04), 0.22
Hypertension			0.67
No	Ref	1.24 (0.87, 1.76), 0.22
Yes	Ref	1.28 (0.98, 1.69), 0.07
Diabetes			0.57
No	Ref	1.24 (0.99, 1.55), 0.06
Yes	Ref	1.37 (0.78, 2.40), 0.27
BMI			0.02
<25	Ref	0.87 (0.59,1.29), 0.47
≥25 & <30	Ref	1.33 (0.99, 1.80), 0.06
≥30	Ref	1.58 (1.08, 2.31), 0.02

4. 讨论

我们的研究为了解ABI与OA之间的关系提供了新的视角，在这项横断面调查中显示，ABI升高与OA发生概率升高之间存在统计学意义上的显著独立关联。即使在对混杂因素进行调整后，ABI与OA之间仍存在明显的正相关。中老年人定期进行ABI检测可能会对减少或预防OA的发生产生积极影响。

目前，OA的确切病因尚不清楚，传统观点认为，OA的病因可分为原发性和继发性两种，原发性OA是多种危险因素共同作用的结果，其中衰老和肥胖的作用最大[15]；继发性OA是由多种病因引起的，包括创伤后状态、先天性畸形、手术后关节和遗传因素等[16]。血管病变可能在OA病程中扮演重要角色。先前的研究发现，OA患者关节软骨下骨中的小血管流量较少[17]。这可能为研究OA病理提供了一种新思路，有助于在OA早期及时干预，改善患者的生活质量。

ABI是一种廉价、无创、可重复的测量方法[18]。这使其在医疗保健中具有潜在价值；低ABI动脉粥样硬化会导致敏感而特异的PAD，而高ABI则反映了与动脉粥样硬化不同的血管病变：血管钙化[19]。高ABI最常见于甲状旁腺功能亢进、糖尿病和肾病患者[20]-[22]。Sutton等人调查了2886名70至79岁的成年人，发现高ABI会增加心血管事件的风险[23]。Teresa等人证实，高ABI是全因死亡率和心血管死亡率的独立预测指标，并得出结论，ABI > 1.3与外周动脉和远端动脉出现血管钙化有关[24]。所有这些研究都表明，高ABI与心血管疾病和外周血管钙化密切相关。

血管僵硬与OA之间存在相似的病理生理学联系。由于关节软骨是一种无血管结构，依靠软骨下骨和滑膜分泌的滑液摄取营养和排出废物[25]，当外周动脉壁僵硬度增加时，会减少软骨下骨的血流量，进而导致软骨缺乏营养和氧气摄入，促进OA的发生。此外，慢性炎症也是疾病之间常见的病理生理学联系。虽然人们认为OA是一种退行性关节疾病，但目前的一些证据表明，OA患者的滑膜细胞和软骨细胞会释放多种炎症介质，如白细胞介素-1β (IL-1β)通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导，IL-1β诱导软骨降解等分解代谢事件；肿瘤坏死因子-α (TNF-α) TNRF-1和TNRF-2受体结合，导致软骨和其他关节结构退化；白细胞介素-6 (IL-6)通过结合与gp130结合的膜结合IL-6R或sIL-6R发挥作用[26]。此外，这些炎症介质会促进软骨释放金属蛋白酶和蛋白多糖，导致软骨破坏。

我们的研究有一些优势。首先，这是第一项基于NHANES数据库的大样本量研究，探讨了ABI与OA之间的关系。而且分析时考虑了适当的NHANES样本权重，使样本更具代表性。其次，我们在进行相关分析时纳入了多个潜在混杂因素，以减少混杂因素的影响，从而使结果更加可信。不过，我们的研究也存在一些局限性。首先，本研究的主要缺点是采用了横断面设计，一些变量是通过自我报告和问卷调查获得的，可能存在偏差。其次，由于NHANESOA诊断主要采用问卷调查的形式，其可靠性值得怀疑，因此需要采用更精确的测量方法(如X光或核磁共振成像)进行进一步验证。

总之，ABI与OA之间存在正相关，当ABI > 1.1时，OA的患病率大大增加。这些结果表明，对中老年人进行常规ABI筛查可能有助于及早发现OA高危人群。还需要进一步的队列研究来阐明潜在的因果关系。

NOTES

^*通讯作者。