中药防治慢性阻塞性肺疾病相关机制的研究进展

Research Progress on the Mechanisms of Traditional Chinese Medicine in the Prevention and Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 综述中药治疗慢性阻塞性肺疾病机制的相关研究进展，为中医药防治慢性阻塞性肺疾病提供新的思路。中药主要通过抑制炎症反应、缓解氧化应激、调节自噬、调节蛋白酶–抗蛋白酶失衡、减轻气道粘液高分泌等机制防治慢性阻塞性肺疾病。

Abstract: This article reviews the research progress on the mechanism of traditional Chinese medicine in treating chronic obstructive pulmonary disease, providing new ideas for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease with traditional Chinese medicine. Traditional Chinese medicine mainly prevents and treats chronic obstructive pulmonary disease through mechanisms such as inhibiting inflammatory reactions, alleviating oxidative stress, regulating autophagy, regulating protease anti protease imbalance, and reducing airway mucus hypersensitivity.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以气道炎症为核心且常伴有全身慢性炎症反应的疾病，并且常伴心血管疾病、抑郁、焦虑、肌肉功能障碍、肺癌、恶病质和骨质疏松症等肺外表现，以不可逆的气流受限为主要特征，具有高发病率、高致死率、高致残率的特点[1]；世界卫生组织就病死率的最新预测显示，COPD的患病率在未来40年将继续增加，预测到2060年死于COPD肺及其相关疾病的患者将超过每年540万人[2]。在健康中国2030行动计划中慢性阻塞性肺疾病被列为重点防治疾病之一，目前在我国患慢阻肺病人群数量接近1亿左右[3]；目前治疗慢性阻塞性肺疾病的常用药物有抗生素、糖皮质激素、支气管扩张剂、化痰药等，但不能缓解不可逆的气流受限制及肺功能的恶化，而中医药干预COPD具有多靶点、多通路的特点[4]，本文主要从中医药抑制炎症反应、减轻气道粘液高分泌、缓解氧化应激、调节自噬、调节蛋白酶–抗蛋白酶失衡等方面进行总结，从而为中医药防治慢性阻塞性肺疾病提供借鉴。

2. 抑制炎症因子释放

慢性阻塞性肺疾病是一种以气道炎症为核心且常伴有全身慢性炎症反应的疾病。气道炎症主要是由中性粒、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞的聚集以及白介素-6 (interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β (interleukin, IL-1β)等炎性因子的大量释放而引起，炎性因子通过血液循环溢出肺外而引起全身炎症反应[5]；炎性因子不仅可促使气道杯状细胞和上皮细胞分泌粘液，粘液持续积累为微生物生长提供良好的环境来导致感染和炎症[6]；TNF-α等炎性因子可以刺激基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein-9, MMP-9)的合成，细胞外基质蛋白可促进气道平滑肌细胞的增殖、迁移和粘附，参与气道重塑[7]。符秀曼等[8]采用气管内滴注脂多糖联合烟气吸入建立COPD模型，经小青龙加减方治疗后，发现COPD模型小鼠支气管肺泡中白细胞总数、嗜中性粒细胞、巨噬细胞数量减少，下调肺组织中IL-6表达，其抗炎机制可能为小青龙汤抑制核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)信号通路相关蛋白有关。廖健杉等[9]研究发现，复方佛耳草合剂可以通过抑制COPD大鼠肺组织中的丝裂原活化蛋白激酶p38通路减轻炎症反应，同时可降低肺组织中TNF-α、IL-8等炎症因子的表达。郭鹏翔等[10]等使用党参干预后COPD小鼠后，发现其支气管肺泡液及肺组织中的TNF-α含量降低，表明党参能通过抑制炎症因子来改善COPD的炎症反应。朱张求[11]等研究发现芪白平肺胶囊不仅可降低COPD大鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的炎症因子水平，同时可降低支气管肺泡灌洗液中白细胞总数和单核–巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等的含量，芪白平肺胶囊通过抑制炎症因子释放，炎症细胞的聚集改善了COPD大鼠肺组织病理及肺功能。

3. 缓解氧化应激

氧化应激是由氧化负荷增加和抗氧化系统缺陷之间的不平衡引起的一种病理状态，COPD患者呼吸道不断暴露于多种内源性及外源性的活性氧中，氧化应激不仅通过激活NF-κB信号通路与激活蛋白-1上调炎症因子的表达，还通过增强组胺的作用来募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞在肺内聚集[12]；氧化应激导致蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡，一方面损害抗蛋白酶的功能，如α1-抗胰蛋白酶；另一方面诱导MMP-9和弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)过表达，从而加速肺实质中弹性蛋白的分解导致肺泡壁结构破坏[13]；氧化应激可损伤气道上皮细胞并导致细胞凋亡，从而降低上皮细胞对吸入氧化剂的防御能力，并进一步增强炎症，氧化应激引起气道炎症，从而产生进一步的氧化负荷，从而形成恶性循环[14]。周丽娜[15]等使用香烟烟雾提取物处理的A549细胞和香烟烟雾联合脂多糖诱导的COPD小鼠模型研究发现，金银花等的提取物木犀草素降低了香烟烟雾提取剂诱导的A549细胞以及COPD小鼠血清的乳酸脱氢酶和丙二醛等氧化因子的水平，并使超氧化物歧化酶等抗氧化因子活性增加，其缓解氧化应激的机制可能是通过调控瞬时受体电位香草酸1 (TRPV1)蛋白和细胞色素P450家族2亚家族A成员13 (CYP2A13)蛋白的表达以及沉默调节蛋白6 (SIRT6)和核因子E2相关因子(NRF2)蛋白来完成的。方志福[16]等用广陈皮提取物干预柴油机尾气颗粒刺激的BEAS-2B细胞，结果表明广陈皮提取物减少了BEAS-2B细胞活性氧的产生，并使超氧化物歧化酶等抗氧化因子的活性增强。钱逸云[17]等用银杏叶的种子白果干预吸烟和气管内滴注脂多糖(LPS)建立的COPD大鼠模型，发现白果抑制了大鼠血清中丙二醛的水平，增加了超氧化物歧化酶和谷胱甘肽等抗氧化酶的活性，其缓解氧化应激可能与调控NRF2通路有关。

4. 调控细胞自噬

自噬是一种细胞稳态的维持机制，自噬失调是许多疾病的发病机制之一，与COPD关系密切，但确切机制尚不明确，COPD患者的自噬失调有两方面：自噬增加和自噬受损。一方面自噬不足导致无法去除氧化受损的细胞器或蛋白质，进而促进慢性阻塞性肺病的进程[18]。另一方面，自噬过度活跃会导致细胞凋亡以及气道纤毛受损，从而导致肺气肿发生；此外自噬与COPD患者气道纤毛的结构和功能的改变、肺气肿的形成、气道重塑、血管重塑、炎症反应、氧化应激、粘液分泌、细胞衰老以及蛋白酶与抗蛋白酶失衡等有密切关系[19]。中医药可以双向调节细胞自噬，使自噬维持在稳定的范围内。谢凯[20]等用香烟提取物刺激A549细胞，研究发现中药补肺益肾方可抑制磷脂酰肌醇三激酶(BPI3K)/蛋白激(AKT)/mTOR信号传导，促进细胞自噬，维持内环境稳态。吴林娜[21]等采用单纯烟熏法造模，给与清金化痰汤干预后，结果表明清金化痰汤可以降低大鼠气道自噬微管相关蛋白轻链3 (LC3)，苄氯素-1 (Beclin-1)表达水平及炎症因子IL-6、IL-8含量，证明清金化痰汤能抑制COPD大鼠气道上皮细胞的自噬反应。刘明等[22]研究发现，金匮肾气丸治疗烟熏联合脂多糖诱导的COPD大鼠作用机制是通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，抑制细胞自噬和凋亡，改善COPD大鼠的肺部病变。汪媛媛[23]等通过体内、体外研究发现，参七化痰方能通过上调PI3K/AKT/mTOR信号通路表达水平以及下调自噬蛋白5 (ATG5)、自噬蛋白12 (ATG12)、Beclin-1、LC3等自噬标记物的表达水平，抑制自噬体，延缓COPD大鼠肺功能下降。

5. 蛋白酶和抗蛋白酶系统

COPD是一种典型的慢性呼吸道疾病，其中中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶都起着作用[24]。蛋白酶不仅参与肺气肿的形成，还损害支气管上皮，减少纤毛摆动，刺激黏液腺分泌；aI抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)、基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPS)等抗蛋白酶可以消除蛋白酶对肺溶解作用，并且能够有效地抑制COPD的恶化，蛋白酶-抗蛋白酶失衡最终会造成肺气肿，导致COPD的发生[25]。朱汉平[26]等研究发现，清肺理痰方干预后，大鼠肺组织MMP-9表达较模型组降低，TIMP-1较模型组显著升高，表明清肺理痰方能够有效地维持COPD患者体内蛋白质酶-抗蛋白酶的平衡，从而延缓COPD的进展。沈丹丹等[27]研究发现六味补气胶囊可以通过上调STAT6和TIMP-1的表达，下调信号传导转录激活因子4 (STAT4)和MMP-9的表达，减少炎症反应，维持蛋白酶和抗蛋白酶的平衡，从而改善COPD患者的肺功能。程芳[28]等研究发现白及颗粒干预CS联合LPS诱导的COPD模型可以使大鼠肺脏α-1抗胰蛋白酶表达增加，降低NE的表达，从而改善慢阻肺模型大鼠的功能的药理作用。张瑞等[29]研究发现采用姜黄素干预COPD大鼠模型后，结果表明姜黄素不仅可以改善肺组织炎症及氧化应激水平，同时姜黄素可以降低MMP-9mR-NA，避免肺泡受损。

6. 减轻气道粘液高分泌

在炎症及氧化应激的刺激下，气道上皮黏液腺和杯状细胞会分泌出大量的黏液；烟雾诱导大量外源性活性氧(ROS)和中性粒细胞产生的内源性活性氧激活表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)。EGFR可通过激活核因子kB (NF-kB)等核转录因子来激活MUC基因的转录[30]。EGFR还可以导致叉头框A2(FOXA2)表达下调，从而促进杯状细胞的增殖和粘液的分泌[31]。炎症及氧化刺激还可以通过激活p38 MAPK通路上调黏蛋5AC (MUC5AC)基因转录[32]。付海晶等[33]研究发现，采用苏子降气汤干预COPD大鼠模型后，结果表明苏子降气汤可通过抑制MUC5AC来增加水通道蛋白5(AQP5)蛋白表达水平，从而调控气道粘液的分泌。李高峰[34]等采用补肺健脾方(炙黄芪、党参、炒白术、茯苓、浙贝母、矮地茶等)，补肺益肾方(人参、炙黄芪、山茱萸、赤芍、矮地茶、陈皮等)和益气滋肾方(人参、黄精、麦冬、五味子、百部、陈皮等)分组干预COPD大鼠模型，治疗组肺组织含水量及杯状细胞比例、肺组织气道上皮粘蛋白Muc5AC、Muc5B表达水平较模型组显著降低，表明调补参与调节机体代谢的肺脾肾三脏能够改善COPD大鼠气道黏液高分泌的状态。毛娅[35]等用清金化痰汤干预COPD大鼠发现治疗组大鼠肺组织内细菌LPS的受体Toll样受体4、MUC5AC表达较模型组显著降低，并改善了气道内粘液高分泌状态，其作用机制与调控NF-κB信号通路有关。

7. 小结与展望

COPD属于中医学“肺胀”的范畴，常继发于“咳嗽”之后，病程较长。中医治疗COPD可减少西药带来的不良反应，安全性高，并协同增强西药作用。本文通过总结中药防治COPD机制的研究，发现中药防治COPD具有多途径、多靶点的作用，主要表现在抑制炎症反应、缓解氧化应激、减轻气道粘液高分泌、调节自噬、调节蛋白酶–抗蛋白酶失衡。中药防治COPD取得突破，同时也有不足之处，其一，中医药治疗COPD作用机制复杂，尚未形成完整的、科学的治疗模式；其二，大量动物实验只对病进行了治疗，缺乏了具有中医特色的证型治疗的研究；今后随着科技的发展及多学科的融汇，同时深入开展高质量的临床研究，中医药防治COPD的作用机制会更明确，进而为中医药防治COPD提供坚实可靠的科学依据。

基金项目

甘肃省自然科学基金项目，项目编号：20JR10RA342；

甘肃省中管局，项目编号：GZKP-2022-44。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。