摘要: 卵巢储备功能下降(DOR)是现代女性常见疾病之一，因其发病率逐年上升，且“三胎”政策的开放促使部分女性更加重视生育能力，故而对该病的诊治更加重视。西医对该病常采取激素序贯疗法，治疗期有效，但停药后易复发且副作用较多；而中医从整体观念、辨证论治出发，中药随证加减，副作用小、安全性相对较高、疗效显著，值得应用和推广。现代研究发现《傅青主女科》中“益经汤”对卵巢储备功能下降所致的月经不调、不孕症的治疗卓有成效，故本文主要探讨卵巢储备功能下降的病因病机、益经汤对DOR的作用原理，并附一案例加以佐证。
Abstract: Decreased ovarian reserve function (DOR) is one of the common diseases in modern women. Due to its incidence rate has increased year by year, and the opening of the “three child” policy has prompted some women to pay more attention to fertility, Therefore, the diagnosis and treatment of this disease are increasingly attracting people’s attention. Western medicine often adopts hormone sequential therapy for this disease, which is effective during the treatment period, but is prone to recurrence and more side effects after discontinuation of medication. Traditional Chinese Medicine starts from a holistic concept and differentiation of syndromes for treatment. Addition and subtraction of traditional Chinese medicine based on syndrome differentiation, with minimal side effects, relatively high safety, and significant therapeutic effects. It is worthy of application and promotion. Modern research has found that the “Yijing Decoction” in “Fu Qingzhu’s Medical Department for Women” is effective in treating menstrual disorders and infertility caused by decreased ovarian reserve function. Therefore, this article mainly explores the etiology and pathogenesis of decreased ovarian reserve function, as well as the principle of action of Yijing Decoction on DOR, and attaches a case to support it.
1. 引言
卵巢储备功能下降(DOR)即卵巢内储存的卵泡数量减少和(或)质量下降，意味着卵泡生长发育并形成可受精卵母细胞的能力下降，由卵巢分泌的雌孕激素水平紊乱破坏了女性的生殖内分泌功能，故而会出现月经不调、生育能力下降及围绝经期样症状，实验室检查常见抗苗勒氏管激素(AMH)低于1.1 ng/ml，两侧窦卵泡数(AFC)少于5~7个，连续两个月经周期测得卵泡刺激素(FSH) ≥ 10 IU/L (经期第2~4天检测) [1]。目前西医对DOR的治疗尚不能从根本上改善患者的卵巢功能和生殖能力，且副作用较多，因此转变治疗思维模式势在必行[2]。中医运用传统的整体观念和辨证论治的核心思想结合现代先进的医疗技术，通过对患者进行多器官、多环节、多靶点的整体调节，增强机体免疫防御能力、改善全身血液循环、抑制卵巢颗粒细胞的过度凋亡等以促进“下丘脑–垂体–卵巢轴”的功能正常，使其恢复自身正常的分泌激素及排卵功能，从而达到治本的目的[3]，益经汤治疗DOR便是基于此原理。
2. DOR的病因病机
2.1. DOR的病因
目前DOR的发生病因尚不明确，其诱发可能与年龄、遗传因素、免疫力低下、医源性损伤、社会环境心理等因素有关，各种致病因素引起下丘脑–垂体–卵巢轴功能紊乱，致使其分泌的激素紊乱，从而影响卵巢储备功能[4]。外邪侵袭、生活失度、情志不调及房劳多产等原因引起肾–天癸–冲任–胞宫轴功能紊乱，此轴乃是决定女性月经和生育能力的关键生殖轴，其中任何一个环节出现问题都会导致女性生理功能异常，致使经血不能如期蓄溢胞宫，出现月经紊乱、不孕或围绝经期等症状[5]。
2.2. DOR的病机
傅山认为女性疾病多责之于肾肝脾心功能异常，故DOR的发生多源于此。肾藏精，主生殖：“天癸”作为促进人体生殖发育成熟的关键物质，其“至与竭”决定着月经的“行与止”，天癸乃由肾精所化，肾精充盛方可化生天癸，月经如期而至，肾虚则天癸化生不足，月经量少或迟至，故肾虚乃为DOR之基本病机[6]。“女子以肝肾为先天”，肾精、肝血同为濡养女性生殖脏器的重要物质基础，肝藏血，主疏泄：肝血旺则冲任胞宫得以滋养，肝气条达则胞脉疏泄畅通，月水规律，胎孕有期；若肝血虚则经血虚，肝气郁滞则经血下行不畅，故肝血虚或肝气郁滞亦是DOR形成的关键病机[7]。脾主运化、主统血：补土派李东垣认为百病多因脾胃伤，脾胃受损则气血生化乏源，机体失去精微物质的滋养而致正气虚衰，外邪趁虚侵袭而致病；他在《兰室秘藏·妇人门》中描述女子脾胃久虚必致身体孱弱，气血虚衰故无血以下，以致经断不行，故脾胃亏虚亦是DOR发病之重要病机[8]。心主血脉、主神明：“胞脉者属心而络于胞中”，心之气血充盛，脉管通畅，则胞宫经血充盛、下行无阻；心为“君主之官，五脏六腑之大主”，女子胞功能正常与否亦有赖于心神的操控，故心之功能异常亦会导致DOR的发生[9]。
3. 益经汤对DOR的作用机制
3.1. 益经汤原方
益经汤源于《傅青主女科》，该书对妇科疾病独有见地，是傅青主呕心沥血结合平生所学和临床所见全面系统地分析女性疾病的经典医著，因其方用法精妙、疗效显著而备受世人推崇[10]；益经汤是傅山专为女性“调经、种子”而设，且融入了《内经》中“五行生克理论”，方中以人参补元气，杜仲、熟地益肾精，山药、白术健脾胃，沙参滋润肺肾，当归、白芍养血补肝，柴胡疏肝气，枣仁养心肝，丹皮清郁热；上述药物协同发挥补肾、疏肝、健脾、养心、润肺及养血活血的功效，五脏并调，尤以调补肝肾为主[11]。
3.2. 益经汤治疗DOR的主要证型
益经汤兼调五脏，但侧重于调治肝肾，故该方对于肾虚肝郁型DOR患者疗效更佳。肝肾同居下焦，肝藏血、肾藏精，精血互化，肝肾功能异常则精血化生不足，以致下注于胞宫之血异常。现代女性常常因家庭和职场中的各种压力而焦虑抑郁，抑郁伤肝则疏泄失常，肝郁日久化火灼伤肾精，肾失封藏致月经紊乱、排卵障碍甚至胎孕难成[12]。吴碧辉等[13]通过加减益经汤治疗肝郁肾虚型DOR患者的临床观察发现：服用加减益经汤组患者月经量明显增多，腰酸乳胀、头晕耳鸣、情绪烦躁的症状缓解，还可以提高性欲，改善生育力。
3.3. 益经汤于月经周期中的随证加减
女性的月经周期有其独特的阴阳消长规律，中医在用药调理月经时会根据月经周期不同阶段的生理病理特点，辨病与辩证相结合，随证加减，从而实现阴阳调和的状态[14]。益经汤治疗DOR于月经周期不同阶段亦需随证加减：行经期需活血调经、祛瘀生新、促进转化，宜加丹参、益母草、鸡血藤、川牛膝、香附等；经后期宜滋阴补肾、养血调经、维持阴长，可加女贞子、墨旱莲、菟丝子、陈皮、茯苓等；经间期需活血通络、补肾调经、促进转化，宜加川芎、赤芍、五灵脂、泽兰、山茱萸等；经前期宜补肾助阳、维持阳长、补泻兼施，可加仙茅、淫羊藿、川续断、郁金、枳壳等[15]。根据患者月经周期中四个阶段不同的生理特性，在益经汤的基础上加入符合患者证候的药材以恢复人体阴平阳秘的状态。
3.4. 益经汤治疗DOR的现代研究
现代药理学研究发现[16]，益经汤中熟地黄等补肾类中药的有效成分可以刺激下丘脑、垂体促使其分泌促性腺激素，兴奋卵巢使其分泌雌孕激素及排卵，而卵巢分泌雌孕激素对下丘脑和垂体又起到负反馈调节作用，从而减少FSH和LH的分泌量，以此达到逐渐恢复下丘脑–垂体–卵巢轴的功能。杜仲等补肾阳类药物可以提高机体免疫力、改善骨质疏松、抗炎等，丹皮等活血化瘀药可以促进盆腔血液循环、增强生殖器官的新陈代谢，当归、白芍可以保肝造血、抗抑郁、改善病理状态下的卵巢组织形态，山药、白术等健脾药能降血糖血脂、抗氧化、免疫调节等[17]。张广梅[18]等发现高剂量的益经汤可明显升高去势大鼠血清中雌孕激素水平，降低卵泡刺激素水平，增加腺体数目，提高子宫内膜容受性，增加受孕率。
4. 案例分析
李某，女，32岁，已婚，2023年12月4日初诊。
主诉：月经周期推迟半月余。患者15岁初潮，既往月经周期规律28~32天，经期5~7天，经量正常。末次月经：2023年10月18日，经期5天，量少，色暗红有血块，无痛经，经期腰背酸痛，乳房胀痛，情绪烦躁焦虑，饮食及二便尚可，睡眠差，舌淡红、苔薄白、脉弦细。患者自述半年前因工作不顺，压力增大而情绪烦躁焦虑，此后发现月经延迟且量较前减少，患者已婚四个月未避孕而至今尚未有孕；患者曾于2023年7月20日(月经第3天)于当地医院行性腺六项检查结果示：促卵泡生成素(FSH) 15.40 IU/L，促黄体生成素(LH) 6.53 IU/L，雌二醇(E2) 18.74 pg/ml，孕酮(P) 0.52 ng/ml，泌乳素(PRL) 15.9 ng/ml，睾酮(T) 0.25 ng/ml，未予重视，现月经尚不规则，恐病情严重遂来就诊。2023年12月4日于本院查得血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG) < 5 IU/L，排除怀孕；抗苗勒氏管激素(AMH)：0.98 ng/ml；超声示：宫体前位，大小约3.2 cm × 4.0 cm × 5.1 cm，内膜厚约0.8 cm，肌壁回声均匀，双侧卵巢大小分别为：左1.8 cm × 2.4 cm × 2.9 cm，右1.8 cm × 2.3 cm × 2.5 cm，左右卵巢内均可见2~3个卵泡样回声。诊断：西医诊断为卵巢储备功能下降；中医诊断为月经后期(肾虚肝郁证)，方以益经汤加减以补肾疏肝、活血调经，处方如下：熟地黄20 g，杜仲15 g，枸杞子20 g，菟丝子15 g，山药15 g，白术15 g，当归15 g，白芍15 g，柴胡15 g，郁金15 g，丹皮15 g，桃仁10 g，红花15 g，酸枣仁5 g，合欢花10 g。7剂，水煎300 ml，日一剂，早晚分服。
2023年12月12日二诊：患者自述睡眠明显改善，情绪焦虑症状缓解，近几日阴道分泌物增多，手脚发凉，舌质淡红，苔薄白，脉细。考虑患者可能即将来月经，且有阳虚表现，故在初诊方基础上加入温肾助阳、养血活血药以充养血脉，促进经血下行：初诊方基础上减熟地黄、枸杞子量，各用10 g，加当归量，用25 g，加鹿角胶10 g，淫羊藿10 g，制附子10 g，干姜20 g，鸡血藤15 g，7剂，经期停用。
2023年12月25日三诊：患者自述12月15日月经来潮，经量正常，色鲜红，有少量血块，经期6天，经期腰背轻微酸痛，无乳房胀痛，经后稍感疲乏无力，舌淡红、苔薄白、脉沉细。考虑经后气血亏虚，治当补肾填精，益气养血：初诊方去郁金、桃仁、红花、合欢花，加川芎15 g，人参10 g，茯苓15 g，陈皮15 g，7剂，嘱患者下次月经第2~4天空腹测性腺六项及血清AMH。
2024年1月20日四诊：现月经第3天，量适中，色鲜红，无血块，无不适感，查得血清AMH：1.48 ng/ml。性腺六项示：FSH 7.22 IU/L，LH 5.8 IU/L，E2 35.46 pg/ml，P 0.32 ng/ml，PRL 13.3n g/ml，T 0.32 ng/ml。检验数值均处于正常范围，也无临床症状，考虑患者暂时恢复健康，嘱其保持良好的生活习惯，调畅情志，继续观察3~6个月经周期，有异常随时就诊。
2024年2月25日五诊：患者自述月经再次推迟，因期间有过几次夫妻同房，故采其血清β-HCG化验结果示：5011 IU/L，告知患者已处于怀孕状态，并嘱其隔日空腹采性腺三项以了解胎儿发育状况。2024-02-27性腺三项示：β-HCG 9152 IU/L，P 25.47 ng/ml，E2 285.64 pg/ml，患者胎儿发育良好，嘱其妊娠前三月注意休息，饮食均衡，服用叶酸，禁房事，定期产检，有问题及时就诊。
分析：本例患者月经推迟，属中医“月经后期”范畴。该患因半年前工作压力大，情绪烦躁焦虑，肝气郁结，气机不畅，血行受阻，故经血迟滞且带有血块；因肝经布胸胁绕乳头而行，故行经期间会加重乳房局部的虚和瘀，故经行乳房胀痛；肝郁日久化火灼伤肾精，故精血虚而月经量少，腰为肾之府，肾虚则腰府失荣，故见腰背酸痛；舌淡红、苔薄白、脉弦细均提示为“肾虚肝郁证”；治疗上当考虑补肾疏肝、活血调经，故选用益经汤随症加减。患者婚后未避孕而未孕乃因卵巢储备功能下降，肾精气亏虚无法促进卵子正常的生长、发育及排出，益经汤补益肝肾，充盈气血，卵子得到滋养自能发育良好而顺利排出，于氤氲之候受精自能胎孕有成。
5. 结语
卵巢储备功能下降并未出现在中医古籍中，但根据其临床表现可将其纳入“月经后期、经水先断、不孕”等范畴。由于现代医学对该病治标不治本，并不能从本质上寻得突破性的治疗方法，故需要另辟蹊径从中医古籍中挖取精方以求治本之法，“益经汤”作为《傅青主女科》中“调经助孕”的经验效方，既在时间上历经了明末清初至今的临床经验的考验，又通过了现代医学在试验研究中的各种检测，证明了其对女性卵巢功能的改善著有成效，从治本出发，解决了一大批女性月经不调，不孕的困扰。其治疗原理既包含着中医的传统思维模式，又符合现代医学的科学机制，值得在临床上应用和推广。
课题项目
基于数据挖掘探析《傅青主女科》调经学术思想及用药特色(ZYW2023-059)。
NOTES
*通讯作者。