植入式左心辅助装置后右心衰竭临床研究进展

Progress of Clinical Research on Right Heart Failure after Implantable Left Ventricular Assist Device

摘要: 终末期心力衰竭是难治性心血管危重疾病，尽管有许多新药物及新技术的出现并应用于临床，但终末期心力衰竭依然具有较高的死亡风险。除药物治疗外，越来越多的证据表明左心辅助装置是终末期心力衰竭患者的重要治疗手段。但左心辅助装置后右心衰竭仍是一大挑战，左心辅助装置手术成功与否，右心室功能是关键之一，本文主要根据近几年的文献报道，归纳整理了左心辅助装置后右心衰竭的研究进展。

Abstract: End-stage heart failure is a critical cardiovascular disease that is difficult to treat. Although many new drugs and technologies have been developed and applied to clinical practice, end-stage heart failure has a high risk of death. In addition to medication, there is growing evidence that left heart assistive devices are an important treatment for patients with end-stage heart failure. However, right heart failure after left heart assist device is still a big challenge, and right ventricular function is one of the key factors for the success of left heart assist device operation. This paper summarized the research progress of right heart failure after left heart assist device based on recent literature.

1. 引言

心衰是多种原因导致心脏结构和(或)功能的异常改变，使心室收缩和(或)舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等[1]，是严重危及生命的疾病。根据流行病学资料显示，全球成人心衰患病率为1%~3%，我国心衰标准化患病率为1.1%，每年新发心衰300万，且呈持续上升趋势[2]。终末期心力衰竭患者病死率高，生活质量差，且药物治疗效果不佳。既往左心辅助装置(Left Ventricular Assist Device, LVAD)作为心脏移植前过渡治疗的一种手段，是心脏移植前的桥梁。近年来，相关临床研究表明，左心辅助装置已不仅仅作为心脏移植前的过度治疗，越来越多的证据表明LVAD是终末期心衰患者的重要治疗手段，LVAD在依赖正性肌力药物的晚期心力衰竭患者中优于药物治疗[3]。

2. LVAD的发展及并发症

LVAD于20世纪60年代被De Bakey研发，早期的设备体积庞大，并且有血栓形成、感染、中风、胃肠道出血和设备故障等并发症，且并发症比率较高[4]，现已被淘汰。随着技术的进步，LVAD历经了三代发展，目前HeartMate3LVAD (HM3)成为主流，在设计上采用磁悬浮或液力悬浮技术，使用较低的转速产生足够的连续离心血流。磁悬浮LVAD几乎消除泵血栓形成，且卒中、出血发生率也较前显著降低[5]，5年生存率可达58.4%。尽管如此，在LVAD支持期间再住院和死亡的最主要原因仍是心力衰竭综合征(Heart Failure Syndrome, HFS) [6]。LVAD植入后30天再发心力衰竭的再入院率为23.6% [7]。特别是LVAD后右心衰(Right Heart Failure, RHF)非常值得我们关注，LVAD治疗后的发病率和死亡率与RHF密切相关，换句话说，LVAD手术成功与否，右心室(Right Ventricle, RV)功能是关键之一。有观察性研究报告了LVAD植入后RHF的发生率在10%~40%之间，当它发生时，后果可能是毁灭性的。当植入LVAD后出现RHF需要右心辅助装置支持时，会导致较高死亡[8] [9]，当需要双室支持时，1年死亡率接近60% [10]。

3. 左心辅助装置的原理

左心辅助装置有两类，搏动式和连续式。第一代LVAD主要是搏动的，产生脉冲式血流，模拟正常心脏泵血。但其并发症例如血栓形成、感染、胃肠道出血、中风较高，现已淘汰。目前植入设备基本都是连续流设备，其可移植性好，并发症发生率低，而且寿命长。所有的LVAD都由一个流入导管组成，该导管从左心室抽吸血液，进入LVAD泵，然后将血液通过主动脉的流出导管输送至体循环。连续流动装置通过转子不断推动血液通过心脏，提供稳定的血液流出心脏进入主动脉[11]。

4. 左心辅助装置后右心衰竭的定义

关于LVAD后RHF的定义，目前最一致使用的RVF/RHF定义来自美国国立卫生研究院-各机构间机械辅助循环支持协会(INTERMACS)，LVAD后的症状包括右心室功能障碍的持续体征和症状，如中心静脉压(Central Venous ressure, CVP) > 18 mmHg且心脏指数(Cardiac Index, CI) < 2.0 L/min/m²，且不存在左心房充盈压升高(PCWP < 18 mmHg)、心脏压塞、心室心律失常和/或气胸，需要植入右心辅助装置(Reft Ventricular Assist Device, RVAD)或吸入一氧化氮或正性肌力治疗 ≥ 14天[12]，最近，机械循环支持学术研究联盟(MCS-ARC)将LVAD后RHF定义做了扩展，分为“早期急性”、“早期植入后”和“晚期”RHF [13]。识别和区分早期或晚期RHF的风险至关重要，因为相关的潜在机制和管理存在很大差异[14]，新发RHF是一种常见并短暂的情况，若及时得到解决，能延长生存期，而晚期出现的RHF则会增加死亡风险[15]。

5. 左心辅助装置后右心衰竭机制

在了解RHF之前，首先要了解正常的右心结构及功能。右心循环系统包括全身静脉系统及肺循环。人体组织使用过的缺乏氧气的静脉血通过上下腔静脉回流至右心房，然后到右心室，再通过右心室流向肺动脉，在肺动脉中，静脉血转变成富含氧气的动脉血，再通过肺静脉连接到左心循环系统。右心室是促进血液通过肺循环流向左心室的“泵”。RHF收缩功能障碍时，导致心输出量逐渐减少，最终导致全身循环衰竭[16]。

LVAD后RVF的发生是复杂且多因素的，是手术并发症、体外循环、体液平衡管理不佳、围手术期等因素共同作用。LVAD后RV后负荷和前负荷的过度、慢性增加有时会导致不可逆的病理性RV重塑。并且LVAD减轻了左室(Left Ventricle, LV)的压力，LV心输出量的改善，增加了RV的静脉回流，从而导致室间隔严重向左移位，室间隔对RV收缩的贡献减少(至少为20%至40%)，甚至使新月形右心室变为更接近球形的形状，这是非常不利的[17] [18]。同时术中损伤、RV缺血也在RHF发生中扮演很重要的角色，肺血管阻力升高及肺血管反应性缺失也是危险因素。其他原因也包括有围手术期容量复苏过多、房性或室性快速型心率失常、大量输注血液成分导致细胞因子释放等都参与RHF的发展[19] [20]。

6. 左心辅助装置后右心衰竭预测因子

RHF会带来进行性终末器官功能障碍的有害后果。在植入前确定RHF风险高的患者，确保术前优化和术后个体化管理至关重要。关于LVAD后RHF的预测仍是一大挑战，目前已提出多种风险评分来预测术后RHF，包括Michigan risk score、Penn (Fitzpatrick) risk score、Utah (Drakos) risk score、HeartMate II (Kormos) risk mode、Pittsburgh Decision Tree、CRITT risk score、EUROMACS risk score等，然而，这些临床风险评分模型并不完善。最近，Shad等人使用机器学习(ML)方法建立了一个新的模型，在19,595名患者中，以主要结果为30天严重RHF为终点事件，对186个植入前变量进行可解释的ML分析，确定了INTERMACS谱、终末肝脏疾病模型(MELD)评分、肌力变异体数量、血红蛋白和种族是在LVAD植入后30天内RHF的前5个危险因素[21]，可以帮助制定LVAD植入前的患者优化策略。

描述术前风险的模型主要集中在RV成像、RV功能、生物标志物以及侵入性或非侵入性血流动力学参数上，并在预测LVAD后RV故障方面取得了不同程度的成功。比如超声心动图包括RV舒张期内径、收缩期末和舒张期末RV面积、单独右心室射血分数、右心房面积、右心室心肌性能指数、面积变化分数、三尖瓣环峰收缩偏移、脉冲多普勒三尖瓣E波、三尖瓣环空运动、右左心室内径比、收缩期肺动脉压、下腔静脉平均内径已显示出预测价值。右心室纵向应变(Right Ventricular Longitudinal Strain, RVLS)的测量对于术前预测RHF具有关键作用，可能改善LVAD植入后的发病率和死亡率。有专家指出，当与术前肺动脉搏动指数(Pulmonary Artery Pulse Index, PAPi)联合使用时，右心室整体纵向应变(Global Longitudinal Stain Of The Right Ventricle, RV-GLS)可成为一个强有力的工具[22]-[24]。由于超声心动图对RV进行成像有一定的困难，心脏磁共振成像(MRI)已被研究为一种RHF的预测方式。

随着技术的发展，越来越多的指标被发现可预测RHF，Read及其同事报告了在术前血管舒张测试期间使用峰值每搏输出量指数(Stroke Volume Index, SVI)作为LVAD植入后早期RHF的预测指标[25]，同时也有文献报道交替脉冲可作为左室辅助装置植入后右心室衰竭的标志[26]，血流动力学参数也被证明可以预测LVAD后RHF。中心静脉压升高(>15 mmHg)和/或中心静脉压与肺毛细血管楔压的比值(>0.63)已被证明会增加RHF的风险[24]。同时还有一些生物标志物，例如：RHF患者的国际标准化比率高、血清肌酐升高(>1.9~2.3 mg/dL)和/或血尿素氮(>39 mg/dL)、丙氨酸氨基转移酶和总胆红素水平更高、NT-proBNP都被发现与RHF的发生有关。术前心跳骤停或临时机械循环辅助、机械通气辅助、术前应用静脉升压药也是RHF的危险因素。

7. 左心辅助装置后右心衰竭管理

7.1. 药物治疗

LVAD后RHF可以降低生活质量，并与不良预后相关。RV对容积的适应能力强于对压力的适应能力，因此容量状态仍然是重要组成部分[18]。在术前阶段，可使用正性肌力药物(多巴酚丁胺、米力农和左西孟旦)，血管扩张剂(例如硝普钠)和/或利尿剂，来解决血容量过多问题，改善RV收缩功能，在LVAD支持的术中和术后早期阶段，仍然必须密切监测右侧充盈压。同时应确定是否有低血压、肺动脉高压恶化、心输出量减少或设备流量或搏动性的变化，以预防RV缺血和心肾综合征。后负荷是决定RV功能的重要因素，所以对肺动脉压力(后负荷)的管理也非常重要，80%的晚期HF患者存在肺动脉高压，考虑吸入的肺血管扩张剂(米力农、依前列醇和一氧化氮)，静脉注射血管扩张剂(例如米力农)等。考虑进行移植且有混合型肺毛细血管前后高压(cPC-PH)的LVAD患者和/或有cPC-PH相关右室功能障碍证据的LVAD患者，可口服磷酸二酯酶5抑制剂(Phosphodiesterase 5 Inhibitors, PDE5i) [27] [28]。

7.2. 机械循环支持

如果药物治疗效果不佳，可考虑临时机械支持。用于支持RV的机械方式包括主动脉内气囊泵、静脉动脉体外膜氧合和临时右心室辅助装置(Reft Ventricular Assist Device, RVAD)。同时，植入永久左心室辅助设备和经TandemHeart® + ProtekDuo®套管的技术，可为右心室功能受损的患者提供临时的RVAD支持和预防性RVF [29]。

8. 晚期RHF的处理

相较于早期RHF，LRHF显著地增加了左心室辅助治疗后的发病率和死亡率，并且与生活质量受损、运动能力下降、中风和胃肠道出血频率增加相关。LRHF的患病率高达19%，并表现出较高的右心房压、平均肺动脉压和肺血管阻力(Pulmonary Vascular Resistance, PVR) [30]。并且左心室灌注受损，LVAD治疗期间神经激素激活增强，以及随着时间的推移RV几何形状的渐进式改变都与此有关[31]。对于LRHF的处理包括优化药物治疗、LVAD速度、容积状态，以及避免心律失常等因素。RHF主要表现为全身血液淤滞状态，神经激素拮抗剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2 (Sodium-Dependent Glucose Transporters 2, SGLT2i)可能会降低液体潴留的倾向，可使用利尿剂改善体液潴留，同时根据需要使用正性肌力药增加心肌运动能力。目前已经提出了几种预测LRHF的指标，如术前左室舒张尺寸 < 64 mm、三尖瓣环直径 ≥ 41 mm等。减肥和术前积极改善血流动力学(主动脉内气囊泵(Intra-Aortic Balloon Pumping, IABP))可能有助于预防LRHF的发生[32]。

9. 总结与展望

近年来，虽然有许多新药物及新技术出现，心力衰竭的治疗取得了巨大进步，但仍有一部分病人发展为终末期心衰，有着较高的致死率，左心辅助装置(LVAD)已经成为终末期心衰的重要治疗手段，治疗效果优于药物治疗，极大可能改善终末期心衰病人的生活质量，延长生存期。目前，HeartMate3LVAD (HM3)的出现，泵血栓、卒中、胃肠道出血等并发症较前明显降低，但左心辅助装置后右心衰仍不容小觑，有着较高致死率，虽然有许多预测模型及预测因子被发现，但仍需要在预测及管理方面取得进步，植入左心辅助装置并非结束，而是另一个开端。

NOTES

^*通讯作者。