肠道菌群代谢产物短链脂肪酸与子痫前期的相关性研究进展

Research Progress on the Correlation between Short Chain Fatty Acids, Metabolites of Intestinal Microbiota, and Pre-Eclampsia

摘要: 子痫前期是发生于妊娠期特有的高血压，极大地危害母婴健康。目前病因及发病机制尚未完全阐明。已有的研究表明子痫前期可能与全身炎症反应过度激活、氧化应激、免疫紊乱等有关。肠道菌群的失衡可能在炎症激活、免疫失衡、氧化应激等方面发挥作用从而参与子痫前期的发生发展。短链脂肪酸作为肠道菌群的重要代谢产物，在血压、代谢及免疫功能调节和抑制炎症反应等方面具有积极的作用。有研究表明短链脂肪酸的成分含量构成在子痫前期状态下也发生变化，这为进一步探究子痫前期的发病机制及防治提供了新思路。

Abstract: Pre-eclampsia is a unique form of hypertension that occurs during pregnancy and greatly endangers the health of the mother and child. The etiology and pathogenesis have not yet been fully elucidated. Studies have shown that preeclampsia may be associated with over-activation of systemic inflammatory response, oxidative stress, and immune disorders. Imbalance of intestinal flora may play a role in inflammatory activation, immune imbalance, oxidative stress, etc. and thus participate in the development of preeclampsia. As important metabolites of intestinal flora, short-chain fatty acids have positive effects on blood pressure, metabolism and immune function regulation, and inhibition of inflammatory response. Some studies have shown that the composition of short-chain fatty acids also changes in preeclampsia, which provides new ideas for further investigation of the pathogenesis and prevention of pre-eclampsia.

1. 引言

子痫前期(preeclampsia, PE)是妊娠期特有的以高血压为主要症状，可严重损害多系统的一种妊娠期并发症，在全球发病率可达2%~8%，是母婴死亡率升高的主要原因[1]。但目前病因及机制尚未阐明，唯一有效的治疗方式即终止妊娠，成为医源性早产的主要原因[2]。因此亟待寻找可能与子痫前期发生发展相关的因素以降低不良孕产妇结局的发生成为了现今急需被攻克的难题。近年来肠道菌群与子痫前期之间可能存在的相关性成为了研究的热点，已有大量研究表明肠道菌群的多样性及丰度变化可能参与了子痫前期的发生发展。也有研究表明在PE状态下肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸((short-chain fatty acid, SCFA)的成分构成发生了变化[3]，且可能与PE的发生发展相关。我们可以以此作为切入点探讨短链脂肪酸与子痫前期的相关性进而为进一步探究子痫前期的发病机制并为其防治提供新的方向。本文就目前肠道菌群代谢产物短链脂肪酸与子痫前期的相关性研究现状进行综述。

2. 肠道菌群代谢产物短链脂肪酸

2.1. 概述

2.1.1. 肠道菌群

共生于人类肠道之中，可产生多种代谢产物，显著影响宿主生理、能量稳态、炎症过程和机体免疫功能，对人类健康和疾病影响深远。它的多样性与丰度普遍处于一种相对平衡的状态，但当机体的生理状态出现改变时，肠道菌群可能会受到影响，发生紊乱。

2.1.2. 短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)

短链脂肪酸是肠道菌群的主要代谢产物，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸，以及支链SCRA：异丁酸、异戊酸和异己酸等，其中乙酸、丙酸、丁酸含量约占整个SCFAs的90%左右，丁酸主要留在肠上皮细胞中并被利用，乙酸和丙酸则被运输至其他器官发挥作用[4]。

SCFAs是结肠细胞的主要能量来源，为宿主提供营养、少量可经门静脉作用于外周组织；SCFAs对维持结肠上皮结构、功能完整、影响代谢和炎症反应、调节肠道局部及全身的免疫功能、维持内环境稳态、调节血压、血脂等方面具有积极的作用[5]；能通过调节胆固醇、胆碱代谢、血清瘦素、雌激素等水平，维持葡萄糖和脂肪稳态，并影响药物代谢和吸收、降低结肠的pH值等影响多种代谢过程，从而可在高血压、糖尿病、及免疫和代谢疾病中发挥重要作用。SCFAs也可降低胃肠道紊乱、心血管疾病和癌症的风险，对维持健康至关重要[6]-[8]。

SCFAs可通过纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)、G 蛋白偶联受体(GPCR)对血管舒张的直接作用来调节血压，促使血管扩张降低血压，这些受体包括GPR41、GPR43和嗅觉受体78 (Olfr78)。在SCFAs中丁酸被认为是最有用的短链脂肪酸之一，具有明显的抗炎活性、可通过分泌抑制细胞NF-kB信号和微生物抗炎分子，来维持宿主微生物的内环境稳态及防止心血管疾病、还能维持肠道屏障完整、改善人体的胰岛素的敏感度、影响体内钠平衡和血压调节，并参与肠道免疫反应。丙酸可抑制胆固醇合成、促进糖代谢，如丙酸异常可能会增加血脂水平、心血管疾病及2型糖尿病风险[9] [10]。

SCFAs的不同成分主要由不同肠道菌属产生，已有大量研究表明在子痫前期状态下肠道菌群多样性及丰度发生显著变化，SCFAs成分含量构成比也会随之发生变化[3] [11]。基于此，SCFAs成分含量构成变化可能参与了PE的发生发展。

2.2. 健康孕妇SCFAs的生理变化的研究

妊娠是极其脆弱复杂的特殊生理状态，随着营养代谢需求的增加，激素水平的改变，胃肠道发生系列重构，肠道菌群组成发生适应性改变。作为肠道细菌代谢产物，短链脂肪酸代谢变化与孕产妇健康密切相关。相对于妊娠早期，妊娠晚期的细菌整体多样性及丰度显著降低、具有抗炎作用的产丁酸的粪杆菌属、柔嫩梭菌属丰度降低、机会性致病菌丰度增加，由此肠道菌群代谢产物不同成分的含量构成也可能发生了适应性的改变，研究表明妊娠晚期丁酸含量是呈下降趋势的[11]。根据以上证据表明，在健康孕妇体内肠道菌群代谢产物也会发生适应性的改变但未达到致病的程度，PE与健康孕妇SCFAs的变化对比有待进一步研究。

3. SCFAs与PE的相关性研究

大量研究已表明菌群的失调参与子痫前期的发生发展，菌群失调必然会导致其代谢产物的改变。

子痫前期的病因与机制虽未完全阐明，但大部分研究认为其可能与全身炎症反应、免疫平衡失调、血管因素、代谢紊乱等因素有关，SCFAs可能通过抗炎、调节机体免疫及代谢方面起作用而参与子痫前期的发生发展。

3.1. PE状态下SCFAs的变化

现有研究关于SCFAs在PE中的变化方向是存在争议的。子痫前期患者肠道中产SCFAs菌的丰度，SCFAs的关键酶、SCFAs水平显著降低[12]。Altemani等[11]研究表明，与健康妊娠组相比，丁酸盐含量显著降低，且乙酸、丙酸、戊酸有下降趋势，产乙酸属、产丁酸属尤其粪球菌明显降低，血清中的丁酸水平也显著降低。常艳玲[3]通过PICRUSt预测表明G蛋白偶联受体通路相对丰度在子痫前期组显著下降。而Chen等[13]研究表明PE组乙酸、丙酸、异丁酸、戊酸、异戊酸水平较高，异丁酸含量均显著升高，异戊酸水平也明显升高。Li [2]研究发现PE患者血清中乙酸、丙酸、异丁酸和戊酸的代谢水平显著升高，而丁酸和己酸显著降低。由上说明SCFAs在PE中的变化如何有待进一步研究。

3.2. 在PE中SCFAs不同成分含量构成变化可能促使血压升高

SCFAs可通过降低血脂、抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)、刺激G 蛋白偶联受体(GPCR)及对血管舒张的直接作用来调节血压，导致血压降低[9]。而在PE中SCFAs作用的可降低血压的G蛋白偶联受体(GPCR)丰度下降。丙酸可通过结合Olfr78和Gpr41诱导肾素释放来控制血压，而肾素释放是由环AMP产生介导的。丙酸能在体外诱导血管舒张，丁酸主要是通过抑制肾素–血管紧张素系统的激活进而降低血压[14]，乙酸通过活化Gpr43具有代谢的有益作用。杨玥[15]等研究表明SCFAs中的乙酸、丙酸、丁酸水平与高血压的发生呈负相关。产丁酸盐细菌丰度及丁酸产物与孕妇血压水平显著负相关[14]。

3.3. 在PE中SCFAs不同成分含量构成变化可能诱导全身炎症反应过度激活

在PE中，与正常孕妇相比，血清中的TNF-α诱导的促炎症因子IL-6、IL-8含量显著增加，而抗炎细胞因子如IL-10水平较低，SCFAs作为组蛋白去乙酰酶抑制剂能抑制机体的炎症反应，其中丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化促进调节性T细胞的功能及抑制性细胞因子IL-10的产生发挥抗炎作用[3]。在靳佳佳等[12]研究中表明PE患者肠道中产SCFAs菌、产SCFAs的多种关键酶的丰度及与肠粪杆菌属产生的SCFAs可调节巨噬细胞产生的炎症介质，抑制LPS和TNF-α、IL-6等促炎因子的产生。研究发现PE患者的循环中PAI-1水平异常升高[16]，PE 患者血清中促炎因子如IL-8、IL-1β、IL-6显著升高[9] [17] [18]，以上可说明肠道菌群失调引发的短链脂肪酸的变化可能与PE炎症反应有关[19]。

4. 小结与展望

综上所述，可以得知短链脂肪酸的成分含量构成在PE中是发生变化的，并且可能在PE的发生发展中发挥重要作用，但关于短链脂肪酸在PE中各成分的变化情况还需进一步研究，关于其是否影响及如何影响PE的具体机制仍需进一步研究明确。

既往的研究主要集中在研究肠道菌群和子痫前期的关系，许多研究[20]-[23]表明肠道菌群的变化与PE密切相关，但关于肠道菌群的重要代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)与子痫前期的关系研究甚少。以期未来能有更多学者加以探索。

NOTES

^*通讯作者。