摘要: 目的：评估中国戊型肝炎病毒感染与肝衰竭的关联，并探讨其重症化的临床特点及影响因素。方法：检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网(CNKI)、万方等数据库，筛选2012年至2023年间相关文献，通过纳排标准及用纽卡斯尔–渥太华量表进行文献的筛选及质量评价，并采用RevMan5.4软件进行Meta分析。结果：共纳入21项研究，包含5663例急性戊型肝炎患者，其中853例(15.06%)进展为重症。老年(
OR = 2.62, 95%
CI = 1.98~3.47)、男性(
OR = 2.05, 95%
CI = 1.06~3.98)、合并基础肝病即重叠感染(
OR = 0.29, 95%
CI = 0.21~0.42)、糖尿病(
OR = 2.11, 95%
CI = 1.42~3.11)的患者更易发生肝衰竭。重叠感染者中，重症化的主要危险因素按照其关联性由强到弱依次为：肝硬化(
OR = 5.76, 95%
CI = 3.61~9.19)、自身免疫性肝病(
OR = 4.01, 95%
CI = 1.35~11.92)、HBV感染(
OR = 3.95, 95%
CI = 2.21~7.04)、脂肪性肝病(
OR = 1.13, 95%
CI = 0.63~2.03)、酒精性肝病(
OR = 1.07, 95%
CI = 0.57~2.01)。结论：在中国，老年、男性、重叠感染以及糖尿病等是急性戊型肝炎重症化的主要影响因素。而伴有肝硬化的重叠感染者，重症化的风险显著增加。
Abstract: Objective: To assess the association between Hepatitis E virus infection and hepatic failure in China, as well as to investigate the clinical characteristics and risk factors for severity. Methods: A systematic literature search was conducted across databases including PubMed, Web of Science, Embase, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and Wan Fang, focusing on studies published between 2012 and 2023. Studies were selected based on predefined inclusion and exclusion criteria, and the quality of the included studies was assessed using the Newcastle-Ottawa Scale. Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software. Results: A total of 21 studies involving 5663 patients with acute HEV infection, among which 853 cases (15.06%) progressed to severe hepatitis. Patients with elderly (OR = 2.62, 95% CI = 1.98~3.47), male (OR = 2.05, 95% CI = 1.06~3.98), underlying liver disease or co-infections (OR = 0.29, 95% CI = 0.21~0.42), and diabetes mellitus (OR = 2.11, 95% CI = 1.42~3.11), are at an increased risk of hepatic failure. For patients with co-infection, the main risk factors for severe progression, ranked from strongest to weakest association, were liver cirrhosis (OR = 5.76, 95% CI = 3.61~9.19), autoimmune liver disease (OR = 4.01, 95% CI = 1.35~11.92), HBV infection (OR = 3.95, 95% CI = 2.21~7.04), fatty liver disease (OR = 1.13, 95% CI = 0.63~2.03), and alcoholic liver disease (OR = 1.07, 95% CI = 0.57~2.01). Conclusion: In China, older age, male gender, superinfection, and diabetes mellitus are significant risk factors for the severe progression of acute HEV infection. Notably, patients with concurrent liver cirrhosis face a markedly increased risk of severe outcomes.
1. 引言
目前，戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV)仍然是全球急性散发性病毒性肝炎的重要病因之一，中国也属戊型肝炎(简称戊肝)的高发地区，数据显示，在2019年，我国戊型肝炎的发病率已升至每10万人中2.02例[1]。急性戊型肝炎(acute hepatitis E, AHE)大多为自限性，多数患者数周内可完全康复，通常仅需对症治疗。然而，一些特定人群感染HEV后可发生重症化，这增加了急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)、死亡等不良预后的风险，部分患者甚至发展为慢性戊型肝炎，进一步形成肝硬化，其相关危险因素可能包括年龄、既往慢性肝脏疾病(chronic liver disease, CLD)、妊娠状态、糖尿病、肺肾疾病及免疫抑制状态[2]-[5]等，但关于这些因素的文献报道相对有限。国内有研究报道，戊型肝炎病毒相关肝衰竭(hepatitis E virus-related liver failure, HEV-LF)发生率在4%~75%之间，中位发生率为21%，其病死率则介于48.5%~53.3% [6]，且呈逐年上升的趋势。目前关于急性戊型肝炎预后的研究结果存在一定差异。
本研究对我国HEV感染后重症化的危险因素进行Meta分析，旨在为HEV-LF的早期预测与干预提供循证医学证据。
2. 材料与方法
2.1. 文献检索
采用主题词与检索词相结合的方法，通过计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网(CNKI)、万方数据资源库中2012年1月1日至2023年5月31日的中英文文献。中文检索词为：急性戊型肝炎病毒感染、戊型肝炎病毒、戊肝病毒、戊型病毒性肝炎、急性戊型肝炎、戊型肝炎、戊肝、重症、重型、肝衰竭、中国。英文检索词为：hepatitis E、hepatitis E virus、HEV、AHE、liver failure、severe、China、Chinese。同时手工检索已有文章的参考文献。
2.2. 文献筛选
2.2.1. 文献纳入标准
(1) 研究人群为急性戊型肝炎患者：即符合其病原学指标中的任意一条(① 血清抗-HEV IgM阳性；② 血清-HEV IgG由阴性转为阳性，或者滴度较正常值增加4倍及以上；③ HEV RNA阳性)，同时，患者出现急性肝炎的相关临床表现，如肝酶升高、黄疸，或者一些非特异症状，如疲劳、瘙痒和恶心等。(2) 肝衰竭诊断标准[7]：① 极度乏力并伴有明显的消化道症状；② 黄疸迅速加深，血清总胆红素(TBil) ≥ 10倍正常上限(ULN)或每日上升17.1 µmol/L；③ 可伴或不伴有肝性脑病；④ 有出血表现，凝血酶原活动度(PTA) ≤ 40%，或国际标准化比值(INR) ≥ 1.5，并已排除其他病因。(3) 合并基础肝病是指急性戊型肝炎发病时，患者同时存在明确的基础肝脏疾病史，包括慢性HBV感染、慢性HCV感染、脂肪性肝病、酒精性肝病、血吸虫性肝病、自身免疫性肝病等其他病因的肝病。(4) 文章中能获取有关急性戊型肝炎及其相关肝衰竭的原始数据。(5) 基于中国的研究。
2.2.2. 文献排除标准
(1) 研究对象是非中国人群；(2) 与本研究无关、资料不全或重复、统计方法不准确、结局指标模糊的文献；(3) 文献类型为综述、Meta分析、观点性文章、摘要、会议论文、个案报告以及专家共识等。
2.3. 文献质量评价
本文采用纽卡斯尔–渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale, NOS)评价队列研究和病例–对照研究。评价维度为研究人群的选择(４个项目，４分)、组间可比性(1个项目，2分)和暴露测量(病例对照量表)/结果测量(队列量表) (3个项目，3分)，根据纳入研究所得分数判定其质量高低，总分为9分，其中7~9分为高质量文献，4~6分为中等质量，1~3分为低质量。本研究纳入的文献均为中质量及以上。
2.4. 数据提取
两名独立的研究人员对每篇文献进行评估并交叉验证，如有不同意见，则通过讨论或请第3名研究人员协助裁定。根据纳入与排除标准筛选检索文献，对质量评价后的文献进行数据提取。提取内容包括：作者、发表年份、研究地区、研究时间、病例组和对照组人数、统计指标OR值及其95% CI等。
2.5. 统计学处理
采用RevMan5.4软件进行Meta分析。通过I2检验分析统计学异质性，若I2 > 50%，提示存在异质性(Het-erogeneity)，采用随机效应模型(DerSimonian-Laired法)；否则采用固定效应模型(Mantel-Haensze法)，统计得出纳入研究的OR值及95%可信区间，P < 0.05表示差异有统计学意义。根据Begg漏斗图评价发表偏倚。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
通过上述检索方法共检索到874篇文献，通过纳排标准阅读标题及摘要后得到文献47篇，再复查全文进行复筛，最终纳入文献21篇[8]-[28]，见图1、表1。
Figure 1. Literature screening process
图1. 文献筛选流程
Table 1. Basic information of the included literatures
表1. 纳入文献基本信息
作者 |
年份 |
地区 |
纳入时间 |
研究人数 |
肝衰竭数 |
研究类型 |
NOS评分 |
Cheng SH [8] |
2013 |
广东 |
2003.01~2012.01 |
294 |
57 |
队列研究 |
7 |
Chow CW [9] |
2014 |
香港 |
2000.11~2012.02 |
161 |
7 |
队列研究 |
7 |
Li F [10] |
2022 |
浙江 |
2000.01~2021.10 |
78 |
8 |
队列研究 |
8 |
Wang YJ [11] |
2019 |
北京 |
2012.01~2018.12 |
809 |
80 |
病例对照 |
7 |
Zhang S [12] |
2017 |
上海 |
2009.09~2014.09 |
513 |
215 |
队列研究 |
8 |
于静静[13] |
2017 |
山东 |
2003.01~2012.12 |
680 |
102 |
队列研究 |
6 |
刘玉[14] |
2021 |
上海 |
2018.01~2020.03 |
179 |
23 |
队列研究 |
7 |
卢峰[15] |
2020 |
河南 |
2015.10~2019.10 |
363 |
52 |
队列研究 |
6 |
宋立莎[16] |
2013 |
吉林 |
2005.01~2011.10 |
188 |
13 |
病例对照 |
7 |
张勋[17] |
2017 |
安徽 |
2012.01~2015.12 |
156 |
11 |
队列研究 |
5 |
张晓芳[18] |
2015 |
江苏 |
2012.01~2012.06 |
207 |
16 |
队列研究 |
4 |
朱冰[19] |
2015 |
北京 |
2003.01~2012.12 |
1165 |
132 |
队列研究 |
5 |
李倩[20] |
2021 |
四川 |
2020.01~2020.12 |
63 |
11 |
病例对照 |
8 |
李莎莎[21] |
2013 |
安徽 |
2008.01~2012.08 |
85 |
7 |
队列研究 |
5 |
杜敬佩[22] |
2015 |
河南 |
2006.02~2012.04 |
174 |
16 |
队列研究 |
5 |
梁敏安[23] |
2015 |
安徽 |
2007.01~2014.03 |
31 |
3 |
队列研究 |
5 |
汤曦[24] |
2014 |
武汉 |
2011.01~2012.12 |
171 |
30 |
队列研究 |
5 |
温丽珍[25] |
2012 |
安徽 |
2007.01~2011.09 |
107 |
17 |
队列研究 |
5 |
潘春燕[26] |
2014 |
西安 |
2011.09~2013.07 |
71 |
5 |
队列研究 |
4 |
陈姬秀[27] |
2012 |
上海 |
2008.10~2010.10 |
66 |
6 |
队列研究 |
6 |
陈珂[28] |
2021 |
上海 |
2020.12~2021.05 |
102 |
42 |
病例对照 |
6 |
3.2. 纳入文献基本情况
该21篇文献均为回顾性观察性研究，共包含了5663例急性HEV感染患者，其中853例(15.06%)发展为重症。研究中患者的住院天数(即随访时长)为15~53天。随访结束时，有433例患者(62.9%)病情好转，而267例患者(38.1%)则出现了无效或死亡的结局。汇总整理相关数据后发现，年龄、性别、重叠感染以及糖尿病或是影响AHE重症化的相关因素，分别对其进行详细的Meta分析。
3.3. Meta分析
3.3.1. 重症戊肝危险因素
1) 年龄
共有10篇文献提及了年龄对戊型肝炎重症化的影响，老年(即年龄 ≥ 60岁)患者在急性HEV感染后发生肝衰竭的概率为9.1%~24.4%。经异质性(I2 = 16%, P = 0.29)检验，各研究间异质性小，故采用固定效应模型分析，结果显示，老年是戊型肝炎重症化的危险因素[OR = 2.62, 95% CI = 1.98~3.47, P < 0.001]，见图2。
Figure 2. Meta-analysis of the impact of age on the occurrence of liver failure in AHE patients
图2. 年龄影响AHE患者发生肝衰竭的Meta分析
2) 性别
共有6篇文献提及了性别对戊型肝炎重症化的影响，男性患者在急性HEV感染后发生肝衰竭的概率为2.8%~49.3%。经异质性(I2 = 70%, P = 0.005)检验，各研究异质性较高，采用随机效应模型分析，结果显示，男性是戊型肝炎重症化的危险因素[OR = 2.05, 95% CI = 1.06~3.98, P = 0.03]，见图3。
3) 重叠感染
共有16篇文献提及了重叠感染对戊型肝炎重症化的影响，重叠感染患者在急性HEV感染后发生肝衰竭(即慢加急性肝衰竭，Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF)的概率为7.4%~49.2%。经异质性(I2 = 52%, P = 0.008)检验，各研究有一定的异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，重叠感染是戊型肝炎重症化的危险因素[OR = 0.29, 95% CI = 0.21~0.42, P < 0.001]，见图4。
Figure 3. Meta-analysis of the impact of sex on the occurrence of liver failure in AHE patients
图3. 性别影响AHE患者发生肝衰竭的Meta分析
Figure 4. Meta-analysis of the impact of co-infection on the occurrence of liver failure in AHE patients
图4. 重叠感染影响AHE患者发生肝衰竭的Meta分析
4) 糖尿病
共有3篇文献涉及糖尿病对戊型肝炎重症化的影响，糖尿病患者在急性HEV感染后发生肝衰竭的概率为14.0%~31.0%，病例组为罹患糖尿病的HEV-LF患者，经异质性检验(I2 = 0%, P = 0.66)，各研究没有异质性，故采用固定模型分析，结果显示，糖尿病是戊型肝炎重症化的危险因素[OR = 2.11, 95% CI = 1.42~3.11, P < 0.001]，见图5。
3.3.2. 亚组分析
在研究是否重叠感染这一因素时，对其进行亚组分析，其中肝硬化、HBV感染、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、酒精性肝病患者发生ACLF的概率依次为6.9%~80.4%、9.7%~46.2%、73.7%~100%、12.9~43.6%、5.4%~100%。结果显示，合并CLD组患者中，戊型肝炎重症化的危险因素按照其关联性由强到弱依次为：肝硬化(OR = 5.76, 95% CI = 3.61~9.19)、自身免疫性肝病(OR = 4.01, 95% CI = 1.35~11.92)、HBV感染(OR = 3.95, 95% CI = 2.21~7.04)、脂肪性肝病(OR = 1.13, 95% CI = 0.63~2.03)、酒精性肝病(OR = 1.07, 95% CI = 0.57~2.01)。见表2。
Figure 5. Meta-analysis of the impact of diabetes on the occurrence of liver failure in AHE patients
图5. 糖尿病影响AHE患者发生肝衰竭的Meta分析
Table 2. Subgroup analysis
表2. 亚组分析
影响因素 |
研究数量 |
样本量(病例，对照) |
OR (95% CI)值 |
I2值(%) |
P值 |
HBV感染 |
13 |
6,212,254 |
3.95 (2.21~7.04) |
72 |
P < 0.001 |
肝硬化 |
7 |
4,612,840 |
5.76 (3.61~9.19) |
57 |
P < 0.001 |
自身免疫性肝病 |
2 |
16,599 |
4.01 (1.35~11.92) |
0 |
P = 0.01 |
酒精性肝病 |
3 |
70,701 |
1.00 (0.57~2.01) |
26 |
P = 0.83 |
脂肪性肝病 |
3 |
81,612 |
1.13 (0.63~2.03) |
0 |
P = 0.67 |
3.3.3. 敏感性分析
分别在固定效应模型和随机效应模型下进行敏感性分析，结果显示，性别的Meta分析结果差异较大，这可能与性别比例不均、不同研究中的数据收集方法存在差异相关。而其余因素结果差异均较小，表明文献合并结果敏感性低，较为稳定，见表3。
Table 3. Comparison of results between random effects model and fixed effects model
表3. 随机效应模型和固定效应模型计算结果比较
影响因素 |
固定效应模型 |
随机效应模型 |
OR (95% CI)值 |
OR (95% CI)值 |
年龄 |
2.62 (1.98~3.47) |
2.58 (1.81~3.67) |
性别 |
1.75 (1.32~2.31) |
2.05 (1.06~3.98) |
重叠感染 |
0.31 (0.26~0.38) |
0.27 (0.19~0.39) |
糖尿病 |
2.11 (1.42~3.11) |
2.13 (1.45~3.14) |
3.3.4. 发表偏倚
对纳入的21篇文献进行发表偏倚分析。其中研究性别和糖尿病这两个因素时纳入文献较少，无法准确评估其发表偏倚，而年龄和重叠感染因素影响的漏斗图可见分布较为集中和对称，表明本研究纳入文献的偏倚控制较好，见图6~9。
Figure 6. Funnel plot of the impact of age on the occurrence of liver failure in AHE patients
图6. 年龄影响AHE患者发生肝衰竭的漏斗图
Figure 7. Funnel plot of the impact of co-infection on the occurrence of liver failure in AHE patients
图7. 重叠感染影响AHE患者发生肝衰竭的漏斗图
Figure 8. Funnel plot of the impact of gender on the occurrence of liver failure in AHE patients
图8. 性别影响AHE患者发生肝衰竭的漏斗图
Figure 9. Funnel plot of the impact of diabetes on the occurrence of liver failure in AHE patients
图9. 糖尿病影响AHE患者发生肝衰竭的漏斗图
4. 讨论
本研究对戊型肝炎患者重症化的临床特点进行Meta分析，结果显示，老年、男性、重叠感染和糖尿病或是影响急性戊型肝炎进展至肝衰竭的危险因素。
本文得出，患有急性戊型肝炎的老年患者易发生肝衰竭，陈吐芬[29]等人的研究发现，一方面可能是随着年龄增长，免疫系统逐渐减弱，更容易受到HEV的侵害且难以有效清除病毒，从而引起明显的肝脏炎症。另一方面，老年患者的肝脏退行性改变、生理功能减退，包括肝脏代谢、解毒、合成等功能的下降，进而可发展为急性或亚急性肝衰竭。另外，老年患者往往存在营养不良和代谢异常的情况，可直接影响肝脏功能，加重肝脏疾病的进展。提示在临床治疗中应考虑到老年患者的上述因素以及合并多种基础疾病，采取综合管理、多学科协作的模式对其进行诊治。
同时，男性是急性HEV感染后肝衰竭的影响因素，尽管纳入的研究结果异质性较高，但对其进行年龄的亚组分析时，发现异质性下降并不明显，可能是由于数据量少、不同研究中的数据收集方法存在较大差异等。但国内学者耿家宝等[30]的研究也得出了这一结论，我们仍认为该结果有效。他们考虑与男性外出聚会多从而暴露风险高[30]、雄性激素对免疫系统的部分抑制作用等相关。因此，男性往往需要早期应用抗病毒治疗和更积极的免疫调节。
本研究结果显示，重叠感染，尤其是基础肝病为肝硬化的AHE患者发生ACLF的风险高，诸多研究也证实了这一点，例如Hamid等[31]的研究提及到合并CLD的患者感染HEV之后可引起严重的肝脏失代偿性改变，导致发病率和死亡率增加。Kumar等[32]学者也指出在乙肝肝硬化急性失代偿患者中，合并急性HEV感染易导致其发生肝衰竭甚至死亡。一项国内的大型队列研究对970例肝硬化患者进行分析，发现HEV重叠感染与慢加急性肝衰竭的发展独立相关[33]。驱使ACLF发展的机制，一方面可能是HEV直接破坏或通过诱发免疫反应，导致树突状细胞、T细胞和巨噬细胞等释放IL-6、TNF-α、IL-1β等大量促炎细胞因子；另一方面，HEV感染会导致氧化应激的增加[34] [35]，加重肝脏的免疫炎症反应，进而诱发肝衰竭的发生。这提示我们在治疗时应联合抗病毒治疗，并密切监测其肝脏功能变化，及时调整治疗策略。
Meta分析结果指出，糖尿病是急性戊肝感染后重症化的又一危险因素，与Wasuwanich [36]等人研究结论一致，认为可能由于肝脏脂肪沉积影响糖尿病患者的某些代谢功能，这可能与氧化应激、胰岛素抵抗、脂肪毒性有关[37]。因此，控制血糖在合理范围可能有助于降低其肝衰竭风险。
然而，本研究存在着一定的局限性：(1) 戊型肝炎的流行病学与HEV基因型有关[38]，本文纳入的研究均未涉及基因型的测定，为降低基因型的影响，本研究的纳入文献仅针对中国，一定程度上影响了结果的代表性。(2) 由于妊娠、免疫抑制、肝外肿瘤、肺肾疾病、高血压等数据较少，无法进行Meta分析，故未纳入研究。(3) 部分纳入文献异质性较高，且可能存在文献检索遗漏等。
综上所述，本Meta分析旨在通过系统评价和整合现有文献中的数据，证实了老年、男性、重叠感染、糖尿病等因素与AHE患者发生肝衰竭高风险之间的密切关系。这一发现不仅加深了我们对戊型肝炎重症化的理解，更为临床诊疗提供了重要的循证依据，提示临床医生应重点关注这些高危人群。首先，推荐尽早接种戊型肝炎疫苗来预防HEV感染。其次，应进行早期筛查(如HEV IgM、HEV IgG、HEV RNA等)和定期监测(肝功、凝血功能等指标)，及时发现HEV的现症感染、HEV-LF的前期预兆。最后，对于已发生肝损伤的患者，应用保肝药物，同时加强对症支持治疗，如维持水电解质酸碱平衡、控制感染、预防出血及肝性脑病等。这些综合性管理措施将显著提高高危患者的治疗效果、降低戊型肝炎重症化风险与社会经济负担，同时推动公共卫生策略的优化，为减缓戊型肝炎流行趋势、提升整体社会健康水平作出重要贡献。
NOTES
*通讯作者。