自身免疫性胃炎的研究进展

Research Advances in Autoimmune Gastritis

摘要: 自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis)又称A型胃炎，是一种主要以胃体萎缩为主要特征的CD4⁺ T细胞介导的自身免疫性疾病。虽然其临床表现呈现多样化及非特异性，但近些年来我国AIG的发病率并不低。为增加临床医生对自身免疫性胃炎的认识及给临床医生提出诊疗疾病的目标和对策，本文将自身免疫性胃炎的流行病学、发生机理、临床表现、症状和治疗方式做了总结。

Abstract: Autoimmune gastritis (AIG), also known as type A gastritis, is a CD4⁺ T-cell-mediated autoimmune disease mainly characterized by atrophy of the gastric body. Although its clinical manifestations are diverse and non-specific, the incidence of AIG in China has not been low in recent years. In order to raise the attention of clinicians to autoimmune gastritis and to provide clinicians with directions and strategies for diagnosis and treatment of this disease, this paper reviews the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapeutic progress of autoimmune gastritis.

1. 引言

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis, AIG)是一种自身免疫介导的慢性胃炎，其主要特征是由于自身产生了对存在于壁细胞的质子泵H⁺-K⁺-ATP酶的自身抗体即抗壁细胞抗体，使壁细胞大量破坏，胃酸分泌减少，引起高胃泌素血症，从而引起维生素B12、叶酸及铁等吸收障碍。AIG在早期无明显症状，多数病人以腹痛、腹胀、恶心呕吐等及贫血为首要症状，进一步可发展为胃癌，同时也可合并其他自身免疫性疾病。AIG的诊断目前主要依靠血清学检测、内镜下表现及活组织检查。在治疗上目前暂无根治方法，主要为对症及预防并发症治疗。本文主要就AIG的流行病学、发生机制、症状、及诊疗等作一归纳。

2. 流行病学

早期的研究显示AIG主要发病于老年女性，并且在一般人群中患病率为2%~5% [1]。但在一项基于加纳群岛人群的研究中AIG的总体患病率可达7.8% [2]，而德国的一项健康体检人群的研究中高达19.5% [3]。同时Calcaterra等人发现在一般人群中AIG的患病率与年龄相关，并随着年龄的增长而升高[4]。但国内关于AIG的大规模流行病学研究较少，我国北京大学第三医院消化内科团队[5]发现AIG患者中女性占比较多，粗略的年检出率为0.9%。

3. 自然病程

Miceli等人在意大利开展了一项纳入498名AIG患者的单中心前瞻性研究，旨在观察其长期自然史。该研究持续时间最长达到27年，总体中位随访时间为52个月。根据血抗壁细胞抗体结果和胃黏膜组织病理学特征，将患者分为0至4期，分别对应潜在期、早期、活动期、进展期和并发症期。研究发现，0期患者的年龄显著小于其他分期的患者。整体疾病进展率为7.29/100人年，后期随访中肿瘤性病变新发率为8.5% (41/483)，包括23例神经内分泌肿瘤和18例上皮不典型增生，未发现胃癌病例[6]。

而另一项纳入211例幽门螺杆菌阴性的AIG患者的实验中对其进行前瞻性长期随访，结果显示泌酸腺限制型炎症、假幽门腺化生(多见于肠化生)和肠嗜铬样细胞增生或肿瘤形成是AIG的组织学特征。同时AIG在无Hp感染时，除甲状腺癌外，未增加其他恶性肿瘤风险。其他研究中报道的AIG患者胃癌风险增加可能是由于未识别出既往或当前的幽门螺杆菌共病情况[7]。

4. 病理生理发病机制

4.1. 遗传易感性

目前已确定ATP酶H⁺/K⁺转运亚基α (ATP4A)和β (ATP4B)是AIG的危险因素，基因的突变会导致胃酸缺乏，破坏壁细胞内的酸碱平衡，从而影响线粒体的产生，进而激活ROS信号传导而导致壁细胞凋亡。另外发现自身免疫调节因子(autoimmune regulator, AIRE)是AIG的致病基因，AIRE基因表达的转录因子在自身反应性T细胞的阴性选择中起关键作用，进而增加了AIG发生的可能性。此外AIG的遗传易感性也与基因多态性密切相关。AIG的发生可能与HLA⁃DQB1*03、HLA⁃DRB1*04等基因之间呈正相关[8]。但意大利的一项研究表明HLA-DRB1*01对AIG可能具有保护作用[9]。此外一项英国的研究发现H^+⁃K⁺⁃ATP酶自身抗体与DR3⁃DQ2、DR3⁃DQ2/DR4⁃DQ8、DRB1*0404等基因有关[10]。最近几年来也有研究表明转录因子Bach2的多态性可能参与AIG的发病[11] [12]。还有研究提出在AIG患者中CDKN2A、CDH1、p53通路及Wnt通路相关的癌症驱动基因的CpG岛呈现高度甲基化[13]。

4.2. 自身免疫机制

免疫系统在AIG的进展中起着双重作用并处于一种动态平衡状态，一旦出现失衡就容易引发AIG的发生。CD4⁺ T细胞分化产生辅助T细胞1 (helper T cell 1, Th1)、Th2、Th17和调节性T细胞(Treg)等多种亚群。Th1和Th2在免疫中相互抑制分化。IL-4抑制Th1细胞的发育，而Th1分泌的IFN-γ抑制幼稚T细胞分化为Th2细胞。Th1和Th2虽然相互抑制，但在正常情况下趋于平衡。而Th1/Th2的长期失衡是AIG等自身免疫性疾病的重要原因。AIG还可通过Fas/Fas配体(Fas ligand, FasL)介导的细胞凋亡的途径影响免疫平衡。巨噬细胞完成上调FasL的表达，导致CD4⁺ T细胞的增殖后促进AIG的发展。另外Th17/Treg细胞失衡也可引起AIG [14]。而Treg细胞有助于修复和恢复晚期AIG中严重受损胃组织的功能。若两者之间失去动态平衡会发生AIG。

4.3. 幽门螺旋杆菌感染(H. pylori, Hp)

Claeys等人首次证明了AIG与Hp同时存在和定植，之后越来越多的依据提出Hp可能是自身免疫反应的感染性启动因素，更有相关研究显示Hp感染是AIG进展为胃癌的风险因素。Hp感染可导致上皮细胞受损，H⁺/K⁺-ATP酶暴露于抗原递呈细胞从而引起自身免疫反应。Hp感染的AIG患者体内含有活化的胃CD4⁺ T细胞，这些CD4⁺ Th1细胞会交叉识别自身胃黏膜细胞H⁺K⁺-ATP酶和各种幽门螺杆菌蛋白的表位，通过分子模拟机制导致AIG的发生。一项研究对23例不同级别萎缩性胃炎患者的相关血清生物标志物进行了研究，其中14名AIG患者中只有两人没有Hp感染的迹象。此外除了一名轻度至中度萎缩性胃体炎患者外，其他所有患者都有Hp持续感染或既往感染的迹象[15]。还有研究报道在长期Hp感染并多次根治失败的患者AIG发病率增高。同时，Toll样受体(Toll⁃like receptor, TLR)也可导致免疫反应导致壁细胞破坏，促进AIG的发生。我国的一项研究也证实了TLR5基因多态性与Hp感染有关[16]。相反地，多项流行病学和临床研究指出，Hp感染与AIG之间的关联似乎不大，鉴于在患有恶性贫血的个体中，Hp感染的发病率非常低[17] [18]。而在Hp感染率较高的亚洲和南美洲，AIG很少见。恶性贫血患者中Hp感染率较低的一个可能解释是，幽门螺杆菌难以在严重萎缩且伴有AIG的胃粘膜上定植。支持这一理论的证据表明，幽门螺杆菌同样无法在已发展出AIG的小鼠胃粘膜中成功定植[19]。由于AIG的病程是缓慢的，而Hp感染可从儿童时期开始建立，因此AIG患者发病之前可处于Hp长期感染的状态。更有学者提出HP感染可抑制AIG的发生。Okazaki等人观察到幽门螺杆菌可诱导IL-4、TGFβ等细胞因子，通过免疫应答从Th1的优势转变为Th2的优势来抑制AIG [20]。Ohana及其研究团队通过一系列小鼠实验也验证了Hp感染能够抑制小鼠AIG特征的发展。这些抑制作用包括壁细胞的破坏、胃内pH值的升高、抗壁细胞抗体的产生以及血清胃泌素水平的增加[19]。另外Hp感染合并AIG时也会增加诊断的难度。一方面，胃粘膜萎缩可由Hp感染或AIG分别导致，鉴别起来不容易；另一方面Hp感染本身还可通过影响胃粘膜免疫微环境而干扰AIG的发生发展。因此在难以判断时可行抗Hp治疗后行内镜下活检明确诊断。

4.4. 维生素D (VitD)缺乏

目前有较多研究表明维生素D缺乏在AIG患者中并不少见。1,25(OH)2D3与VitD受体结合可减少促炎细胞因子IL⁃6的产生，增加抗炎细胞因子IL⁃10的产生，抑制促炎的Th17细胞同时增强Treg细胞的功能，还可直接作用于T淋巴细胞抑制促炎细胞因子的产生。此外胃炎的严重程度与1,25(OH)₂D₃水平呈负相关[21]。

5. 临床表现与预后

有较多AIG患者是以贫血作为主要症状就诊的。铁元素在胃肠道吸收过程中需从Fe³⁺还原为Fe²⁺，而AIG患者由于胃酸分泌的减少，可吸收的Fe²⁺减少，从而导致缺铁性贫血(IDA)的出现，尤其是在年轻女性患者中更为常见占35%~58% [22]，并且AIG患者更易形成难治性IDA。内因子是由胃粘膜壁细胞分泌的糖蛋白，由于AIG的胃粘膜萎缩，导致内因子缺乏，从而影响维生素B12的吸收。一旦体内B12水平降低则可导致红细胞细胞核合成障碍，从而导致恶性贫血(PA)。另外维生素B12的缺乏也可导致神经损伤，由于琥珀酰辅酶A的产生受损，而琥珀酰辅酶A是形成髓鞘所必需的，因此中枢及周围神经系统都可能受到影响，可引起背柱和侧柱以及外周神经和视神经的脱髓鞘，出现周围神经病变、脊髓亚急性联合变形(SCD)。AIG患者还可有高同型半胱氨酸血症、不孕症和反复流产等罕见症状。

6. AIG与其他疾病

6.1. AIG与其他自身免疫疾病

AIG常合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎(AIT)、1型糖尿病(T1DM)、白癜风、Addison病、重症肌无力、自身免疫性肝炎等，特别在1型糖尿病或自身免疫性甲状腺疾病患者中，AIG患病率增加3至5倍。AIG与其他自身免疫病最常见的关联是AIT。据报道，24%~35%的自身免疫性甲状腺疾病患者存在AIG [23] [24]。原因是认为甲状腺和胃有一个共同的胚胎起源，胃黏膜和甲状腺滤泡细胞均可以表现出将碘浓缩并转运到细胞膜上的能力，因此甲状腺可调节胃黏膜细胞的增殖[25]。在T1DM患者中，持续性胰岛细胞抗体阳性、GAD-65抗体阳性和TPOAb阳性可能会导致AIG的发病率升高。据统计6%-10%的T1DM患者伴有AIG [26]。对于遗传方面，在1型糖尿病患者中已观察到PCA阳性与HLA-DQA1*0501-B1*0301单倍型之间的弱关联[27]。在AIG小鼠模型中存在4个易感遗传位点：Gasa1、Gasa2、Gasa3和Gasa4 [28]，而其中三个是与1型糖尿病共定位的非主要组织相容性复合基因，进一步阐明了AIG与T1DM之间的关系。AIG还可能与多内分泌腺自身免疫综合征(APS)共存，有10%~15%的APS-I患者发生AIG，15%的APS-Ⅲ患者发生AIG。

6.2. AIG与胃肿瘤

AIG引起胃泌素水平升高并作用于ECL细胞使其大量增殖，产生胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs)。g-NENs分为4型，I型是由AIG导致的(占70%~80%)且发病率最高，而I型g-NENs在AIG中的患病率为5.2%~11% [29]。在另一方面AIG也为胃腺癌的发展创造了肥沃的背景。2012年发表的一篇荟萃研究分析了PA患者发生胃癌的风险，结果显示胃腺癌的年发病率为0.27%/人/年，总体相对风险为6.8 (95% CI: 2.6~18.1) [30]。还有研究发现在诊断AIG前使用PPI可能会增加之后发生胃癌的风险[31]。但相反，也有研究显示AIG与胃癌的发生无明显的统计学意义。

6.3. AIG与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

有研究还发现AIG在NASH患者中的发病率高于其他慢性肝病患者[32]。其主要机制为胃壁或肠的屏障破坏，改变了肠腔内菌群导致肠漏综合征从而促使内毒素进入门静脉形成NASH。而且与未患NASH的AIG患者相比患有NASH的患者年龄较大且铁蛋白水平较低[33]。

7. 诊断

诊断AIG的金标准为内镜下活组织检查，而血清学检测作为快速的无创诊断手段也起到重要作用，如抗壁细胞抗体(PCA)、抗内因子抗体(IFA)、血清胃泌素(gastrin, G)、胃蛋白酶原I/II比值、胃促生长素(ghrelin)、嗜铬粒蛋白A (CgA)等。典型的血清标志物主要包括PCA、IFA。PCA与胃黏膜萎缩有很强的相关性，但在AIG的病程变化过程中，随着胃黏膜的进行性破坏和目标自身抗原的丢失，PCA可能随着时间的推移而上升、达到峰值和下降，在AIG的晚期可能消失[34]。AIG多表现为PA，IFA作为PA的主要诊断标志物，在40%~60%的PA患者中呈阳性。有学者发现IFA阳性患者也同时存在PCA阳性，因此同时使用PCA和IFA可以提高AIG血清学内镜前评估的可靠性[35]。PGI/II比值也是诊断AIG的一种血清标志物，PGI/II比值对胃萎缩的诊断具有最高的敏感性(96%)和最高的阴性预测值(97.7%)，而PGI对胃萎缩的诊断特异性最高[36]。ghrelin也可诊断胃萎缩，而且低水平ghrelin与重度胃体萎缩显著相关[37]。另外Miceli E等人还提出了基于平均红细胞体积和血红蛋白，维生素B12，17-胃泌素和嗜铬粒蛋白A (CgA)水平的总体和简化评分来简化AIG的诊断，结果发现其敏感性分别为88.4%和85.6%，特异性分别为94.1%和95.3% [38]。

8. 治疗

AIG是一种自身免疫相关疾病，目前暂无根治方案，主要以改善症状、补充维生素B12、补铁、防治肿瘤并发症等为主。

8.1. 对症治疗

胃肠道不适症状可对症使用促胃肠动力药、消化酶、胃黏膜保护剂等。对于因病情的反复而出现焦虑或抑郁等患者，也可根据病情使用抗抑郁药物或抗焦虑药物[39] [40]。对于确诊为AIG的患者早期的治疗重点是预防维生素B12和铁缺乏，这些物质的充分补充将有效防止维生素B12消耗和贫血的发展。当已经出现恶性贫血，伴有或不伴有维生素B12缺乏症的血液外表现时，最初的策略包括肠外补充维生素B12，然后终身维持口服维生素B12，并根据血红蛋白的需要口服补铁。对于其他微量元素缺乏可依据患者病情进行个体化治疗。质子泵抑制剂(PPIs)作为胃壁细胞上的H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，可通过抑制胃酸分泌缓解反酸、烧心等不适，但由于AIG患者的胃壁细胞被破坏，胃内是低酸状态[41]，PPIs的使用可能会加重胃粘膜的萎缩，同时长期PPIs的使用可使胃内长时间处于HP过低的情况，这种低酸情况可能会促进胃粘膜进一步损伤，并且在诊断AIG之前使用PPIs可能增加胃瘤变的发生风险[40]，因此现暂不支持PPIs应用于AIG。

8.2. 免疫治疗

AIG为一种免疫介导的疾病，各种细胞因子如IFNγ、TNF-α、IL-21、IL-15、TGFβ、IL-27、IL-10、IL-13、IL-33、TSLP、IL-17、IL-8、eNAMPT、IL-6、PMN等均可影响AIG的发生发展。因此IL-6、IFNγ、TNFα、IL-13、IL-17和eNAMPT等可能是未来治疗的有希望的靶点[42]。根据AIG的发生机理，糖皮质激素(如泼尼松龙)、免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯等)、抗TNF-α药物(如英夫利昔单抗)、抗IL-6受体药物(如托珠单抗)和抗IL-13受体药物(曲罗芦单抗)等均可用于治疗AIG。有研究表明使用糖皮质激素可缓解AIG疾病的进展，但也有实验显示在使用泼尼松龙治疗恶性贫血给药的2至10个月期间未观察到胃黏膜的恢复[43]。然而一项研究发现硫唑嘌呤对不同类型的胃炎患者黏膜的恢复有一定的影响。而对于使用激素或免疫抑制剂是否能减轻或逆转AIG的病理和病程尚不清楚[44]。以上几种针对细胞因子的生物疗法已经获得批准或正在进行其他炎症性疾病的临床试验。例如，抗TNF疗法(英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和培塞利珠单抗)对胃肠道疾病及风湿性关节炎具有很好的疗效。英夫利昔单抗被批准用于治疗溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、类风湿性关节炎(与甲氨蝶呤联合使用)、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等疾病。另外曲罗芦单抗是一种抗IL-13抗体，被批准用于局部治疗控制不佳的患者的特应性皮炎，并且正在试验特发性肺纤维化和皮质类固醇依赖性哮喘[42]。尽管目前还没有批准可使用的AIG免疫疗法，但探索这些细胞因子靶点可能会带来新的治疗选择。因此进一步的研究对于验证这些细胞因子在AIG中的作用和开发有效的治疗策略至关重要。还有研究提出通过骨髓移植重建免疫系统可能治愈AIG [45]，但所引起的免疫重建是否可以治愈尚不清楚。

8.3. 干细胞疗法

干细胞是一些尚未完全分化的原始细胞，具有自我更新和多向分化能力，它们能精准地找到受损的胃粘膜组织，并分化成胃粘膜细胞及胃腺体细胞，有效地治疗AIG。2019年国内进行了一项关于脐带间充质干细胞在慢性胃炎治疗中的应用研究，结果显示25位招募的患者实验结束后临床症状均得到了明显改善，整体有效率高达92% [46]。在一项间充质干细胞内镜黏膜下注射对慢性萎缩性胃炎的治疗效果及潜在机制的研究结果显示间充质干细胞黏膜下注射可上调血清指标、减轻胃黏膜病理损伤。提示有望逆转萎缩性胃炎，抑制凋亡在其中起潜在作用[47]。

8.4. 中医治疗

对于中医治疗，有学者认为中成药如摩罗丹、胃复春等可缓解慢性胃炎的消化不良症状，甚至可能有助于改善胃黏膜病理状况[48] [49]。

8.5. AIG并发症的治疗

对于g-NENs的治疗，<1 cm者可以随访观察或内镜下切除。有研究显示内镜下切除g-NENs可以保证患者无病生存[50]，同时内镜切除后至少每2年随访1次并重点关注胃黏膜的萎缩程度以及癌前病变的情况。而>1 cm的g-NENs应根据浸润深度及淋巴结转移情况确定手术方式。生长抑素类药物(SSAs)如奥曲肽等是神经内分泌瘤最常见的治疗药物，可有效缩小I型g-NENs病灶及减少复发，但停药后存在较高的复发率且需长期使用，患者的医疗负担较重。Netazepide是一种特异性CCK-BR拮抗剂，可显著减少I型g-NENs患者体内肿瘤数量和体积，稳定胃泌素水平，并具有较好安全性。

8.6. 其他治疗

在一项分析miRNA在AIG患者中的表达的研究中，与健康对照组相比，miR-21在AIG患者中过表达，而miR-142和miR-223表达不足。因此，控制miRNA的上调或下调可能成为AIG的一个治疗展望[51]。另外Eric等发现给予患有晚期自身免疫性疾病的小鼠iTreg细胞可以抑制导致组织损伤的T细胞的功能，因此Treg细胞疗法在AIG患者的治疗中可能起到一定作用[52]。

基金项目

青年科学基金项目(81500420)；广东省自然科学基金项目(2015A030310114)。

NOTES

^*通讯作者。