新生儿Noonan综合征1例并文献复习

A Case Report of Noonan Syndrome in Newborn Infant and Literature Review

摘要: Noonan综合征(NS)是一种丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路(RAS-MAPK)相关基因突变导致的一种遗传性疾病，以常染色体显性遗传为主，个别基因突变会导致常染色体隐性遗传。目前国内针对NS的诊治仍然缺乏经验，诊断大多依赖患者随年龄增长而逐渐明显的临床特征以及NS相关基因检测。这就意味着在临床工作中可能无法及时发现并作出诊断，无法尽早对NS的疾病进展做出有效干预，以致当患者因各种NS相关并发症就诊时，已经产生了无法逆转的器质性损害。本文中我们对山东第一医科大学附属省立医院收治的1例新生儿Noonan综合征的患者进行回顾性分析并针对相关文献进行复习归纳。旨在为临床工作者提供早期识别诊断的经验，提高临床医生对于NS的认知水平与了解。

Abstract: Noonan syndrome (NS) is a hereditary disease caused by mutations in genes related to the RAS-mitogen-activated protein kinase signalling pathway (RAS-MAPK), which is predominantly inherited in an autosomal dominant manner, with individual mutations leading to autosomal recessive inheritance. At present, there is still a lack of experience in the diagnosis and treatment of NS in China, and most of the diagnosis relies on the clinical features of the patient that become obvious with age and the NS-related gene test. This means that it may not be possible to detect and diagnose NS in time and intervene in the disease progression of NS as early as possible, so that by the time the patient seeks treatment for various NS-related complications, irreversible organic damage has already occurred. A case of neonatal Noonan syndrome admitted to the Provincial Hospital of Shandong First Medical University was retrospectively analysed and the relevant literature was reviewed and summarized. The aim is to provide clinicians with relevant diagnostic experience and improve their knowledge and understanding of NS.

1. 引言

Noonan综合征(Noonan syndrome)是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病，仅有少数病例呈常染色体隐性遗传，是先天性心脏病的第二大常见综合征原因，发病率仅次于21三体，典型临床表现包括特征性面容、身材矮小、颈蹼、胸廓畸形、先天性心脏病、骨骼发育异常、出血倾向、淋巴管发育不良、喂养困难、隐睾[1] [2]。于1968年由Jacqueline Noonan首次报道，国外文献报道发生率1/2500~1/1000活产儿[3]，国内暂无准确的流行病学数据。本文详细介绍了本院1例伴有先心病、血小板减少的Noonan综合征患儿，结合国内外相关文献回顾复习，探讨该病已知的基因突变位点，总结不同基因突变临床特征的共同点及区别，提供临床经验，提高该病早期诊断及医务工作者对该病的整体认识水平。

2. 病例资料

2.1. 一般资料

患儿，男，8 d；系G5P3，胎龄37⁺¹周，剖宫产娩出，出生体重3400 g，患儿生后第3天测黄疸值21.9/16.2/13.9 mg/dl，收入NICU住院治疗，入院后查血常规发现血小板减低(21*10⁹/L)，遂予补充去白机采血小板、人免疫球蛋白治疗，后转入新生儿科。辅助检查：血常规 + 超敏CRP：白细胞计数29.81*10⁹/L，红细胞计数4.89*10¹²/L，血小板计数38*10⁹/L，超敏C反应蛋白1.60 mg/L。心脏超声检查：先天性心脏病、室间隔缺损(膜周部)、房间隔缺损(筛孔型)、动脉导管未闭。腹部、双侧睾丸及阴囊超声：右肾积水、双侧睾丸下降不全。骨髓常规检查结果：骨髓增生尚活跃，未见巨核细胞，血小板少见。颅脑M平扫 + 弥散成像检查：左侧额叶髓质长T1长T2信号；左侧颞顶部脑外间隙增宽。患儿吸吮能力较同龄儿差，喂养较困难；反应差，原始反射减弱，少哭少动；血小板低，有出血风险。

2.2. 入院查体

出身体重3400 g，身长50 cm，足月儿貌，反应好，面色黄染，呼吸平稳，无呼吸暂停，无呻吟。头颅无畸形，前额宽，前囟1.0 cm × 1.0 cm，平软。眼距宽，低耳位，鼻子短而宽，根部凹陷，人中沟深，小下巴，短颈。胸廓无畸形，无三凹征，双肺呼吸音粗。心音有力，心前区可闻及3/6级收缩期杂音。腹软，无胃肠型，脐带未脱落，肝脾未触及。脊柱四肢无畸形。指(趾)甲过指(趾)端，双手通贯掌。外生殖器男婴型，阴茎短小，双侧阴囊空虚。

2.3. 遗传基因检测报告

PTPN11(NM_002834.5):HG19位置：chr12:112915455；转录本：NM002834.5Exon8；核苷酸与氨基酸改变：c.854T>C(p.F285S)；ACMG变异分类：1类——致病突变；家系分析：二代测序数据显示，患儿父母没有携带该变异，该变异可能为新发。

3. 诊断结果

根据Noonan综合征的诊断标准[4]：若存在典型的特殊面容，并满足主要标准中的1条或次要标准中的2条；若面容特殊但不典型，则需满足主要标准中2条或次要标准中的3条。主要标准见图1。

Figure 1. Diagnostic criteria for Noonan syndrome

图1. Noonan综合征诊断标准

该患儿有典型的特殊面容：前额宽大、宽眼距、短鼻、鼻根宽、低耳位、鼻唇沟深、上唇饱满呈噘嘴样、短颈、隐睾、阴茎短小等特征，见图2，伴有房间隔及室间隔缺损、喂养困难等临床表现，且遗传基因检测提示PTPN11基因的突变，满足NS的诊断。

Figure 2. Specific clinical presentation of the child

图2. 患儿特殊的临床表现

4. 讨论

Noonan综合征由基因突变导致，不同位置的基因突变导致的Nooonan综合征的表型不尽相同，基因检测对于Noonan综合征患儿的早期诊断、后续治疗和随访预后都具有一定的指导意义[5]。目前已知的致病基因包括PTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、HRAS、KRAS、NRAS、SHOC2、MAP2K1、MAP2K2、CBL、RIT1、RASA2、A2ML1、SOS2、LZTR1和SPRED2等16种基因变异与Noonan综合征的发病相关[6] [7]。而不同的致病基因所导致的Noonan综合征之间的表型是有差异的，各有不同特点。

NS患者中约50%的患者是由于PTPN11突变所致[1] [3]，PTPN11为Noonan综合征最常见的致病基因，与酪氨酸磷酸酶SHP-2表达有关，参与调节真核细胞对多种细胞外刺激的反应，如激素、细胞因子和生长因子[5]。已被证实该突变与胸部畸形、隐睾、面部特征和身材矮小有关，由PTPN11错义突变导致的患者更有可能患有肺动脉狭窄(PVS)和房间隔缺损(ASD)，而患有肥厚型心肌病可能性小[1]。该患儿恰为PTPN11基因突变，目前已经存在隐睾、特殊面容、房室间隔缺损等表现，随着年龄增长很有可能出现肺动脉狭窄，因此针对此患儿，后期应更加关注心血管相关的并发症。SOS1基因为Noonan综合征次常见的致病基因，具有致病性SOS1突变的儿童更有可能患有肺动脉狭窄(PVS)、主动脉瓣膜疾病及多瓣膜发育不良，但身材矮小较少见[8]。SOS2基因突变的表型与SOS1突变的表型相差不大，也主要表现为心血管异常，以间隔缺损最常见。3.5%~15%的患儿携带RAF1基因突变，80%到95%的RAF1突变的患儿几乎都患有肥厚性心肌病(HCM) [9]。约2%的患儿携带KRAS突变，其表现为严重的生长障碍和认知障碍。SHOC2突变所致Noonan综合征患儿伴有NS样面部特征，生长障碍，轻度认知障碍以及二尖瓣发育不良和房间隔缺损，最独特的特征表现为毛发稀疏易脱落[10] [11]。BRAF基因突变的患儿常表现为新生儿时生长迟缓、喂养困难，颅面部异常，轻至中度认知缺陷，骨骼异常和肌张力减退，多发性痣和深色雀斑的患病率也较高[9] [12]。NRAS基因突变的患儿除了NS典型的表现外，还会出现巨头畸形、毛发异常和感音性听力障碍，且相对于其他基因突变更容易发生色素沉着的皮肤损害，如雀斑或咖啡斑[13]。LZTR1突变导致的Noonan综合征呈常染色体隐性遗传，LZTR1相关Noonan综合征有不同的表现而且是有癌症易感倾向，易患有神经鞘瘤病和急性淋巴细胞白血病[14]；LZTR1缺陷导致RAS水平积累、信号亢进和心肌细胞肥大，最终导致肥厚性心肌病(HCM)，但对两个受影响的等位基因之一进行基因校正，证明一个功能性LZTR1等位基因足以维持心肌细胞中正常的RAS-MAPK活性[15]。具有致病胚系CBL基因突变的患者具有头面部异常、咖啡色黄斑、隐睾症和生长发育迟缓等临床特征，而且对小儿成人型慢性粒细胞白血病(JMML)有显著的易感性[10]。HRAS基因点突变除了有特征性面容、心血管异常、皮肤和肌肉骨骼异常外，还会伴有智力低下以及肿瘤易感性。其最常见的恶性肿瘤是胚胎性横纹肌肉瘤，此外还有神经母细胞瘤、膀胱癌[16]。RIT1基因突变导致NS的患儿产前检查异常率较高。大多数患者有典型的NS颅面畸形，部分患者有身材矮小和运动发育障碍，心脏畸形发生率高，HCM常见，部分患者有心律失常及血液系统疾病，淋巴管异常也常见[17] [18]。MAP2K1/MAP2K2突变患者心血管受累的表现较少，而且一般受累程度比较轻[8]。最近，SPRED2中的双等位基因LoF变体被认为会导致 NS 样表型，改基因突变的病例报道较少，但基本都呈现出典型的面部特征，具有不同程度的生长迟缓和先天性心脏缺陷，如PVS、HCM [19]。

由此可见，NS临床表现除了特殊面容之外会伴有多个系统受累的表现。因此，NS患者诊断明确后，需完善包括心血管系统、生长发育、内分泌、骨骼、泌尿生殖系统、消化道、血液、肿瘤、神经、视力及听力等多系统的评估，以便我们可以针对不同系统受累情况及时做出诊疗。在治疗上目前NS仍以对症为主。对于心血管系统的异常如PVS，可根据狭窄程度，选择定期随访、介入治疗或外科手术。HCM的患者，可先予药物控制，如β受体阻滞剂等，必要时需要手术解除流出道梗阻。NS所致的发育迟缓、身材矮推荐应用重组人生长激素(rhGH)治疗，但应用重组人生长激素(rhGH)的治疗过程中，需要密切监测IGF1、心脏超声。对有听力损失者，需及时转至耳鼻喉专科就诊，及时给予助听器或人工耳蜗治疗，可获得较好的疗效。更加全面、熟悉的掌握和总结归纳NS的临床表现，尤其是有提示作用的特征性表现，有助于我们临床工作者更加敏锐的发觉疾病的发生，更早地阻止病情进展，以便获得良好的预后。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。