摘要: 目的：探讨正常糖耐量组(NGT组)与糖尿病前期组(IGT组)多囊卵巢综合征(PCOS)患者内脏脂肪含量与其糖代谢、胰岛素抵抗(IR)的相关性。方法：回顾性收集2021年1月至2024年6月诊治的65例PCOS患者的临床资料，根据血糖情况分为NGT组和IGT组，其中NGT组31例，IGT组34例。比较2组临床资料、肥胖指标水平，分析比较BMI、SAT、VAT对IR的影响程度及预测价值。结果：两组的年龄、PCOS表型、月经周期、FINS、TG、LDL-C、FSH、T、SAT差异均无统计学意义(P > 0.05)。IGT组的FPG、HOMA-1R、TC、BMI、VAT均高于NGT组(P < 0.05)，NGT组的LH水平大于IGT组(P < 0.05)。曲线拟合图显示VAT与FPG、HOMA-1R在一定程度上呈正相关(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示VAT为PCOS患者IR风险的危险因素[OR (95% CI) = 1.054 (1.006~1.105), P < 0.05]，VAT预测IR的曲线下面积(AUC)为0.717 (95% CI 0.514~0.920)，最佳临界值为81 cm
2。结论：VAT高的PCOS更容易出现糖代谢紊乱、IR，VAT对IR具有一定的预测价值。
Abstract: Objective: To investigate the correlation between visceral fat content, glucose metabolism and insulin resistance (IR) in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) in normal glucose tolerance group (NGT group) and impaired glucose tolerance group (IGT group). Methods: Collected the clinical data of 65 PCOS patients diagnosed and treated in Longgang District Central Hospital of Shenzhen from 2021 to 2024, and divided them into hyperglycemia PCOS group (NGT-group) 31 cases and orthoglycemic PCOS group (IGT-group) 34 cases. Compare the two groups of clinical data, obesity index level, analyze and compare the influence degree and predictive value of BMI, VAT and SAT on IR. Results: The difference of age, PCOS phenotype, menstrual cycle, FINS, TG, LDL-C, FSH, T, SAT between the two PCOS group were not statistically significant (P > 0.05). The FPG, HOMA-1R, TC, BMI, VAT of the IGT-group were significantly higher than those of NGT-group (P < 0.05), the LH of the NGT-group was significantly higher than that of IGT-group (P < 0.05). Curve fitting analysis showed that VAT was positively correlated with IR and abnormal glucose metabolism. Logistic regression analysis showed that elevated VAT was risk factor for IR in PCOS patients [OR (95% CI) = 1.054 (1.006~1.105), P < 0.05], The area under the curve (AUC) of VAT predicted IR is 0.717 (95% CI 0.514~0.920), and the best critical value is 81 cm2. Conclusion: PCOS patients with high visceral fat content are more likely to have glucose metabolism disorders and insulin resistance, VAT has a certain predictive value for IR.
1. 引言
多囊卵巢综合征(PCOS)是女性最常见的内分泌疾病，患病率高，临床上主要表现为月经推迟、闭经，不孕等，容易合并代谢紊乱，尤其是肥胖患者[1] [2]。目前很多研究认为肥胖与PCOS的疾病程度有关，但是肥胖与IR之间的关系仍存在争议。本研究观察合并糖耐量异常(IGT) PCOS患者与正常糖耐量(NGT)的PCOS患者的内脏脂肪(VAT)含量、皮下脂肪(SAT)含量、内分泌指标及胰岛素抵抗指数(HOMA-1R)，旨在探讨PCOS患者的VAT含量与其糖代谢、IR的相关性。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2021年1月至2024年6月诊治的65例新诊断的PCOS患者。纳入标准：(1) 所有患者性发育正常，没有口服避孕药或抗雄激素。(2) 符合多囊卵巢综合症的诊断标准[3]。(3) 纳入本次研究前12周内未予药物(例如降糖药、调脂药、改善胰岛素抵抗药物等)治疗。排除标准：合并严重肝肾功能损坏、恶性肿瘤患者、患有库欣氏综合征等内分泌性疾病；所有受试者知情同意并签署知情同意书，通过深圳市龙岗中心医院临床伦理委员会批准。根据患者糖耐量标准将所纳入对象分为IGT组与NGT组，其中IGT组31例，NGT组34例。两组患者均为汉族，无少数民族，这65例患者中有28例经典表型，有37例正常雄激素表型。其中，IGT组年龄(28.58 ± 5.78)岁，NGT组年龄(26.69 ± 4.41)岁。两组在种族、年龄方面差异未见统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。
2.2. 检查方法
2.2.1. 人体测量
由经过培训的研究人员对参与研究的患者进行体格测量，包括身高、体重，并计算体质指数(BMI) (kg/m2) = 体重(kg)/身高(m2)，精确至0.1。
2.2.2. 实验室检测
受试者于清晨(空腹12 h)抽静脉血，己糖激酶法测定血糖，口服糖耐量试验(OGTT)：口服75 g葡萄糖前空腹血糖(FPG)及口服75 g葡萄糖后2.0 h血糖(2hPG)；酶法测定肝功能(ALT、AST)、血肌酐(Cr)、甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)，比色法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)、睾酮(T)、黄体生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)。
根据OGTT的结果，按世界卫生组织(WHO)推荐的糖尿病诊断标准中的糖耐量状态[4]进行分组：正常葡萄糖耐量组(NGT组)：FPG < 6.1 mmol/L，2hPG < 7.8 mmol/L；糖尿病前期组(IGT组)：FPG：≥6.1，<7.0 mmol/L和(或) 2hPG ≥ 7.8 mmol/L，<11.1 mmol/L；并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-1R) = FINS (mU/l)*FPG (mmol/l)/22.5。HOMA-1R ≥ 3即判定为胰岛素抵抗。
PCOS表型分类：根据患者不同临床特征分为：(1) 经典表型：临床和(或)生化高雄激素血症且无排卵或稀发排卵，无论经阴道/直肠妇科彩超有无卵巢多囊样改变；(2) 有排卵表型：临床和(或)生化高雄激素血症且卵巢多囊样改变；(3) 正常雄激素表型：无排卵或稀发排卵且卵巢多囊样改变。
2.2.3. 脂肪面积测定
采用内脏脂肪检测仪器(型号：HDS-2000)测量患者的VAT面积(cm2)及SAT面积(cm2)。
2.3. 统计学方法
所有数据采用SPSS13软件分析，计量数据以均数 ± 标准差表示，组间均数的比较采用独立样本t检验和单因素方差分析，若方差不齐的采用秩和检验；率的比较采用χ2检验。符合正态分布的资料通过Pearson检验其相关性，非正态分布的资料使用Spearman检验评价其相关性。采用拟合曲线去分析相关性。多因素Logistic回归分析PCOS患者IR的影响因素，绘制ROC曲线分析PCOS患者肥胖指标对IR的预测价值。以双侧P < 0.05为有显著性统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组临床资料比较
两组的年龄、PCOS表型、月经周期、FINS、TG、LDL-C、FSH、T水平差异无统计学意义(P > 0.05)。IGT组的FPG、HOMA-1R、TC水平高于NGT组(P < 0.05)，NGT组的LH水平大于IGT组(P < 0.05)。见表1。
Table 1. Comparison of clinical data between two groups of PCOS patients
表1. 2组PCOS患者临床资料比较
项目 |
IGT组 |
NGT组 |
U/t值 |
P值 |
年龄(岁) |
28.58 ± 5.78 |
26.69 ± 4.41 |
0.163 |
>0.05 |
PCOS表型 |
经典 |
12人(38.7%) |
16人(47.1%) |
0.461 |
>0.05 |
正常雄激素 |
19人(61.3%) |
18人(52.9%) |
|
FPG (mmol/l) |
5.59 ± 0.82 |
5.02 ± 0.34 |
−3.442 |
<0.05# |
FINS (mU/l) |
37.82 ± 27.16 |
28.05 ± 21.36 |
1.605 |
>0.05 |
HOMA-1R |
38.19 |
27.15 |
−2.371 |
<0.05# |
TC (mmol/l)* |
5.10 ± 0.94 |
4.55 ± 0.91 |
2.527 |
<0.05 |
TG (mmol/l)* |
2.79 ± 4.03 |
1.98 ± 1.61 |
1.005 |
>0.05 |
LDL-C (mmol/l)* |
3.34 ± 0.83 |
2.88 ± 0.78 |
1.997 |
>0.05 |
LH* |
6.74 ± 2.40 |
9.86 ± 4.80 |
−2.130 |
<0.05# |
FSH* |
4.63 ± 1.56 |
5.15 ± 1.76 |
−1.061 |
>0.05 |
T* |
0.44 ± 0.22 |
0.55 ± 0.36 |
−1.264 |
>0.05 |
月经 周期 |
月经稀发 |
20人(64.5%) |
11人(35.5%) |
0.053 |
>0.05 |
闭经 |
21人(61.8%) |
13人(38.2%) |
备注：FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；HOMA-1R：胰岛素抵抗指数；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；UA：血尿酸；LH：黄体生成素；FSH：卵泡生成素；T：睾酮；*2组部分患者数据缺少。#采用秩和检验。
3.2. 两组肥胖指标比较
两组SAT面积比较差异未见统计学意义(P > 0.05)；A组的BMI、VAT面积均大于B组(P < 0.05)。见表2。
Table 2. Comparison of obesity indicators between two groups of PCOS patients
表2. 2组PCOS患者肥胖指标比较
项目 |
IGT组 |
NGT组 |
U/t值 |
P值 |
BMI (kg/m2) |
32.55 ± 5.25 |
29.73 ± 3.99 |
2.454 |
<0.05 |
VAT (cm2) |
111.26 ± 35.17 |
95.32 ± 27.12 |
0.498 |
<0.05 |
SAT (cm2)# |
276.93 ± 106.61 |
258.15 ± 93.51 |
0.745 |
>0.05 |
备注：BMI：体重指数；VAT：内脏脂肪含量；SAT：皮下脂肪含量。#采用秩和检验。
3.3. 不同肥胖指标与FPG、HOMA-1R的相关性
BMI、VAT均与FPG、HOMA-1R相关(P < 0.05)，SAT与FPG、HOMA-1R无明显相关(P > 0.05)。见表3。
Table 3. The correlation between different obesity indicators and FPG, HOMA-1R in PCOS patients
表3. PCOS患者不同肥胖指标与FPG、HOMA-1R的相关性
项目 |
VAT (cm2) |
SAT (cm2) |
BMI (kg/m2) |
R |
P值 |
R |
P值 |
R |
P值 |
FPG |
0.363 |
<0.05 |
0.0140 |
>0.05 |
0.32 |
<0.05 |
HOMA-1R |
0.294 |
<0.05 |
0.225 |
>0.05 |
0.40 |
<0.05 |
备注：VAT：内脏脂肪含量；SAT：皮下脂肪含量；BMI：体重指数；FPG：空腹血糖；HOMA-1R：胰岛素抵抗指数。
3.4. VAT含量与空腹血糖、HOMA-1R的曲线拟合
1) VAT含量越高，空腹血糖呈升高趋势；2) VAT面积在50~150 cm2时，VAT含量与胰岛素指数呈正相关，超过150 cm2后，VAT含量对胰岛素影响不显著。见图1、图2。
Figure 1. Correlation between visceral adipose tissue and HOMA-1R
图1. 内脏脂肪面积与HOMA-1R的相关性
Figure 2. Correlation between visceral adipose tissue and fasting blood glucose
图2. 内脏脂肪面积与空腹血糖的相关性
3.5. PCOS患者胰岛素抵抗的影响因素分析
以是否存在胰岛素抵抗为因变量，将肥胖指标(BMI、VAT、SAT)作为自变量均纳入多因素Logistic回归分析。结果得出VAT为PCOS患者IR风险的危险因素。见表4。
Table 4. Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of insulin resistance in PCOS patients
表4. 多因素Logistic回归分析PCOS患者胰岛素抵抗的影响因素
变量 |
回归系数(B) |
SE值 |
Wald值 |
P值 |
OR值(95% CI) |
VAT |
0.053 |
0.024 |
4.955 |
0.026 |
1.054 (1.006~1.105) |
备注：VAT：内脏脂肪含量。
3.6. VAT含量预测PCOS患者IR的价值
绘制VAT含量预测胰岛素抵抗的ROC曲线。以是否存在胰岛素抵抗为因变量，将VAT进行ROC曲线分析，VAT预测IR的曲线下面积(AUC)为0.717 (95% CI 0.514~0.920)，见图3。
备注：AUC：曲线下面积；Youden index：约登指数；Cutoff value：最佳截图值；sensitivity：敏感性；specificity：特异性。
Figure 3. ROC curve for predicting insulin resistance in PCOS patients based on visceral fat content
图3. 内脏脂肪含量预测PCOS患者IR的ROC曲线
4. 讨论
多囊卵巢综合征是育龄期女性常见的内分泌代谢紊乱性疾病，发病率高，目前约超过1/3的PCOS女性合并肥胖[5]。肥胖会加剧PCOS的进展和疾病的严重程度[6] [7]，肥胖PCOS患者在临床表现上更严重，包括月经稀发、闭经、不孕、流产、妊娠高血压、糖耐量异常等[8]。
目前临床常用的肥胖相关测量指标有BMI、腰围、臀围以及腰臀比，但是BMI无法鉴别腹型和非腹型肥胖，而腰围、臀围以及腰臀比难以区分皮下脂肪和内脏脂肪。肥胖症的显著特征是人体内脂肪的过度堆积，越来越多的研究认为脂肪组织不仅是能量贮存库，同时也是重要的内分泌器官，其分泌的多种脂肪因子参与调节胰岛素敏感性、脂肪动员、动脉粥样硬化的炎症过程，调节糖脂代谢、影响IR。人体脂肪分为皮下脂肪组织和内脏脂肪组织，不同部位的脂肪堆积与肥胖相关疾病的关系也不同[9]。因此，本研究测量皮下脂肪含量、内脏脂肪含量，并将BMI一起作为评估肥胖的指标，旨在探讨内脏脂肪组织含量、皮下脂肪组织含量对PCOS患者的胰岛素抵抗、糖代谢、脂代谢的影响。
本研究发现合并糖代谢紊乱糖耐量异常PCOS患者的空腹血糖、HOMA-1R、BMI、内脏脂肪含量均高于正常糖耐量的患者，而在皮下脂肪含量比较，这两组患者差异无统计学意义，提示了内脏脂肪的堆积更容易合并胰岛素抵抗、糖代谢紊乱。而皮下脂肪的堆积对胰岛素抵抗的影响不明显。这与王婵[10]、苏汇茹[11]等研究的结论相同，内脏脂肪更容易合并代谢紊乱。内脏脂肪组织主要由大网膜和肠系膜脂肪组织组成，与皮下脂肪相比，内脏脂肪组织在结构上具有血管性、生物性，更具有代谢活性，对胰岛素抵抗更强，所以当胰岛素分泌或敏感性降低时，可能导致血糖异常[12]。
目前很多研究表明IR是PCOS发展的关键病理生理因素[13] [14]，认为IR和糖代谢紊乱在该疾病中起致病作用。肥胖能够加重PCOS患者的IR，促进炎症发生，加剧内分泌系统紊乱，进而导致生殖功能恶化。PCOS患者肥胖和胰岛素抵抗的关系尚存在争议。本研究进一步分析了内脏脂肪和皮下脂肪对PCOS患者的IR及血糖代谢的影响，结果显示内脏脂肪含量与PCOS患者空腹血糖、HOMA-1R在一定范围内呈正相关性，而皮下脂肪含量与空腹血糖、HOMA-1R无明显相关。这结果提示了内脏脂肪肥胖加剧PCOS患者的胰岛素抵抗。内脏脂肪发生胰岛素抵抗与肥胖相关的慢性炎症反应密切有关[15]。研究表明，内脏脂肪的过度积累会引起脂肪组织缺氧、氧化应激和内质网应激，从而导致脂肪细胞功能障碍，这种脂肪组织功能障碍促进了脂肪细胞开始分泌促炎细胞因子的微环境，包括TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1，并产生炎症反应，进一步引起胰岛素抵抗[16]。另外，内脏脂肪组织不仅是包含脂肪细胞，也包含有多种免疫细胞，如巨噬细胞、NKT细胞、TH2细胞、Treg细胞等，这些免疫细胞参与脂肪滴存储的调节、葡萄糖的利用以及氧化还原平衡、能量消耗等，当处于肥胖状态下时，脂肪细胞甘油三脂容易过度积累，出现代谢紊乱，引起炎症反应，进而诱导更多的免疫细胞浸润，继而加重炎症反应，使胰岛素抵抗加剧。同时，内脏脂肪组织自身能分泌脂肪因子，不同的脂肪因子对胰岛素的影响不一样，如脂肪因子瘦素和脂联素能够改善胰岛素敏感性，但内脂素、胎球蛋白-A、抵抗素和纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1)会导致胰岛素敏感性下降[17]，新的脂肪因子如sprosin、Apelin-13 [18]等被发现会降低机体对胰岛素的敏感性，引起高胰岛素血症，逐步导致糖代谢异常。目前内脏脂肪组织引起胰岛素抵抗的具体机制仍不是很明确，为了明确其具体作用机制需要更进一步的研究。
本研究中作了肥胖指标对PCOS患者的IR多因素Logistic回归分析，结果显示了VAT是PCOS患者IR风险的危险因素，进一步的ROC曲线也表明VAT含量可以较好地预测PCOS患者胰岛素抵抗的风险。这与Sebastião [19]、刘丽[20]研究提及内脏脂肪指数可以预测PCOS胰岛素风险结论一致，这与董梦姣[21]研究结论不完全一致。本研究显示了VAT对IR更加有预测价值。因此，在临床实践中，对于肥胖型的PCOS患者建议评估内脏脂肪含量，对临床决策更加有利，通过有效针对性地减轻内脏脂肪含量，改善胰岛素抵抗，预防糖代谢紊乱的出现。
本研究存在一定的局限性，脂肪组织作为胰岛素重要的靶组织，可直接或间接影响胰岛素抵抗。内脏脂肪面积超过100 cm2，可增加脂肪代谢异常风险[22]。血脂异常可能增加PCOS患者的动脉粥样硬化和心脑血管疾病发生的风险。本研究观察到PCOS患者的内脏脂肪含量与脂代谢无明显关系，可能与部分PCOS患者的血脂数据资料缺失有关，期待更大样本量及完整资料进一步研究。
综上所述，内脏脂肪组织与PCOS患者的糖代谢、IR存在有着密切的关系，糖代谢、IR可能是PCOS的发病基础，为了预防和治疗这种疾病，我们需要关注内脏脂肪的积累，通过合理的饮食和运动来控制体重，保持健康的体态。对于合并肥胖的PCOS的患者，应尽早评估内脏脂肪含量、糖代谢及胰岛素水平，采取有效措施降低其内脏脂肪含量，改善胰岛素抵抗、糖代谢紊乱，减轻PCOS患者的症状及病情。未来的研究应该更深入地探讨内脏脂肪组织与多囊卵巢综合征之间的具体机制，以便为患者提供更有效的治疗方案。
基金项目
深圳市龙岗区卫生科技计划(技术攻关)项目(项目编号：LGKCYLWS2021000002)。
NOTES
*通讯作者。