A型肉毒毒素治疗咀嚼肌疼痛研究现状

Current Status of Research on Botulinum Toxin Type A for the Treatment of Masticatory Muscle Pain

摘要: 颞下颌关节紊乱综合征(TMD)是一种影响颞下颌关节及其周围肌肉和相关结构的临床问题，表现为关节疼痛、咀嚼肌功能障碍等症状。颞下颌关节疼痛常包含咀嚼肌疼痛、颞下颌关节疼痛和头痛等，其中最常见的疼痛为咀嚼肌疼痛，约占颞下颌关节紊乱综合征总人数的45%，咀嚼及疼痛的主要特征为局部疼痛或者牵涉痛、肌肉僵硬以及不明病因的肌肉感觉改变，A型肉毒毒素(BTX-A)作为一种非手术治疗手段，因其能够缓解咀嚼肌过度紧张与疼痛，逐渐受到临床研究的关注。本文综述了BTX-A在治疗TMD中的应用，包括其作用机制、对肌肉疼痛和最大张口度(MMO)的影响，以及其安全性和副作用。

Abstract: Temporomandibular joint disorder syndrome (TMD) is a clinical problem affecting the temporomandibular joint and its surrounding muscles and related structures, which manifests itself as joint pain, masticatory muscle dysfunction, etc. Temporomandibular joint pain often includes masticatory muscle pain, temporomandibular joint pain and headache, among which masticatory muscle pain is the most common pain, accounting for about 45% of the total number of temporomandibular joint disorder syndrome. The main characteristics of mastication and pain are local pain or referred pain, muscle stiffness and muscle sensory changes of unknown etiology. Botulinum toxin type A (BTX-A), as a non-surgical treatment, is gradually gaining attention in clinical studies because of its ability to alleviate the excessive tension and pain of masticatory muscles. This article reviews the application of BTX-A in the treatment of TMD, including its mechanism of action, effects on muscle pain and maximum mouth opening (MMO), as well as its safety and side effects.

1. 引言

颞下颌关节紊乱症(TMD)是影响颞下颌关节(TMJ)及其周围肌肉组织和相关结构的一系列临床问题[1]，表现为关节疼痛、咀嚼肌功能障碍、关节弹响或杂音，以及可能伴随的头痛、耳痛、下颌运动受限等症状。TMD在全球范围中普遍存在，其全球患病率中位数大致为12% [2]。2014年，国际牙科研究学会(IADR)布了基于症状问卷和临床检查的常见TMD分类及诊断标准(diagnostic criteria for the most common TMD, DC/TMD)，即DC/TMD分类及诊断标准[3]，DC/TMD分类及诊断标准将TMD临床诊断分为两大类。第I类为疼痛性疾病，包括肌肉痛(局限性肌痛、肌筋膜痛、牵涉型肌筋膜痛)、关节痛和TMD头痛。第II类为关节疾病，包括可复性关节盘移位、可复性关节盘移位伴绞锁(简称关节盘绞锁)、不可复性关节盘移位伴开口受限、不可复性关节盘移位无开口受限、退行性关节病和关节半脱位[4]。在我国应用较多的分类方法双轴诊断，包含轴I：躯体疾病评估(咀嚼肌紊乱疾病、结构紊乱疾病、关节炎性疾病、骨关节病或骨关节炎)和轴II：与疼痛相关的功能丧失和心理情况(疼痛及功能丧失分级、精神心里状况) [5]。

最常见的颞下颌关节疼痛为咀嚼肌疼痛关节紊乱综合征总人数的45% [6]，咀嚼及疼痛的主要特征为局部疼痛或者牵涉痛、肌肉僵硬以及不明病因的肌肉感觉改变[7]。考虑到其高发病率以及慢性疾病的特征，非侵入性的治疗措施被视为首选方法[8]，如口服非甾体类止痛药物，2%利多卡因对压痛点进行封闭治疗等。双氯芬酸钠是最常用的非甾体类抗炎药，每天服用两次，每次50毫克，可以减轻关节疼痛[9]。A型肉毒毒素作为一种由肉毒杆菌产生的神经毒素，广泛地用于美容领域。同时在临床领域也有着广泛的应用，包括治疗斜视、眼睑痉挛和半面痉挛[10]。近年来，A型肉毒毒素(Botulinum Toxin Type A, BTX-A)作为一种非手术治疗手段，因其能够针对性地缓解咀嚼肌过度紧张与疼痛，且具有操作简便、效果显著等优点，逐渐受到临床研究的关注。已有研究表明，BTX-A注射能够有效改善TMD患者的疼痛程度、咀嚼功能、生活质量以及心理状态。相对于传统的口服药物等保守治疗，其作用时间往往更长，对于患者长期的生活质量提高具有显著的效果。本文主要对A型肉毒毒素用于缓解颞下颌关节区肌肉疼痛，改善张口度以及使用副作用等方面进行综述，以期为治疗TMD提供帮助。

2. A型肉毒毒素作用机制

A型肉毒毒素(BTX-A)是一种高分子蛋白物质，由神经毒素复合体中的神经毒素成分和一些非毒性辅助蛋白组成，其能够特异性地识别并结合周围运动神经元，并抑制其释放乙酰胆碱，导致目标肌肉暂时性松弛。BTX-A对于颞下颌关节紊乱综合征的影响主要在于其能通过肌肉松弛有助于缓解咀嚼肌的过度紧张和痉挛，减轻由于肌肉失衡对颞下颌关节施加的异常压力[11]，有助于减少关节和周围软组织的机械应力，从而减轻疼痛。此外，也有研究指出，BTX-A可以通过影响疼痛传导通路(如抑制Substance P和CGRP的释放)来间接缓解疼痛[12]。Substance P在关节内的主要作用是刺激关节内的滑膜细胞，导致炎症因子和细胞介质的出现，BTX-A通过作用于传入疼痛感受器，从而抑制各种神经递质的产生(Substance P和CGRP，谷氨酸等) [12]。就目前研究而言，其作用机制多样，推测其作用稳定性可能会比较好，但仍需要更进一步的研究。

3. BTX与颞下颌关节区肌肉疼痛

在目前的研究中，关节区注射BTX-A对于缓解颞下颌关节区域肌肉疼痛，是否有显著的临床意义，仍然存在一定的争议。目前大部分的研究更倾向于其对于疼痛缓解具有一定的效果，作用时间主要在注射后的6个月内，且多个位点的注射(咬肌、颞肌、翼外内肌同时注射)相较于单个位点的注射(独的咬肌或者翼外内肌注射)，可能会效果更好。在Kim等人[13]的一项随机对照实验中，纳入21人并随机分为两组，实验组关节内注射BTX-A，对照组则为生理盐水，随访治疗后4、8、12周，通过视觉模拟量表(VAS)评估疼痛情况，在实验组中VAS的减少随着时间的推移显示出显著差异，而对照组中的任何时间都没有显著差异。Patel等人[14]进行的选择性交叉随机对照试验表明安慰剂组在一个月后疼痛评分降低(p = 0.01)，而BTX-A组表现出更显著的疼痛评分总体减少(p = 0.0002)，在注射后2~4个月内仍具有统计学意义。然而Rezazadeh [15]等人的一项纳入36人的随机对照实验显示，疼痛严重程度(VAS)在注射后一周明显减少。BTX组的平均VAS低于安慰剂组，但没有显著差异，且随着时间推移，差异越来越小。Ângelo等人[16]的研究表明，在治疗后五周内，VAS评分在实验组与对照组之间未见到明显的差异，但在治疗六个月以后，实验组VAS评分的降低，相比于对照组，有显著的差异。

Machado等人[17]的一项纳入12个临床随机对照实验的meta分析表明，BTX-A在治疗后仅1个月就比安慰剂更有效地减轻疼痛，并且在治疗后1、3和12个月比传统治疗更有效治疗，然而，这些差异与临床的相关性不大。Li等人[18]的研究则指出，在治疗六个月后，注射剂量较高的组对于疼痛减轻的程度更好，且明显高于对照组，差异具有统计学意义(p = 0.008)，并且相比于单独的咬肌或者翼外内肌注射，咬肌、颞肌、翼外内肌同时注射效果更好。

BTX-A作为一种神经毒素，从作用机制上可以推测出其缓解肌肉疼痛的效果非常明显，目前多数的临床研究也认为其促进颞下颌关节肌肉松弛、缓解疼痛的作用比较明显。目前的大部分研究，随访时间对数为半年以内，对于其长期疗效依然需要临床更长时间的随访。同时，视觉模拟量表(VAS)作为一种主观的评价，其本身就对患者要求有一定的抽象能力，以及每个人对于疼痛的敏感程度不一，所以该指标在统计时存在着不可避免的系统误差。

4. BTA-A与最大张口度(MMO)

目前大部分研究都认为，注射BTX-A对于改善颞下颌关节紊乱综合征患者的最大张口度(MMO)有积极的效果。De la Torre Canales等人[19]的研究表明与生理盐水注射组相比，在180天后，BTX-A组与生理盐水注射组相比，无论给药剂量如何(p < 0.05)，各组之间的比较也观察到了明显的改善(p < 0.05)，组间差异也具有显著统计学意义(p < 0.05)。Guarda-Nardini等人[20]同样报告了注射后1周、1个月和6个月，与生理盐水安慰剂组相比，BTX-A组随时间增加，MMO有显著提高。然而，Ernberg等人[21]评估了无疼痛张口度的变化，在这两组中没有发现任何显著差异。Nixdorf等人[22]研究发现，在治疗后三个月，生理盐水安慰剂组的MMO有显著的提高，而BTX-A组的MMO出现了降低。

对于颞下颌关节紊乱综合征患者而言 ，导致张口受限的原因是多样性的，包括关节结构紊乱(如不可复性盘前移位)、咀嚼肌疼痛、咀嚼肌痉挛等。目前的研究大部分表明注射BTX-A对于关节区肌肉疼痛而导致的张口受限有一定的缓解作用，这可能与其缓解肌肉疼痛，减少关节和周围软组织的机械应力有一定的关系。其产生明显作用的时间可能偏长，治疗后的第一个月，基本上都未观察到MMO发生明显的变化，甚至有研究提示其张口度变小，且变小程度高于安慰剂对照组，但是在治疗后三个月及六个月，MMO的变化非常显著。然而，目前大部分的文献报道中，其对于张口度改善的范围基本只有数个毫米[7] [20]，在临床实际中，患者对于小幅度的开口度改善是否具有明显的感知，是否对其生活质量等有明显的改善，都缺乏相关的实验研究，其临床相关性有待进一步证实。

5. BTX-A安全性及副作用

文献中报道的BTX-A后最常见的副作用包括短暂的肌肉无力、恶心和轻度瘙痒。BTX-A使用的禁忌症包括已知的BTX-A过敏，拟议注射部位的活动性炎症或感染、怀孕、母乳喂养或慢性退行性神经肌肉疾病[23]。对于咬肌注射BTX-A，副作用包括面部表情和咀嚼和吞咽困难[22]。大部分研究表明，注射BTX-A后，未大面积出现明显副作用，安全性基本有所保障。Patel等人[14]的研究显示，实验组总共注射计量为170 U (咬肌50个单位，颞肌25个单位，翼外肌10个单位)，随访治疗后1、2、3、4月，未报到出现副作用13。同样，Nixdorf等人[22]的研究，在随访治疗后第1个月及3月时，均未报道出现副作用。Ernberg等人[21]的研究显示，总共纳入21人，实验组12人，每人总共注射50个单位BTX-A；对照组9人，每人注射生理盐水。治疗后1月，实验组9人出现其副作用，对照组5人出现副作用，3月后实验组5人出现副作用，对照组5人，两组之间副作用比例并未出现明显差异。

A型肉毒杆菌毒素已广泛应用于美容领域，具有良好的安全性。Gostimir等人[24]一项meta分析指出BTX-A注射后的总体不良事件发生率与安慰剂相比有所增加，但整体安全性是可接受的。在治疗TMD领域，大部分文献中，其使用的总剂量基本都控制在20 U~150 U [7] [13] [15] [16] [25]，仅少量文献报道了其出现副作用，证明其用量只要不超出一定范围，安全性基本可以得到保证。对于出现的副作用反应，目前的研究中，未出现症状较重患者，对于症状较轻患者，基本都在一月之内自行消失，未行特殊处理[21]。但是，由于其近些年才逐渐用于临床，有待更多的研究来证实其安全性及安全使用范围。

6. 总结与展望

在缓解疼痛方面，其在短期内是具有一定的效果，但几乎所有文献都缺乏更长期(大于半年以上)的随访，其长期的疗效依然未知，所以其可以考虑作为一种短期内缓解疼痛的手段。在增大开口度方面，基本都报道在三个月之后才会产生显著的效果，而且其增加开口度的程度有限，是否对患者的生活质量有所提高，是否具有临床价值，依然需要更多的临床研究来验证。安全性方面，在注射剂量小于150个单位的范围内，出现副作用的案例较少，安全性较高。但是，作为一种神经毒素，BTX-A在临床的应用需要谨慎，其注射的范围及深度和注射的用量，需要制定相应的临床应用规范[17]。

此外，就目前而言，相关的研究文献依然较少，而且纳入的患者也较少，BTX-A的作用及安全性，需要更大范围的研究来进一步证实。同时，根据我国双轴诊断的分类，BTX-A在缓解因颞下颌关节紊乱综合征导致的头痛、减少张口弹响、改善因长期疼痛而导致的精神心理问题等方面，可以做出更多的研究[17]。

综上所述，BTX-A在缓解关节区肌肉疼痛、增大开口度方面都具有效果，且具有较高的安全性。其作用价值在于能够相对较长期(约半年左右)缓解咀嚼肌疼痛和改善张口度，治疗过程相对较短，操作简洁高效，一次注射后能够较为长时间的疼痛缓解，为颞下颌关节紊乱综合征肌源性疼痛患者治疗提供新的思路。

NOTES

^*通讯作者。