HER-2阳性晚期胃癌二线治疗的临床疗效分析

Clinical Efficacy Analysis of Second-Line Treatment for HER-2-Positive Advanced Gastric Cancer

摘要: 目的：探讨HER-2阳性晚期胃癌适宜的二线治疗方案。方法：回顾性分析2017年1月至2024年5月于安徽医科大学第二附属医院以单纯化疗和化疗联合曲妥珠单抗或联合程序性细胞死亡受体-1 (programmed cell death protein 1, PD-1)单抗，以及ADC类靶向药物作为二线治疗的HER-2阳性晚期胃癌的临床资料。结果：收集63例患者，中位随访时间为11.3个月，中位无进展生存期(PFS)为3.8个月。曲妥珠单抗联合化疗组(17例)、ADC类靶向药物组(16例)、免疫 + 化疗组(13例)以及单纯化疗组(17例)的客观缓解率(overall response rate, ORR)分别为23.5%、62.5%、23.1%、17.7%，疾病控制率(disease control rate, DCR)分别为70.6%、81.3%、46.2%、41.2%，中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为3.32个月、4.94个月、3.10个月、2.90个月，ADC类靶向药物治疗组与其他三组对比差异均具有统计学意义(P < 0.05)；单因素分析显示性别、分化程度、ECOG评分、治疗方案对患者PFS有显著影响(P < 0.05)；多因素分析显示性别、治疗方案为患者PFS的独立影响因素(P < 0.05)。结论：在HER-2阳性晚期胃癌的二线治疗中，ADC类靶向药物临床疗效显著，是可选择的方案。

Abstract: Objective: To explore the appropriate second-line treatment options for HER-2-positive advanced gastric cancer. Methods: A retrospective analysis was conducted on the clinical data of HER-2-positive advanced gastric cancer treated with chemotherapy alone or in combination with trastuzumab, or with programmed cell death protein 1 (PD-1) monoclonal antibodies, as well as ADC-targeted drugs as second-line treatments at the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2017 to May 2024. Results: A total of 63 cases were collected, with a median follow-up time of 11.3 months and a median progression-free survival (PFS) of 3.8 months. The objective response rate (ORR) for the trastuzumab plus chemotherapy group (17 cases), ADC-targeted drug group (16 cases), immunotherapy plus chemotherapy group (13 cases), and chemotherapy alone group (17 cases) were 23.5%, 62.5%, 23.1%, and 17.7%, respectively. The disease control rate (DCR) was 70.6%, 81.3%, 46.2%, and 41.2%, respectively. The median PFS was 3.32 months, 4.94 months, 3.10 months, and 2.90 months, respectively. The differences in PFS between the ADC-targeted drug group and the other three groups were all statistically significant (P < 0.05). Univariate analysis showed that gender, differentiation degree, ECOG score, and treatment regimen had a significant impact on patient PFS (P < 0.05). Multivariate analysis showed that gender and treatment regimen were independent factors affecting patient PFS (P < 0.05). Conclusion: In the second-line treatment of HER-2-positive advanced gastric cancer, ADC-targeted drugs have significant clinical efficacy and are a viable option.

1. 引言

胃癌是消化道肿瘤中常见的恶性肿瘤之一。根据2020年全球癌症发病率和死亡率统计，有超过100万胃癌新病例，约76.8万人死亡[1]。在这些胃癌新病例中，有一部分的患者存在人表皮生长因子受体2基因扩增阳性，这类患者的预后明显较差。虽然一线应用曲妥珠单抗联合化疗能显著延长这一部分患者的生存期，然而，在曲妥珠单抗治疗失败后，目前二线及后线治疗手段却仍饱受争议[2]。

曲妥珠单抗联合化疗是HER阳性胃癌一线治疗的首选方案，ToGA试验首次证实曲妥珠单抗联合顺铂/氟尿嘧啶方案可显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期(mOS) (13.8月vs11.1月) [3]。然而，部分患者在治疗过程中会出现耐药，这可能与p95 HER-2过表达、HER-2丢失、ErbB基因异位等机制有关[4]-[7]。这些患者在一线使用曲妥珠单抗治疗进展后，二线继续使用曲妥珠单抗的治疗价值似乎并不肯定。一项名为WJOG7112G (T-ACT)的研究旨在探索曲妥珠单抗跨线治疗HER-2阳性胃癌的疗效，其将曲妥珠联合紫杉醇和紫杉醇单药的疗效进行了对比，结果显示联用曲妥珠单抗组的中位PFS为3.68个月，而紫衫单药治疗组为3.19个月，两者对比并无统计学意义[8]。ADC类靶向药物在近几年成为了肿瘤治疗的热门。这类药物是一种由重组单克隆抗体与细胞毒性药物共价结合的新型偶联药物，维迪西妥单抗(Disitamab Ve-dotin, RC48)是一种抗HER-2的新型ADC类靶向药物。一项名为RC48-C008的研究表明，接受了维迪西妥单抗单药(2.5 mg/kg，每2周给药1次)治疗的患者中，ORR为24.8%，中位PFS和中位OS分别为4.1个月和7.9个月，得到了一定程度的延长[9]。2023年CSCO胃癌指南中已将其上升到三线治疗的I级推荐。此外，肿瘤免疫治疗也是近年来抗肿瘤治疗的热门，越来越多胃癌患者更早地接受了免疫联合化疗，并一定程度上从中获益。

在HER-2阳性晚期胃癌的临床诊治过程中，选择单纯化疗或联合曲妥珠单抗或联合免疫治疗或使用ADC类靶向药物，目前暂无足够的试验支持。本研究回顾性分析晚期HER-2阳性胃癌患者的临床资料，探讨晚期胃癌不同抗HER-2治疗方案对晚期胃癌患者二线治疗的临床疗效的影响。

2. 材料和方法

2.1. 研究对象

选择2017年1月至2024年1月于安徽医科大学第二附属医院接受治疗的HER-2阳性晚期胃癌患者共63例，纳入标准：(1) 经病理组织证实的III或IV期胃癌患者。(2) HER-2基因检测结果为阳性(结果为3+或2+且FISH检测阳性)。(3) 一线治疗方案中涉及曲妥珠单抗，且治疗失败或出现耐药，二线治疗中含有化疗、靶向治疗、免疫治疗中的一种或多种联合。(4) 预计生存期 > 3个月。(5) 根据实体瘤疗效评价标准1.1版，具有一个及以上的可测量病灶。排除标准：(1) 存在其他部位的原发肿瘤。(2) 年龄 < 18岁。(3) 肝、肾、心、脑等脏器功能严重不全者。(4) HIV感染、梅毒感染或活动性HBV或HCV感染。

根据上述标准，结合治疗方案的差异，将63例患者分为A组：抗HER-2单克隆抗体 + 化疗组(抗HER-2单克隆抗体为曲妥珠单抗，化疗药物为铂类联合紫杉类或氟尿嘧啶类)，B组：ADC类药物组(维迪西妥单抗、DS-8201)，C组：PD-1单抗 + 化疗组(PD-1单抗包括信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗、帕博利珠单坑、替雷利珠单抗，化疗药物为铂类联合紫杉类或氟尿嘧啶类)，D组：单药化疗组(化疗药物为铂类联合紫杉类或氟尿嘧啶类)，各种药物剂量均遵循药品说明书，21天为1个治疗周期，期间同步进行预防止吐、抑酸护胃、抗过敏等支持治疗。

2.2. 资料收集

(1) 患者基本信息，包括年龄、性别、身高、体重、病灶部位、分化程度、肿瘤分期、手术史、HER-2表达水平等。(2) 治疗相关信息：二线治疗方案等。(3) 影像学资料：血常规、肝肾功能、尿常规、大便常规、CT、MRI等。

2.3. 疗效评价

研究各组数据的PFS，PFS定义为从治疗开始直至出现疾病进展、死亡或末次随访时间(2024年8月1日)，结果以月为单位。根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估：完全缓解(complete response, CR)：所有临床病灶消失；部分缓解(partial response, PR)：靶病灶最大直径之和减少>30%，无新发病灶；疾病稳定(stable disease, SD)：靶病灶最大直径之和减少≤30%或增加≤20%；疾病进展(progressive disease, PD)：靶病灶最大直径之和>20%，或出现新发病灶；客观缓解率(overall response rate, ORR) = (CR + PR)/总例数 × 100%；疾病控制率(disease control rate, DCR) = (CR + PR + SD)/总例数 × 100%。

2.4. 统计分析

使用SPSS 26.0对数据进行统计学分析。对基本特征数据采用描述性统计。采用χ²检验或Fish确切概率法分析疗效及不良反应发生率。生存分析采用Kaplan-Meier法，GraphPad Prism 9.5.0软件绘制生存曲线，Log-rank检验比较组间差异。采用Cox比例风险模型进行多因素分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 患者临床资料

共63例HER-2阳性胃癌患者，A组17例，B组16例，C组13例，D组17例，对比各组年龄、性别、肿瘤位置、分化程度、HER-2表达、手术、合并症等病理特征，统计结果显示均无统计学意义(P > 0.05) (见表1)。

Table 1. Clinical characteristics of patients with HER-2-positive advanced gastric cancer

表1. HER-2阳性晚期胃癌患者临床特征

基本特征	A组(n = 17)	B组(n = 16)	C组(n = 13)	D组(n = 17)
年龄
<70	12	12	8	12
≥70	5	4	5	5
性别
男	11	11	7	13
女	6	5	6	4
ECOG评分
0~1	13	11	8	11
2	4	5	5	6
肿瘤位置
贲门	4	3	3	5
胃体	9	8	6	7
胃窦	4	5	4	5
分化程度
中	11	11	8	10
低	6	5	5	7
HER-2表达
3+	11	12	11	13
2+且FISH+	6	4	2	7
手术
是	8	7	5	11
否	9	9	8	6
合并症
高血压	4	2	2	5
糖尿病	2	2	1	2
冠心病	2	1	0	2

3.2. 疗效评估

对63例患者进行疗效评估，其中A组CR 0例，PR 4例，SD 8例，PD 5例；B组CR 3例，PR 7例，SD 3例，PD 3例；C组CR 0例，PR 3例，SD 3例，PD 7例；D组CR 0例，PR 3例，SD 4例，PD 10例。计算各组ORR、DCR得出以下结果：B组的ORR与DCR均为最高比例，ORR显著高于C组与D组，其他组的ORR相互比较均无统计学意义；B组的DCR显著高于D组，其余组DCR对比均无统计学意义。结果显示，二线治疗方案中选择ADC类药物可有效控制疾病进展(见表2)。

Table 2. Clinical efficacy of four treatment regimens

表2. 四组治疗方案的临床疗效

	A组	B组	C组	D组
有效(PR + CR)	4	10	3	3
无效(PD)	5	3	7	10
稳定(SD)	8	3	3	4
客观缓解率(ORR)	23.5%	62.5%	23.1%	17.7%
疾病控制率(DCR)	70.6%	81.3%	46.2%	41.2%

3.3. 生存分析

对63例患者进行生存分析，末次随访时间为2024年8月1日，统计各组的PFS，绘制出K-M曲线(图1)并得出以下结果：A组中位PFS为3.32个月，B组中位PFS为4.94个月，C组中位PFS为3.10个月，D组中位PFS为2.90个月。B组A组、C组、D组中位PFS对比均有统计学意义，A组、C组、D组中位PFS对比均无统计学意义(P > 0.05)。以上结果显示ADC类药物的临床疗效一定程度上优于曲妥珠单抗联合化疗、免疫联合化疗及单纯化疗。

Figure 1. PFS curves of four treatment regimens

图1. 四种治疗方案的PFS曲线

3.4. 预后因素分析

根据四组患者的各种变量(年龄、性别、ECOG评分、肿瘤位置、分化程度、HER-2表达、手术、合并症、治疗方案)分别比较各组患者的中位PFS (见表3)。单因素分析显示性别、分化程度、ECOG评分、治疗方案对患者PFS有显著影响(P < 0.05)，进一步进行多因素分析显示性别、治疗方案为患者PFS的独立影响因素(见表4)。

Table 3. Univariate analysis of median PFS in HER-2-positive gastric cancer patients

表3. HER-2阳性胃癌患者中位PFS单因素分析

基本特征	中位PFS (月)	P值
性别(男vs女)	3.10 vs 4.39	0.019
年龄(<70 vs ≥70)	3.42 vs 3.77	0.537
分化程度(中分化vs低分化)	3.97 vs 2.77	0.025
HER-2表达(3+ vs 2+且FISH+)	3.82 vs 3.43	0.525
ECOG评分(≤1分vs >1分)	3.93 vs 2.79	0.036
手术(有vs无)	3.71 vs 3.36	0.584
肿瘤位置(贲门vs胃窦vs胃体)	3.15 vs 3.80 vs 4.05	0.976
治疗方案(A vs B vs C vs D)	3.32 vs 4.94 vs 3.10 vs 2.90	0.026
合并症(有vs无)	3.60 vs 3.33	0.664

Table 4. Univariate and multivariate analysis of median PFS in HER-2-positive gastric cancer patients

表4. HER-2阳性胃癌患者中位PFS单因素及多因素分析

	单因素		多因素
基本特征	中位PFS (月)	P值	HR (95% CI)	P值
性别(男vs女)	3.10 vs 4.39	0.019	1.747 (0.997~3.060)	0.045
分化程度(中分化vs低分化)	3.97 vs 2.77	0.025	—	0.114
ECOG评分(≤1分vs >1分)	3.93 vs 2.79	0.036	—	0.161
治疗方案(A vs B vs C vs D)	3.32 vs 4.94 vs 3.10 vs 2.90	0.026	—	0.013
B vs C	4.94 vs 3.10	0.029	2.500 (1.157~5.400)	0.020
B vs D	4.94 vs 2.90	0.006	2.966 (1.411~6.231)	0.004

4. 讨论

根据最新的研究数据显示，ADC类靶向药物在HER-2阳性晚期胃癌患者中显示出显著的疗效。一项名为RC48-C008研究中，ADC药物维迪西妥单抗(RC-48)治疗HER-2阳性晚期胃癌的客观缓解率(ORR)为24.8%，中位无进展生存期(mPFS)为4.1个月，中位总生存期(mOS)为7.9个月[9]。此外，DESTINY-Gastric01研究显示，ADC药物T-DXd在HER-2阳性胃癌人群中的ORR为51.3%，OS为12.5个月，PFS为5.6个月[10]。而在本研究中，使用ADC类靶向药物治疗的患者对比单纯化疗、免疫联合化疗或曲妥珠单抗联合化疗的患者，mPFS得到较为显著的延长(4.94月vs 2.90月vs 3.10月vs 3.32月)，且差异具有统计学意义；对比各组ORR值与DCR值，ADC治疗组依然展示出优越的疗效。此外，上述数据显示二线治疗继续使用曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗未能有效延长患者mPFS，差异无统计学意义。因此，上述这些数据均表明ADC药物可能在提高患者生存质量和延长生存期方面具有显著优势，但尽管如此仍有许多问题需要进一步研究。一项研究旨在分析disitamab vedotin (RC48)联合免疫检查点抑制剂(ICIs)和RC48作为晚期胃癌三线及以上治疗的临床疗效和药物毒性，结果显示：与RC48单药治疗相比，ICIs联合RC48对HER-2阳性或HER-2低晚期和转移性胃癌患者显示出优越疗效，且安全性可控[11]。因此，将ADC药物与其他治疗手段结合或许能达到更好的疗效，此外，对于HER-2低表达的患者，ADC药物的疗效也需要进一步研究，这些都将依赖大量临床试验以进一步证实。

一项名为KEYNOTE-811的研究中[12]，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对比单纯化疗的结果显示：联合组PFS得到显著改善，在ITT人群和HER-2阳性且PD-L1 CPS ≥ 1人群中均观察到显著获益。ATTRACTON-4研究显示纳武利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于晚期胃癌能够延长患者mPFS (10.94月vs 8.48月；95% [CI] 0.55~0.82) [13]。而另一项名为ORIENT-16研究中信迪利单抗联合化疗将晚期胃癌患者生存期延长至15.2个月[14]。以上研究均表明免疫联合化疗可能在HER-2阳性晚期胃癌中可以一定程度延长患者生存期。然而在本实验中，免疫联合化疗组对比单纯化疗组略微延长了mPFS (3.10月vs 2.90月)，这种差异并无统计学意义，这可能与本研究的样本量较少、PD-1/PD-L1阳性率不一致等因素有关。在实际临床诊疗中，精准选择免疫治疗人群，明确PD-1/PD-L1表达水平，对于提高治疗效果至关重要。

本研究存在一定的局限性，例如病例数的限制性、随访时间不足等，仍需要大量临床研究数据进一步验证。本文结果显示：在HER-2阳性晚期胃癌的二线治疗中，ADC类靶向药物对比免疫联合化疗或单纯化疗显示出了良好的疗效，是HER-2阳性晚期胃癌患者可选择的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。